A menopauzális hormonterápia hatásának vizsgálata az endometrium szövettani átalakulására és egyes szteroidhormonok antioxidáns hatásának bemutatása

Átírás

1 A menopauzális hormonterápia hatásának vizsgálata az endometrium szövettani átalakulására és egyes szteroidhormonok antioxidáns hatásának bemutatása Doktori tézisek Dr. Magyar Zoltán Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola Vezető: Prof. Dr. Tulassay Zsolt egyetemi tanár, akadémikus Programvezető: Prof. Dr. Rácz Károly, egyetemi tanár, MTA doktora Témavezető: Dr. Békési Gábor, egyetemi docens, Ph.D. Hivatalos bírálók: Dr. Berkő Péter, osztályvezető főorvos, Ph.D. megyei szülész-nőgyógyász szakfőorvos Dr. Horváth Csaba, egyetemi docens,mta doktora Szigorlati bizottság elnöke: Prof. Dr. Siklósi György egyetemi tanár, MTA doktora Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Gimes Gábor, egyetemi docens, Ph. D. Dr. Tiba János osztályvezető főorvos, Ph. D. Budapest 2011

2 I. BEVEZETÉS A nők életében meghatározó élettani változás a fogamzóképes korba való belépés és kilépés, azaz a menarche és a menopauza. A fogamzóképesség megjelenésével a nők alkalmassá válnak újabb élet létrehozására, melyet a hypothalamus- agyalapi mirigy- petefészkek tengely ciklikus működése tesz lehetővé. A menopauzát a petefészek működésének fokozatos megszűnése, ezáltal elsődlegesen a női nemi hormonok csökkenő termelődése, az ovulációs ciklusok és a menstruáció megszűnése jellemzi. Menopauzának definíció szerint azon időszakot tekintjük, amikor a petefészek saját hormonjai által vezérelt utolsó menstruációt 6 hónapon belül nem követi újabb. A menopauza során megváltozó ösztrogén-progesztogén(-androgén) hormon-termelés és arány a mindennapokat korlátozó, az egyén számára jelentős megterheléssel járó panaszokat okozhat. Ilyenek lehetnek vegetatív tünetek, pszichés panaszok, az urogenitalis atrófia tünetei, illetve a libidó és a bőr eltérései. Tekintettel arra, hogy a nők életük egynegyedét-egyharmadát a posztmenopauzában élik le a menopauzális és posztmenopauzális gondozás szerepe felértékelődött. A korszerű orvostudomány célja a megelőző-gyógyító jellegű ellátás, mely a menopauza szindróma esetén is jól szervezett keretek között, több szakterület bevonásával működtethető a legmagasabb színvonalon. A menopauzális gondozás során a hormonterápia hatására a menstruációs vérzés is visszatér, melynek karakterisztikája ugyanakkor az endometrium bizonyos kórszövettani elváltozására is utalhat. 2

3 Az ezredforduló táján posztmenopauzális korú nők bevonásával végzett nagy esetszámú vizsgálatok az ösztrogén és progesztogén szteroidhormonok pótlásakor kedvezőtlen cardiovascularis valamint cerebrovascularis hatásokat tapasztaltak. A legújabb vizsgálatok ugyanakkor a menopauzális korú nőknél előnyös hatást igazoltak abban az esetben, ha megfelelő előzetes rizikóstátusz-felmérést követően minél korábban, a szubjektív panaszokat enyhítő, lehető legkisebb szükséges dózis került alkalmazásra. A menopauzális hormonterápia során alkalmazott szteroidhormonok hatása számos különböző biológiai szabályozó mechanizmuson keresztül valósul meg. Számos esetben vizsgálták a szteroidhormonok (nemi hormonok, glükokortikoidok, mineralokortikoidok, D-vitamin) szerepét prooxidáns és antioxidáns folyamatokban, ennek ellenére az eredmények egyelőre nem egységesek. Például neutrophil granulocytákkal végzett in vitro kísérletekben kimutatták az ösztradiol antioxidáns hatását, melyet más vizsgálatok is megerősítettek így is alátámasztva annak az állatkísérletes atherosclerosisban betöltött védő szerepét. A méhnyálkahártya ciklikus megújulásában és lelökődésében, azaz a deciduális átalakulásban a szuperoxid-anion és az ellene való védekező mechanizmusok aktiváltsága kulcsfontosságú. II. CÉLKITŰZÉSEK A menopauzás hormonterápia helyes gyakorlata az in vitro vizsgálatokon túl in vivo kísérletes, valamint humán klinikai 3

