A tartós hatású metoprolol (Betaloc ZOK) essentiális hipertóniában

Átírás

1 Klinikai vizsgálat Háziorvos Továbbképzõ Szemle 2: (1997) Promenade Public Relations A tartós hatású metoprolol (Betaloc ZOK) essentiális hipertóniában Kékes Ede dr. HIETE Cardiovascularis Centrum, Budapest 107 essentiális hipertóniában (hipertónia I II. stádium) szenvedõ beteg esetében alkalmaztak kontrollált hatóanyag kiáramlást biztosító metoprolol készítményt (Betaloc ZOK). A 8 hetes kezelési idõszak alatt a hagyományos vérnyomás mérési technikával mért vérnyomás értékek (szisztolés és diasztolés) egyenletesen és szignifikánsan csökkentek. A csökkenés jelentõs része már 4 hét alatt kialakult. 24 órás vérnyomás monitorozással ellenõrizték az antihipertenzív hatás tulajdonságait. Vizsgálataik szerint a vérnyomáscsökkentõ hatás a teljes 24 órában egyenletesen, nappal és éjjel egyaránt érvényesült. A vérnyomás kiugrások kisebbek lettek, vagy megszûntek. A kezelés hatására a vérnyomás értékek nemcsak szignifikánsan csökkentek, hanem elérték a normális vérnyomás értéktartományt. A betegek a kezelést jól tûrték. A hagyományos metoprolol elõkezelés (42 beteg) után adott Betaloc ZOK 2 hét alatt stabilizálta a vérnyomást. A konvencionális, gyors felszívódású, de rövid hatású metoprolol készítmény (szelektív béta-1-adrenerg blokkoló szer) sikeres alkalmazása jól ismert hipertónia betegségben. Az újonnan bevezetésre került azonos farmakológiai alapanyaggal és hatásmechanizmussal rendelkezõ bétablokkoló (Betaloc ZOK) farmakokinetikai tulajdonsága teljesen eltérõ a hagyományos gyógyszertõl (1, 25). Az új, tartós hatású, szabályozott kiáramlást biztosító metoprolol készítmény, a ZOK tabletta speciális gyógyszertechnológiai felépítése révén egyenletes, 24 órás hatásos plazmakoncentrációt biztosít lényegében csúcskoncentráció kialakulása nélkül. A sajátos farmakokinetikai tulajdonság lehetõvé teszi napi egyszeri adagolással egyenletes szelektív béta-1-adrenerg blokád fenntartását (17, 26). A Betaloc ZOK a napi egyszeri adagolás bevezetésével egyszerûsíti az essentiális hipertónia betegség kezelését. Jelen tanulmányban hagyományos vérnyomás mérési módszerrel, valamint a 24 órás vérnyomás monitorozás segítségével vizsgáltuk az új típusú metoprolol készítmény antihipertenzív hatását essentiális hipertónia betegségben. Célkitûzésünk az volt, hogy igazoljuk a gyógyszer hasznosságát elsõsorban abban a vonatkozásban, hogy napi egyszeri adagolással stabil, egyenletes egész napra kiterjedõ vérnyomáscsökkentõ hatást lehet elérni lényeges mellékhatások nélkül. Betegek 65 essentiális hipertónia betegségben szenvedõ beteg esetében (1. csoport) vizsgáltuk a tartós hatású metoprolol készítmény (Betaloc ZOK) antihipertenzív hatását. A vérnyomás csökkentõ hatást hagyományos higany manometriás módszerrel, valamint 24 órás vérnyomás monitorozás segítségével elemeztük. 42 esetben (2. csoport) megvizsgáltuk, hogy a hagyományos metoprolol elõkezelés után adott tartós készítmény hogyan befolyásolta a vérnyomást. Összesen 107 beteg került a vizsgálatba. Betegek 1. csoport (65 fõ): Mindkét nembeli, szervi szövõdményekben nem szenvedõ essentiális hipertóniás, év közötti betegeket (28 férfi, 37 nõ) választottunk. A korátlag férfiaknál 48, nõknél 52 év volt. A testsúly átlag 84 kg, ill. 76 kg volt. 2. csoport (42 fõ): Mindkét nembeli, szervi szövõdményben nem szenvedõ beteg (15 férfi, 27 nõ). A korátlag