4 kutatások szolgáltatta eredmények alapján folytatható biztonságosan. Ennek alapján célkitűzéseim az alábbiak voltak: 1. Az egyes szteroid hormonok előnyösen befolyásolják-e az antioxidáns homeosztázist humán neutrophil granulocytákban? 2. Az egyes szteroid hormonok előnyösen befolyásolják-e az antioxidáns homeosztázist patkányokban különös tekintettel a májszövet vonatkozásában? 3. Posztmenopauzás nőknél a hormonterápia (kizárólagos ösztrogén-, szekvenciális és folyamatosan kombinált ösztrogén- progesztogén kezelés) milyen hatással van az endometrialis vérzésre és a méhnyálkahártya szövettani átalakulására, illetve befolyásolja-e a méhnyálkahártya daganatok előfordulási gyakoriságát? 4. Végül bemutatom a menopauzális hormonterápia gyakorlati kivitelezésénél alkalmazott rizikóstátusz felmérési, terápiás és gondozási gyakorlat módszereit, amely a magyarországi Menopauza Szakambulanciák által alkalmazott első publikált szakmai útmutatásként jelent meg több mint egy évtizeddel ezelőtt, mely az egyik saját közleményemhez köthető. III. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Vizsgálatok humán neutrophil granulocytákkal Annak igazolására, hogy az ösztrogénterápia befolyásolja-e a szabadgyökös reakciókban résztvevő granulocyta myeloperoxidáz 4

5 (MPO) sejten belüli aktivitását és a neutrophil sejtekből való felszabadulásának mértékét tizenegy 48 és 64 év közötti (átlag 56 éves), nem dohányzó, menopauzában lévő nőt vontunk be vizsgálatunkba akik az alábbi per os hormonpótló kezelést kezdték el: 12 napig kizárólagos ösztrogén (1 mg ösztriol + 2 mg ösztradiol), majd 10 napig ösztrogén+gesztagén kombináció (1 mg norethiszteron-acetát + 1mg ösztriol + 2 mg ösztradiol), majd 6 napig fele dózisú kizárólagos ösztrogén terápia (0,5 mg ösztriol + 1 mg ösztradiol). A kezelés megkezdése előtt (0.nap) majd a kezelés 13. illetve 40 napján történt perifériás vér mintavétel. A hiányos kooperáció miatt a harmadik vérvételre a 11 beteg közül csak 6-nál került sor. A vérmintákból granulocyták preparálását követően a felszabadult MPO mennyiség ELISA technikával, míg az intracelluláris MPO aktivitás spektrofotometriás módszerrel került meghatározásra. Az eredményeket úgynevezett mean peroxidase index formájában (MPXI) adtam meg, amely azt jelenti, hogy a vizsgált egyén neutrophil populációjának MPO-aktivitás átlaga mennyiben tér el az egészséges népességnél talált nagyságtól. (A normális értékek +10 és -10 között mozognak.) Az első két időpont mért értékeit kétmintás, párosított t-próbával, míg a harmadik mérési pont esetén egyenlő, illetve nem egyenlő szórásnégyzeteknél végzett, kétmintás t-próbával analizáltam. In vivo patkánykísérletek 5