férfiaknál 51, nõknél 52 év, a testsúly átlag 89 kg, ill. 72,5 kg volt. A betegek mindkét csoportban a hipertónia I. és II. stádiumába tartoztak (ISH 1993), EKG-val, ill. echokardiográfiával igazolt bal kamra hipertrófia megengedett volt (1. táblázat). Elõzetes kezelés Az elsõ csoportban 41 esetben frissen felderített essentiális hipertóniát találtunk, 25 esetben az elõzetes kezelés ACE inhibitor, kalciumantagonista, diuretikum, vagy ezek kombinációja volt, azonban valamely klinikai ok (mellékhatás, eredménytelen kezelés stb.) miatt az addigi terápiát félbe kellett szakítani. A második csoportban nem volt frissen felfedezett hipertónia és mind hagyományos metoprolol (Betaloc) készítményt kaptak tartósan mg napi dózisban. Kizárási kritériumok Az alábbi kizárási feltételeket alkalmaztuk: manifeszt szervi tünetek, mint szívelégtelenség, angina pectoris, agyi vaszkuláris esemény, veseelégtelenség, dysbasia stb., balkamra-hipertrófia kivételével, jelentõs fokú bradycardia (55/perc szívfrekvencia alatt, sinus csomó betegség), szérum kreatininszint 130 µmol/l, vagy magasabb, lezajlott miokardiális infarktus 6 hónapon belül, bármilyen mûtét 6 hónapon belül, szisztolés vérnyomás 100 Hgmm, vagy alacsonyabb, krónikus tüdõbetegség, vagy ventilációs zavar, súlyos máj, vagy vesebetegség, terhesség, vagy szülés utáni állapot, minden olyan súlyos állapot, amely a beteg állapotát zavarja, vagy az értékelést gátolja, metoprolollal szemben fennálló túlérzékenység. Vizsgálati menetrend Megfigyelési periódus A megfigyelési periódus 2 hetében történt a betegek kiválasztása. Amennyiben frissen felfedezett essentiális hipertóniával álltunk szemben, akkor a megfigyelési idõszakban három ízben ellenõriztük a beteg vérnyomását. Minden mérésnél 5 perces pihenõ állapot után 3 egymást követõ vérnyomás mérést végeztünk ülõ és álló helyzetben, 2 perces megszakításokkal. Az utolsó 2 mérés átlagértékei alapján történt a betegek besorolása. 398

2 1. táblázat: A Betaloc ZOK kezelés hatása a vérnyomásra és szívfrekvenciára (átlag±sd, Hgmm-ben megadva; hagyományos mérés). A start helyzethez viszonyítva a 2., 4., 6. és 8. hét értékei statisztikailag szignifikáns eltérést mutatnak. Start 2. hét 4. hét 6. hét 8. hét Ülõ szisztolés 159±10,5 146±13,8 142±12,5 138±10,5 141±20,1 diasztolés 98±5,5 90±8,9 87±7,8 86±7,5 84±7,4 Álló szisztolés 158±11,6 147±14,3 142±12,6 138±12,7 138±12,1 diasztolés 99±6,2 92±9,1 89±9,2 87±9,6 86±8,9 Szívfrekv. 77±7,8 70±8,5 70±7,6 69±7,3 68±7,7 Ha a beteg elõzetesen más típusú antihipertenzív szert szedett és felmerült különbözõ szakmai indokok alapján a kezelés megszakítása, akkor egy hetes gyógyszermentes periódust (wash out) iktattunk be és csak ezután léptettük a beteget a vizsgálatba, feltéve, ha a megfigyelési idõszakban a vérnyomás legalább 2 ízben meghaladta a 140/90 Hgmm-es határértéket. Akik (42 beteg) már hagyományos metoprolol kezelésben részesültek, azoknál azonnal áttértünk a Betaloc ZOK kezelésre napi 50 mg-mal. Ha a célnyomást nem érték el, akkor a dózist a 2. héten 100 mg-ra emeltük. Gyógyszeres kezelés Az 1. csoportban a kezelés indításakor a betegek 50 mg Betaloc ZOK-ot kaptak reggel, étkezés közben. Két heti kezelés után, amennyiben a hagyományos mérésre alapozott diasztolés célvérnyomást (90 Hgmm) a beteg nem érte el, a dózist 100 mg-ra emeltük. A kezelés 6. hetében szükség esetén a kezelést diuretikummal (5-10 mg clopamid) egészítettük ki. A