6 Harminc hím, átlagosan g testtömegű, Sprague-Dawley patkány hat, egyenként öt tagú, véletlenszerűen kiválasztott csoportra került szétosztásra. Három csoport (kontroll, 1. és 3. csoport) zsírdús (1 % koleszterin, 10 % oliva olaj), a másik három csoport (kezeletlen, 2. és 4. csoport) hagyományos tápot kapott 28 napon keresztül. Az ivóvizet automata itatóba adagoltuk. Az ivóvízhez az 1. és 2. csoport esetében DHEA (400 µg/ml), míg a 3. és 4. csoportokban DHEAS (150 µg/ml) került hozzáadásra. A kezeletlen és a kontroll csoport farmakon nélküli vizet kapott. Minden egyes csoport szabadon hozzáférhetett a táphoz és az ivóvízhez egyaránt. A kísérleti állatokat szobahőmérsékleten, illetve kontrollált, órás periódusú fényviszonyok között tartottuk. A patkányok farki vénájából a kezelés előtt (0. nap) és a 28. kezelési nap végén (28. nap) történt vérvétel. A totál scavenger kapacitás (TSK) meghatározása kemilumineszcenciás módszerrel történt kereskedelmi forgalomban kapható kit felhasználásával. Ez a módszer a szabadgyök keletkezés eredetétől függetlenül alkalmas az antioxidáns státusz jellemzésére. A relatív lumineszcenciát minden egyes mintánál rendre egy mintát nem tartalmazó "vak" kontrollhoz képest határoztam meg (minta/vak hányados). A minta/vak hányados csökkenése fokozott antioxidáns státuszt jellemez (emelkedett TSK érték). A patkányok -70 C-on tárolt májából szövettani feldolgozást követően a metszetek Sudan-festése történt meg. A máj zsírtartalom megítélésére egy nullától háromig terjedő relatív skálát, pontszámot 6

7 alkalmaztam, ahol a magasabb számérték a magasabb zsírtartalmat jelöli. Minden egyes csoportot az adott csoportban található egyes állatok máj zsírtartalmát jellemző pontszámok összege alapján értékeltem. A máj szuperoxid-dizmutáz (SOD), kataláz, glutation-s-transzferáz (GST) aktivitás meghatározása a -70 C-on tárolt májminták szeleteiből készült szövethomogenizátumból történt rendre az Ewing-Janero-, a Góth-szerinti spektrofotometriás, illetve a módosított Mauch-Dudler-módszer szerint. A fehérjetartalom a biuret módszer alapján került megmérésre. Az egyes kísérleti állatok 0. és 28. napon levett vérmintáiból származó minta/vak hányadosokat a normális eloszlásnak megfelelően - kétmintás, párosított t-próbával hasonlítottam össze. Az eredményeket 0,05 alatti p-érték esetén tekintettem szignifikánsnak. A 28. napi máj szövettani és enzimaktivitás vizsgálatok kiértékelésénél nem történt statisztikai analízis. Posztmenopauzás nőknél alkalmazott hormonterápia hatásának vizsgálata az endometrialis vérzésre és a méhnyálkahártya szövettani átalakulására A Semmelweis Egyetem I. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Menopauza Ambulanciáján a január 1. és december 31. közötti hat évben 5893 beteget gondoztunk, akik közül 2122 személy (36,00%) szedett, vagy jelenleg is alkalmaz hormonpótlást, 3771 páciens (64,00%) pedig nem igényelte a hormonkezelést. Az

8 beteg közül 707 (12,00%) betegnek jelentkezett vérzészavara. A vérzők közül 577-en korábban nem részesültek hormonterápiában (ez a nem kezeltek 15,3%-a), 130 beteg gondozása során viszont a hormonterápia valamelyik formáját alkalmaztuk (ez a kezeltek 6,13%-a). Akiknél nem jelentkezett vérzészavar (5186 eset), azok a gyógyszert alkalmazók 93,87%-át (1992 eset), a nem alkalmazók 84,70%-át (3194 eset) teszik ki. A hormonkezelést nem igénylő 3771 páciens átlagéletkora 52,3 év volt (tartomány: év). Az általunk vizsgált, vérzészavarral jelentkező 707 beteg átlagéletkora 54,7 évnek adódott (tartomány: év). A vizsgált anyagomban a korábban hormonkezelésben részesült és vérzészavarral jelentkező 130 beteg közül 5-en (3,85%) csak ösztrogént, 85-en (65,38%-ban) szekvenciális kombinált készítményt, míg 40-en (30,77%-ban) folyamatos kombinált készítményt kaptak. (A kizárólagos ösztrogénkezelést nem Klinikánkon kezdtük adagolni.) A korábban kezelt és nem kezelt betegek átlagéletkorának különbségét kétmintás t-próbával teszteltem. A vérzészavarral jelentkező betegeknél frakcionált kürettázst végeztünk a cervix- és a corpus- kaparék szövettani értékelése céljából. A Menopauza Szakambulancia modell módszereinek bemutatása Dolgozatomban részletes bemutatásra kerül az 1996-ban publikált Menopauza Szakambulancia modell, mely egy komplex, több ellátási szintre épülő rendszer, melynek kivonatos ismertetése is meghaladja ezen rövid összefoglaló kereteit. 8

9 IV. EREDMÉNYEK Humán neutrophil granulocytákkal végzett vizsgálatok eredményei Az ösztrogénkezeléssel párhuzamosan a MPXI növekedett. A 12 napon át kezeltek eredményeinek átlaga (-0,2) szignifikánsan magasabb volt a kontrollokénál (-5,5). A fehérvérsejtek száma (6,1 vs. 6,56 Giga/liter) és a neutrophilek százalékos aránya (60,2 vs. 62,0) a vizsgálat során nem mutatott szignifikáns változást. Hasonló tendencia figyelhető meg az első és harmadik vérvételek során mért MPXI értékek összehasonlításakor is (p< 0,05). Nem tapasztalható szignifikáns összefüggés a második és harmadik vizsgálati időpont adatai között, tehát az ösztrogénkezelés folytatásával már nem növekedett tovább az index értéke, igaz, hogy közben járulékos átmeneti gesztagén adás és a következő hat napban az ösztrogén dózisának 50 %-os csökkentése is megtörtént. Ezek befejeztével azonban újabb 12 napos, eredeti dózisú ösztrogénterápia következett, s csak ezután került sor a harmadik vérvételre. A neutrophil granulocytákból történő MPO-felszabadulás az első és második, valamint az első és harmadik vérvételek eredményeit összehasonlítva szignifikánsan növekedett mind a rövidebb, mind a hosszabb ideig történő ösztrogénadás eredményeként (p<0,05). Az enzim felszabadulási értékek átlagai a három vizsgálati időpontban; kezelés előtt 52,8±7,7; 12 nap múlva 251,4±70,0; 40 nap múlva 554,3±142,0 mu/ml. A felszabaduló enzim mennyisége a MPXI-szel 9

10 ellentétben a hosszan folytatott ösztrogénadás hatására szignifikánsan tovább emelkedett (p<0,05). In vivo patkánykísérletek eredményei A TSK-ban való változásokat a 0. és 28. nap között minden öttagú csoportban a minta/vak hányadosok jellemzik. A hányados csökkenése egy magasabb TSK-t jelöl. A kezeletlen csoportban nem volt szignifikáns változás. A csak zsírdús táplálásban részesült kontrollcsoportban a TSK csökkent ugyan, de ez a változás nem volt szignifikáns mértékű. A normál táppal etetett és DHEA-nal, vagy DHEAS-tal kezelt csoportokban (2. és 4. csoport) ugyan volt változás a TSK-ban, de az itt sem volt szignifikáns mértékű (2. csoport: 0,31495 ± 0,10778 illetve 0,89047 ± 1,19856 (p=0,16531) és 4. csoport: 0,15184 ± 0,05909 illetve 0,20480 ± 0,35229 (p=0,36888)). A zsírdús táppal etetett és DHEA-nal vagy DHEAS-tal kezelt csoportokban (1. és 3. csoport) a TSK szignifikáns mértékben emelkedett (1. csoport: 0,19831 ± 0,06530 illetve 0,09589 ± 0,04786 (p=0,02026) és 3. csoport: 0,20959 ± 0,02763 illetve 0,09321 ± 0,10065 (p=0,00411)). A p értéke a 3. csoportban (zsírdús táp + DHEAS kezelés) 0,01 alatti volt. A kísérleti állatok testtömege egyik csoportban sem változott szignifikáns mértékben. A kezeletlen, valamint a normál táppal etetett és DHEA nal vagy DHEAS tal kezelt (2. és 4. csoport) csoportokban Sudan-pozitivitás nem volt kimutatható. A zsírdús táppal etetett és DHEA-nal vagy DHEAS-tal kezelt (kontroll, 1. és 3. csoport) csoportok különböző 10