vizsgálatot a 8. héten fejeztük be. Ha a jelzett idõpontokban (2., 4., 6. hét) a kívánt diasztolés vérnyomás értéket a beteg elérte, akkor a megfelelõ dózist a kezelési szak további idõszakában fenntartottuk. A 2. csoportban napi 50 mg Betaloc ZOK-kal indultunk. Ha a célnyomást nem érték el, akkor a dózist a 2. héten 100 mg-ra, a 4. héten 200 mg-ra emeltük. Vizsgálatok A KEZELÉS INDÍTÁSA ELÕTT EKG, echokardiográfia, kórelõzmény felvétel, fizikális vizsgálat, vérnyomás (higanyos manométer) mérés, pulzusvizsgálat, laboratóriumi vizsgálatok (CN, kreatinin, vércukor, Na +, K + ) 24 órás vérnyomás monitorozás (Meditech ABPM 02 típus), validitási ellenõrzés után. A KEZELÉSI IDÕSZAKBAN (2., 4., 6., ÉS A 8. HÉTEN) Vérnyomás-, pulzus-mérés, testsúlymérés, mellékhatás ellenõrzés. 6. hét végén újabb 24 órás vérnyomás monitorozás. Statisztikai elemzés Az adatok feldolgozása standard statisztikai módszerrel történt a HIETE KAR statisztikai programcsomagja segítségével. Eredmények 1. csoport (metoprolol elõkezelés nélkül) 2. táblázat: A kezelés során szükségessé vált Betaloc ZOK napi dózis (n=56; D diuretikum) Betaloc ZOK 50 mg 100 mg 200 mg 200 mg + D (%) (%) (%) (%) Indítás hét hét hét hét Hagyományos mérés A szisztolés vérnyomás (ülõ és álló helyzetben mért értékek) az aktív kezelés idõszakában fokozatosan és egyenletesen csökkent. A kiindulási átlag érték 159, ill. 158 Hgmm volt, amely már a 2. hétre szignifikánsan csökkent, majd a 4. héttõl kezdve az egész kezelési szakaszban stabil maradt Hgmm-es érték körül (1. táblázat). A diasztolés vérnyomás 98, ill. 99 Hgmm-rel indult. A 4. héten az átlagérték 90 Hgmm alá esett és a 8. hét végére 84, ill. 86 Hgmm átlagérték alakult ki. A csökkenés erõsen szignifikáns volt (1. táblázat). A szívfrekvencia 77±7,8 (átlag és SD) értékrõl a 8. hét végére 68±7,7 (átlag és SD) ütés/perc értékre csökkent. A változás statisztikailag szigfinikáns volt (1. táblázat). A célvérnyomás elérése. A hagyományos mérésnél a célvérnyomást 90 Hgmm diasztolés értékben határoztuk meg. A vizsgálati csoportban a 2. hét végén ezt az értéket a betegek 50%-a érte el, amely a 8. hét végén 83%-ra növekedett. A kezelési idõszak végére a szisztolés 140 Hgmm-es határértéket az esetek 75%-ában tudtuk elérni. A célvérnyomás eléréséhez szükséges gyógyszerdózis meghatározása. A kezelés befejezõ idõszakának figyelembevételével az esetek 47%-ában napi 50 mg, 23%-ban 100 mg, 15%-ában 200 mg Betaloc ZOK adására volt szükség a diasztolés célvérnyomás eléréséhez, míg az esetek 13%-ában kombinált kezelés bevezetése volt indokolt (2. táblázat). Vérnyomás monitorozás 24 ÓRÁS VÉRNYOMÁS ÁTLAGOK VÁLTOZÁSA A 24 órás vérnyomás adatok értékelésénél az átlagok mellett a maximális értékeket is figyelembe vettük. Az átlagos szisztolés értékek a 6 hetes kezelés hatására szignifikánsan csökkentek. Jelentõs volt a maximális átlagértékek csökkenése (179 Hgmm-rõl 164 Hgmm-re) is szignifikáns változással és az SD értékek párhuzamos csökkenésével. A diasztolés értékeknél magas maximális átlag értéket találtunk, de ezek is szignifikánsan csökkentek a kezelés hatására. A változás mértékét és a szignifikancia értékeket a 3. táblázat közli. NAPPALI VÉRNYOMÁS ÁTLAGOK VÁLTOZÁSA A nappali vérnyomás átlagos, maximális és minimális szisztolés és diasztolés induló értékei a 6 hetes kezelés hatására jelentõsen és szignifikánsan csökkentek. A nappali vérnyomás érték átlaga kezelés elõtt 141/90 Hgmm volt. Ez a ke- 3. táblázat: 24 órás (átlagos) vérnyomás monitorozás adatai szisztolés átlag 137±11,62 125±12,85 5,401 <0,001 szisztolés max. 179±21,29 164±17,48 4,322 <0,001 diasztolés átlag 85±9,01 77±9,29 4,497 <0,001 diasztolés max. 119±13,5 109±13,43 3,690 <0,