11 mértékű Sudan-pozitivitást mutattak, ahol a csoportot jellemző összesített máj zsírtartalom számértékek rendre nyolc, kettő és egy voltak. A zsírdús táppal etetett csoportokban alacsony, míg a normál tápot kapó állatokban magas SOD aktivitás volt kimutatható. A zsírterhelés prooxidáns hatását tehát antioxidáns szteroidjaink nem tudták kivédeni, de ugyanezek normál diéta mellett SOD aktivitást fokozó tulajdonságúnak bizonyultak antioxidáns természetükkel összhangban. A kataláz és GST aktivitások egymással azonos irányban változtak. Esetükben a zsírterhelés a SOD-dal szemben inkább stimuláló hatással bírt. A zsírdús táppal etetett és DHEA-nal vagy DHEAS-tal kezelt csoportok (1. és 3. csoport) alapvetően csökkent kataláz és GST aktivitást mutattak. Normál diéta alkalmazása során azonban az általunk vizsgált gyenge androgének a SOD-hoz hasonlóan ezen antioxidáns enzimek aktivitását is fokozták. Posztmenopauzás nőknél alkalmazott hormonterápia hatásának eredményei az endometrialis vérzésre és a méhnyálkahártya szövettani átalakulására A hormonkezelésben nem részesült betegek szignifikánsan fiatalabbnak bizonyultak (p < 0,0001). A 2000 és 2005 között ambulanciánkon megjelenő, változó korban lévő nők részére általunk javasolt gyógyszerkészítmények 11

12 megoszlása a következő: volt ösztrogén monoterápia 669, szekvenciális kombinált 731, míg folyamatos kombinált 722 eset. A hormonkezelésben nem részesültek csoportjában több, mint kétszer annyi vérzés fordult elő, mint a hormonkezelést kapók között (15,30%, illetve 6,13%, p<0,001). A szekvenciális kombinált kezelésben részesülő betegek szövettani mintái legnagyobb hányadban (36,47%-ban), hasonlóan a nem kezeltekhez (34,66%) proliferációs stádiumot mutattak. Ezzel szemben a folyamatos kombinált kezelést folytató betegeknek csak 12,50%-ában volt proliferációs a nyálkahártyájuk. Jóllehet ezt befolyásolja, hogy a mintavétel a szekvenciális gyógyszer szedésének melyik fázisában történt, mégis lényeges a különbség, bár nem szignifikáns (p=0,6208). A folyamatos kombinált csoport 30,00%-ában a méhnyálkahártya atrófiás volt, míg további 40,00%- ban nem volt értékelhető, ami szintén lehet az atrófia következménye. A szekvenciális kombinált csoportban atrófia csak 20,00%-ban, illetve ha ehhez hozzávesszük a nem értékelhető leleteket, akkor összesen 25,88%-ban fordult elő. A folyamatos kombináltak 71,18%-os értékével összevetve a különbség erősen szignifikáns (p <0,002). A nem kezelt csoportban a proliferációs szak (34,66%) és az atrófia [23,92 (17,16+6,76)%] gyakorisága gyakorlatilag azonos volt a szekvenciális kombinált készítményt szedők csoportjával. A proliferációs szak előfordulási gyakorisága az életkor előrehaladtával szignifikánsan csökkent, az atrófiás endometrium 12

13 gyakorisága a folyamatos kombinált készítményeket alkalmazóknál szignifikánsan nőtt. A szekréciós nyálkahártya gyakorisága a nem kezeltek és a szekvenciális kombinált készítményekkel kezeltek között gyakorlatilag azonos volt (16,63 ill. 16,47%), a folyamatos kombinált csoportban szekréciós nyálkahártya nem fordult elő. Mindössze 8 hyperplasia simplex eset került regisztrálásra, közel egyforma arányban (7,06% ill. 5,00%-ban) a szekvenciális és a folyamatos kombinált kezelésben részesülő csoportokban. A nem kezeltek között 52 (9,01%) esetben jelentkezett hyperplasia simplex. Komplex hyperplasia atípia jeleivel és endometriumcarcinoma a kezelt esetekben nem, kizárólag a nem kezelteknél (1,39 ill. 0,35%) volt. A hyperplasia a nem kezeltek között döntően a menopauzában, ill. az előtt fordult elő, a kezeltek esetén csak a menopauzát követően találkoztunk hyperplasiás esetekkel. A két endometriumcarcinoma szintén a menopauza után jelentkezett. Endometriumpolip a kezeltek csoportjaiban gyakrabban fordult elő, de a kis esetszám miatt statisztikai analízis nem végezhető. Az egyéb szövettani leletek tekintetében a nem kezeltek és a kezeltek csoportjai között nem találtam lényeges különbséget. A cervicalis kaparék szövettani leleteit összehasonlítva megállapítható, hogy polip gyakrabban fordult elő a kezeltek csoportjaiban (20,00%; 15,30% és 15,00%), mint a nem kezeltek között (6,07%). A cervicitis chronica leletek száma a folyamatos kombinált készítményeket alkalmazók között rendkívül alacsony (2,50%) a nem kezeltek 16,30%-os és a szekvenciális kombináltan 13

14 kezeltek 11,76%-ával szemben. Microglandularis hyperplasia és hámdysplasia gyakorlatilag mindkét fő csoportban egyforma arányban fordult elő, de carcinomát csak a nem kezeltek csoportjában találtunk (2 esetben). V. KÖVETKEZTETÉSEK Posztmenopauzális korú nőknél az ösztrogének alkalmazása növeli a neutrophil granulocytákból felszabaduló myeloperoxidáz enzim mennyiségét és az intracelluláris myeloperoxidáz aktivitást. A fokozott myeloperoxidáz mennyiség és aktivitás nagy valószínűséggel a prooxidáns hidrogén-peroxid és a szuperoxidanion mennyiségének drasztikus csökkenéséhez és ez által végül antioxidáns hatáshoz vezet. Ez a folyamat lehet felelős az ösztrogének antioxidáns hatásáért számos szabadgyök-képződésen alapuló kórfolyamatban, mint például a daganatképződés, az érelmeszesedés, illetve az öregedés. In vivo patkánykísérletekben a gyenge androgénhatású dehidroepiandroszteronnak és szulfátjának alkalmazása csak zsírdús táplálkozás mellett vezet a totál scavenger kapacitás szignifikáns növekedéséhez. Ugyanezekben az állatcsoportokban a zsírdús táplálás okozta máj zsírtartalom emelkedést ezen szteroidok bizonyos mértékig ellensúlyozni is képesek. A máj lokális antioxidáns rendszerében a szuperoxid-dizmutáz aktivitása alacsonyabb volt zsírdús táplálás esetén és magasabb normál táplálás mellett, míg a kataláz és a glutation-s-transzferáz aktivitásváltozások 14

15 (csökkenések) azokban a csoportokban voltak jelentékenyek, amelyekben a totál scavenger kapacitásváltozás (emelkedés) szignifikáns volt. Ezek az enzimatikus védekezési mechanizmusok csupán helyileg a májban játszanak jelentős szerepet és a szisztémás totál scavenger kapacitásváltozáshoz kevésbé járulnak hozzá. A totál scavenger kapacitás változás eredőjében nagy valószínűséggel előnyös hatás a szervezet redox homeostasisa szempontjából. A menopauzális hormonterápia a klimaktériumban jelentkező előnytelen vazomotoros, urogenitalis, csontanyagcsere és pszichés változások kezelése mellett az endometrium működésének kézbentartásában is kulcsfontosságú. A megfelelő szakmai háttérrel, Menopauza Szakambulancia keretében végzett, egyénre szabott perimenopauzális gyógyító, megelőző, gondozó tevékenység elengedhetetlen a mellékhatások, elsősorban az emlőcarcinoma prevenciója, illetve korai felismerése céljából. A menopauzális hormonterápia során a folyamatos, kombinált készítmények alkalmazása mellett a méhnyálkahártya atrófizálódott, így lényegesen csökkent a hyperplasiával járó kórképek előfordulása, ezáltal a vérzés esélye. A kezelésben nem részesülteknél két és félszer több egyénnél fordult elő vérzés. Proliferációs és hyperplasiás endometrium leletek elsősorban a hormonpótló kezelésben nem részesülteknél fordultak elő. A hormonpótló kezelést kapóknál atípiával járó, komplex hyperplasia nem, csak annak simplex formája jelentkezett. Cervicalis polip hormonpótló kezelésben részesülteknél gyakrabban fordult elő. A posztmenopauzális hormonpótló kezelés 15