3 4. táblázat: Nappali vérnyomás monitorozás adatai szisztolés átlag 141,5±11,2 127,9±12,5 6,307 <0,001 szisztolés max. 177,5±26,5 161,5±22,3 3,583 <0,001 diasztolés átlag 90,5±16,0 80,9±17,2 3,148 <0,001 diasztolés max. 119,2±13,7 109,1±13,3 3,796 <0, táblázat: Éjjeli vérnyomás monitorozás adatai szisztolés átlag 127±15,46 115±12,9 4,475 <0,001 szisztolés max. 155±18,84 137±14,81 5,647 <0,001 diasztolés átlag 76±11,57 70±12,13 2,648 <0,001 diasztolés max. 100±14,22 90±14,11 3,742 <0,001 zelés hatására 127/80 Hgmm-re csökkent, a változás erõsen szignifikáns volt. A kialakult vérnyomás érték változásokat a 4. táblázat mutatja. ÉJJELI VÉRNYOMÁS ÁTLAGOK VÁLTOZÁSAI Az éjjeli vérnyomás értékek jóval alacsonyabbak voltak a nappali értékeknél, már az indulási értékek vonatkozásában is. A Betaloc ZOK 6 heti kezelés után az összes vérnyomás értékeket szignifikánsan csökkentette. A szisztolés és diasztolés átlagértékek jóval a normális értékhatárokon belül mozogtak (5. táblázat). A KEZELÉS HATÁSÁRA BEKÖVETKEZÕ VÉRNYOMÁS CSÖKKE- NÉS A NORMÁLIS VÉRNYOMÁS ÉRTÉKEK FÜGGVÉNYÉBEN A monitorozott értékek a normális vérnyomás értékek tartományába kerültek, mindhárom idõcsoportban a szisztolés és diasztolés értékek tekintetében egyaránt(6. táblázat). 2. csoport (metoprolol elõkezelés után) Speciális vizsgálat metoprolol elõkezelés után 42 beteg esetében vizsgáltuk a hagyományos metoprolol elõkezelés után adott Betaloc ZOK antihipertenzív hatását (7. táblázat). Az indulási értékek jóval alacsonyabbak voltak. 2 hét alatt az átlagértékek a normális értéktartományba kerültek, a továbbiakban stabilan a kialakult szinten maradtak az egész megfigyelési periódusban. Mellékhatások A betegek igen jól tûrték a gyógyszer tartós adatolását. 8 ízben észleltük az alábbi panaszokat: fejfájás 2, szédülés 2, gyengeség, fáradékonyság 2, aluszékonyság egy esetben. A kezelés abbahagyására egy esetben kerül sor nagyfokú gyengeség és fáradékonyság miatt, amelyet 200 mg napi dózisnál észleltünk, a kezelés 6. hetében kialakult alacsony vérnyomás miatt. Megbeszélés A bétablokkoló kezelés ma sem nélkülözhetõ az essentiális hipertónia kezelésében, mint indító monoterápia, kiemelten akkor, ha hiperkinetikus jeleket, tachycardia hajlamot, 6. táblázat: A kezelés hatására bekövetkezett vérnyomás csökkenés a normális értékek függvényében a vérnyomás monitorozás alapján abpm normális határértéke Betaloc ZOK kezelésnél elért eredmény 24 órás átlag 130/80 Hgmm alatt 125/77 Hgmm Nappali átlag 135/85 Hgmm alatt 127/80 Hgmm Éjjeli átlag 120/70 Hgmm alatt 115/70 Hgmm vagy gyors vérnyomás kiugrásokat találunk a betegek kórtörténetében. Nem komplikált essentiális hipertóniában (enyhe és középsúlyos esetekben), bármely korcsoportban a metoprolol magas százalékban csökkenti monoterápia formájában is a vérnyomást (22, 14, 16). A kontrollált kiáramlású metoprolol készítmény (Betaloc ZOK) speciális technológiával készült preparátum, amely a hatóanyag folyamatos 24 órás kiáramlását teszi lehetõvé, egyenletes terápiás plazmakoncentráció mellett, napi egyszeri adagolással (25). A sajátos hatóanyag-kiáramlási rendszer megakadályozza a kezdeti csúcskoncentráció kialakulását (1) és ezzel együtt ritka a mellékhatások jelentkezése is (7). Nincs napi plazmaszint fluktuáció (26), kifejezettebb a béta-1 szelektivitás, kevésbé érintettek a béta-2 stimulus okozta reakciók (13). Carruthers és mtsai., valamint más szerzõk (7, 25) összehasonlították a konvencionális és a kontrollált kiáramlású metoprolollal nyert tapasztalatokat. A vizsgálatok arra utaltak, hogy a Betaloc ZOK csoportban hamarabb és nagyobb százalékban érték el a betegek a diasztolés célvérnyomás értéket (konvencionális mérési adatok). Más antihipertenzív hatású bétablokkolókkal szemben is nagyobb volt a reagáló esetek száma (15). Jaatela és mtsai. (10) idõs hipertóniás betegek csoportjában is szignifikáns mértékû diasztolés vérnyomás csökkenést figyeltek meg. Saját vizsgálatunkban a konvencionális méréssel nyert adatok arra utaltak, hogy az aktív kezelési periódusban a vérnyomás szisztolés és diasztolés értéke folyamatosan csökkent és a csökkenés döntõ mértéke már 4 hét alatt bekövetkezett. Kiemelnénk, hogy a 8 hetes kezelés hatására a betegek 75%-a érte el a normális értéktartományi határt a szisztolés vérnyomás vonatkozásában, míg a diasztolés értéknél ez 83% volt. Az utóbbi 10 évben a vérnyomás betegség értelmezése is sokat változott. Ennek megfelelõen a terápiás stratégia is átalakuláson ment keresztül. Meredith és mtsai. (20) ben közölt terápiás álláspontja közelíti meg leginkább a ke- 7. táblázat: Hagyományos metoprolol elõkezelés után adott Betaloc ZOK hatása (átlag±sd, Hgmm-ben megadva). A start helyzethez viszonyítva a 2., 4., 6. és 8. hét értékei statisztikailag szignifikáns eltérést mutattak, kivéve az álló diasztolés értéket, ahol a szignifikancia a 4. héten alakult ki. Start 2. hét 4. hét 6. hét 8. hét Ülõ szisztolés 144±9,4 138±12,3 135±9,8 134±9,2 132±10,2 diasztolés 90±6,3 88±7,0 87±6,8 84±7,9 83±5,8 Álló szisztolés 146±10,6 140±10,2 138±9,9 134±12,5 133±15,0 diasztolés 93±5,9 91±7,6 88±5,9 87±9,0 86±5,5 Szívfrekv. 77±9,2 72±8,7 70±7,1 69±7,4 71±9,7 400

4 zelés új koncepciójának lényegét, nevezetesen: a hagyományos módon mért vérnyomás nem tükrözi a hipertónia okozta szervkárosodásokat, a hagyományos méréssel észlelt változás (javulás, vagy romlás) nem tükrözi a valódi kedvezõ, vagy kedvezõtlen behatásokat, ezért csak az átlagos 24 órás, nappali, ill. éjjeli vérnyomás adatok, a monitorozás tükrében lehet nyilatkozni egy antihipertenzív szer valódi hasznossági értékérõl, legalább ennyire fontos, hogy a szer hatása nemcsak egy csúcshatásban érvényesüljön (amikor a konvencionális mérés rendszerint történik), hanem a hatás tartós és egyenletes legyen a következõ gyógyszerbevételig, lehetõleg napi egyszeri adagolásra kell törekedni. Ennek figyelembevételével alkalmaztuk a hagyományos méréssel párhuzamosan a monitorozást. Az utóbbi 10 év tapasztalatai alapján a 24 órás vérnyomás monitorozás nélkül nem lehet véleményt mondani egy antihipertenzív szer hatékonyságáról (6, 12). Döntõ ugyanis az, hogy minél kisebb legyen a napi ingadozás (variabilitás), (9) megmaradjon az éjjeli paraszimpatikus hatás okozta vérnyomás csökkenés, minél kisebb legyen a reggeli vérnyomás emelkedés (21). Ezt jelzi a reggeli gyógyszer maradékhatás magas szintje azon szereknél, amelyek napi egyenletes 24 órás hatást tudnak biztosítani (4). A szer hatékonyságát legjobban a 24 órás napi átlag vérnyomás csökkenése jelzi (24). Az új mérési eljárás, a 24 órás vérnyomás monitorozás bevezetésekor azonban mindenképpen számolnunk kell azzal, hogy az abpm-mel nyert mérési eredmények az eddigi tapasztalatoknál (hagyományos mérési eljárás) alacsonyabb vérnyomás értékeket fognak szolgáltatni (22). Baumgart (3) szerint a 140/90 Hgmm-es hagyományos határértéknek a 137/87 Hgmm nappali átlagérték felel meg. Az utóbbi években végzett nagyszámú nemzetközi vizsgálatok alapján még ennél is alacsonyabb átlagértéket találtak a normális populációban. Palatini és Pessina (23) az ABPMnél a WHO konvencionális mérési felsõ értéknek tartható 140/90 Hgmm-hez tartozó, a nappali átlagértéket (abpm) 126/83 Hgmm-ben adja meg, a 24 órás átlagérték ennél alacsonyabb, 122/80 Hgmm. Az éjjeli átlagérték nagyszámú mérés alapján 106/61 Hgmm (27). Magyarországon Farsang és mtsai. (8), a háziorvosi gyakorlatban Arnold (2) érdeme volt a monitorozás elterjedése. Mancia 1995-ben írta (18), hogy az antihipertenzív kezelés eredményessége megbízhatóan csak a monitorozás adatai alapján állapítható meg. Az abpm adatok szerinte is mindig alacsonyabb értékeket mutatnak az egyedi konvencionális mérési értékeknél (19). Az elmondottak alapján egyértelmû, hogy saját vizsgálatunkban is döntõ módon a 24 órás vérnyomás mérés adataira támaszkodtunk. Eredményeink arra utalnak, hogy a Betaloc ZOK hatására bekövetkezõ vérnyomáscsökkenés egyenletesnek bizonyult a teljes 24 óra alatt, csökkentek a maximális értékek (vérnyomás kiugrások), valamint alacsonyabb lett ezek standard deviációja is. Irodalmi adatok is arra utalnak, hogy a 24 órás átlagértékek, valamint ezek variabilitásának csökkenése jelzi leginkább a pozitív antihipertenzív hatást (18, 20). Különösen fontosnak tartjuk a 24 órás, valamint a nappali vérnyomás átlagok csökkenését. Conway (6) szerint a 24 órás átlagértékek csökkenése jelzi leginkább a célszervekre kifejtett protektív hatást. Vizsgálatunkban a 24 órás szisztolés átlagérték a kezelés hatására 125 Hgmm-re csökkent és csaknem megközelítette az irodalomban közölt normális populáció átlagértékét, de mindenképpen az irodalmi adatok szerint normális értéktartományba került. Ez a diasztolés vérnyomás átlagra is vonatkozik. Saját tapasztalataink szerint nemcsak egyszerûen a vérnyomás mechanikus csökkentésére kell törekedni, hanem el kell érni a normális vérnyomás értéktartományokat a szisztolés és diasztolés értékek vonatkozásában egyaránt. Vizsgálatainkban a tartós metoprolol készítménnyel ezt a célkitûzést meg tudtuk valósítani. Kiemelten elemeztünk 42 beteget, akik hagyományos metoprolol elõkezelésben részesültek. Eredményeink arra utaltak, hogy a tartós metoprolol készítményre történõ átállás 2 hét alatt stabilizálta a szisztolés és diasztolés vérnyomást. A teljes megfigyelési periódusban az értékek stabilan a normális értéktartományban maradtak. A farmakokinetikai tulajdonságából ered, hogy a Betaloc ZOK-ot jól tûrték a betegek. Adataink megegyeznek az irodalmi adatokkal (7, 28). Irodalom: 1. Abrahamsson B., Lucker P., Olofsson B. és mtsai.: The relationship between metoprolol plasma concentration and beta-1-blockade in healthy subjects: a study on conventional metoprolol and metoprolol CR/ZOK formulations. J. Clin. Pharmacol. 30 (2), S46-54, Arnold Cs., Huberth J., Marosvári M.: 24 órás ambuláns vérnyomás monitorozás a családorvos gyakorlatában. Med. Univ. 28, 3-28, Baumgart P.: Ambulatory blood pressure monitoring: reference values