16 vizsgálataim alapján csökkenti a posztmenopauzális vérzészavarok előfordulását, és megelőzheti az endometriumcarcinoma kialakulását. Ezen előnyös hatás valószínűleg részben az antioxidáns státusz megváltozásához is köthető. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁHOZ KAPCSOLÓDÓ SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE 1. Magyar Z, Hock M. (1993) Az oestrogen progesteron substitutio szerepe a változás korában. Védőnő, 4: C.Molnar E, Szendei G, Magyar Z. (1995) A peri- és postmenopausa pszichoszomatikája. Magyar Nőorvosok Lapja, 6: Magyar Z. (1996) A menopausa modern szemlélete és kezelése, az oestrogen-progestogen subsitutio szerepe a változás korában Háziorvos Továbbképző Szemle, 4: Magyar Z, Papp Z. (1996) A hormonkezelés lehetőségei. MOTESZ Magazin, 2: Toth KS, Magyar Z, Papp Z. (1996) Menopausa szakambulanciák szervezése és működése. Orv Hetil, 5: Antal M, Magyar Z, Nagy K, Szépvölgyi J, Bántó É, Gergely A, Bíró L, Barna M, Bíró G, Regöly-Mérei A. (1998) Cardiovascularis kockázati tényezők postmenopausában. Táplálkozás - Allergia - Diéta, 5-6: Magyar Z. (1998) Transzdermális ösztrogénkezelés. Orvostovábbképző Szemle, 2: Magyar Z, Papp Z. (1998) A menopausa modern szemlélete és kezelése: az ösztrogén-progesztogén substitutio szerepe a változás korában. Kórház, 8:

17 9. Magyar Z, Papp Z. (1998) A perimenopausalis hormonpótlás. Magyar Alapellátási Archívum, 2: Bekesi G, Magyar Z, Kakucs R, Sprintz D, Kocsis I, Szekacs B, Feher J. (1999) Emberi neutrophil granulocyták mieloperoxidáz-aktivitásának és a belőlük felszabaduló enzim mennyiségének változása ösztrogén hatására. Orv Hetil, 29: Bőze T, Gyopár E, Kardos G, Magyar Z, Nemeskéri F, Szécsényi I. (2000) A tofizopam (Grandaxin) anxiolitikus hatásának vizsgálata a változókor pszichés és vegetatív tüneteinek enyhítésére. Háziorvos Továbbképző Szemle, 1: Magyar Z. (2000) Változókori panaszok kezelése. Orvostovábbképző Szemle, 6: Magyar Z. (2000) A menopausa modern szemlélete és kezelése. Komplementer Medicina, 7: Szekacs B, Vajo Z, Acs N, Hada P, Csuzi L, Bezeredi J, Magyar Z, Brinton EA. (2000) Hormone replacement therapy reduces mean 24-hour blood pressure and its variability in postmenopausal women with treated hypertension. Menopause, 1: IF: 2, Bekesi G, Kakucs R, Sandor J, Sarvary E, Kocsis I, Sprintz D, Varbiro S, Magyar Z, Hrabak A, Feher J, Szekacs B. (2001) Plasma concentration of myeloperoxidase enzyme in pre- and post-climacterial people: related superoxide anion generation. Exp Gerontol, 1: IF: 2, Bekesi G, Kakucs R, Varbiro S, Feher J, Pazmany T, Magyar Z, Sprintz D, Szekacs B. (2001) Induced myeloperoxidase activity and related superoxide inhibition during hormone replacement therapy. Bjog, 5: IF: 2, Debreczeni K, Magyar Z. (2001) Női nemi hormonpótlás és a stroke kapcsolata. Háziorvos Továbbképző Szemle, 5: Magyar Z. (2001) Hogyan döntsünk a hormonpótló kezelésről? Orvostovábbképző Szemle, 8: Magyar Z. (2001) A hormonpótlás alapelvei a változás korában. Medicus Anonymus, 4:

18 20. Magyar Z, Kovács V, László A. (2001) Menopauzahormonpótlás-szív-érrendszer: mit tudunk 2001-ben? Háziorvos Továbbképző Szemle, 2: Magyar Z. (2002) Új trendek az osteoporosis megelőzésére a változókorban. Szabaduló Szakorvos, 2: Magyar Z. (2002) A változáskori hormonpótlás aktuális kérdései. Medicus Anonymus, 2: Balogh A, Göcze P, Koloszár S, Magyar Z, Pap K, Tóth KS, Ács N. (2003) Menopauzális hormonterápia : szakmai ajánlás. Ca és Csont, 3: Magyar Z. (2003) Új trendek az osteoporosis megelőzésére és kezelésére a változókorban. MOTESZ Magazin, 1: Bekesi G, Racz K, Hrabak A, Kakucs R, Varbiro S, Magyar Z, Feher J, Dinya E, Pazmany T, Paku S, Szekacs B. (2004) Systematic investigation of different steroid precursors with respect to their effect on superoxide anion production by human neutrophil granulocytes. Horm Metab Res, 3: IF: 1, Egyed Z, Péntek Z, Magyar Z. (2005) A hormonpótló kezelés hatása az emlő radiológiai denzitására. Magy Onkol, 4: , Magyar Z. (2006) A perimenopausa ellátásának tudománya és művészete. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle, 6: Magyar Z. (2006) A menopausás tünetegyüttes kezelésének gyakorlata a szakirodalmi adatok tükrében. Gyógyszerészet, 4: Magyar Z, Fel T. (2006) A menopausás tünetegyüttes kezelése az elmúlt évek szakirodalmi adatainak tükrében. Orv Hetil, 19: Bekesi G, Tulassay Z, Racz K, Feher J, Szekacs B, Kakucs R, Dinya E, Riss E, Magyar Z, Rigo J, Jr. (2007) The effect of estrogens on superoxide anion generation by human neutrophil granulocytes: Possible consequences of the antioxidant defense. Gynecol Endocrinol, 8: 1-4. IF: 1,169 18

19 31. Magyar Z, Berkes E, Csapo Z, Papp Z. (2007) Effect of hormone replacement therapy on postmenopausal endometrial bleeding. Pathol Oncol Res, 4: IF: 1, Magyar Z, Csapó Z, Papp Z. (2007) A postmenopausalis hormonpótló kezelés hatása a változókorban jelentkező vérzészavarra. Orv Hetil, 31: Magyar Z, Bekesi G, Racz K, Feher J, Schaff Z, Lengyel G, Blazovics A, Illyes G, Szombath D, Hrabak A, Szekacs B, Gergics P, Marczell I, Dinya E, Rigo J. Jr., Tulassay Z. (2010) Increased total scavenger capacity and decreased liver fat content in rats fed dehydroepiandrosterone and its sulphate on high-fat diet. Gerontology, DOI: / IF(2009): 1,661 Az értekezés témájához kapcsolódó könyvfejezetek: 1. Magyar Z. A klimakterium endokrinológiája. In: Urbancsek J Papp Z (szerk.), Nőgyógyászati endokrinológia. Springer Kiadó, Budapest, 1997: Magyar Z. Menopausa szakambulanciák működése (ellátási protokoll). In: Cseh I, Dancso J Toth KS (szerk.), A menopausa időszerű kérdései. B+V Medical+Technical Lap és Könyvkiadó, Budapest, 2000: Magyar Z. Nemi funkciók az öregedő szervezetben. In: Székács B (szerk.), Geriátria Az időskor gyógyászata. Semmelweis Kiadó és Multimédia Stúdió, Budapest, 2005: Magyar Z. Perimenopausában és idős korban jellemző nőgyógyászati rendellenességek. In: Székács B (szerk.), Geriátria Az időskor gyógyászata. Semmelweis Kiadó és Multimédia Stúdió, Budapest, 2005: Magyar Z. Új trendek a változókor tüneteinek megelőzésére és kezelésére. In: C.Molnár E, Füredi J Papp Z (szerk.), Szülészet-nőgyógyászati pszichológia és pszichiátria. Medicina Kiadó, Budapest, 2005:

20 AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁHOZ SZOROSAN NEM KAPCSOLÓDÓ PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE 1. Demeter J, Magyar Z, Varga F, Szathmari M, Lehoczky D, Ellegaard J. (1989) Preferential localisation of red cell vacuoles to pathologically shaped human red blood cells. Eur J Haematol, 1: IF: 1, Magyar Z, Moskovits K, Nagykalnai T, Ozsvath M, Prievara T, Pulay T, Schumann B, Somos P, Szanto A. (1990) A klinikai vizsgálat értékelése a tumormarker vizsgálatok tükrében. Magyar Nőorvosok Lapja, 2: Beke A, Kassai-Farkas A, Magyar Z, C.Molnar E, Tiba J. (1996) Myoma miatt hysterectomián átesett betegek retrospektív pszichológiai vizsgálata : előzetes közlemény. Magyar Nőorvosok Lapja, 5: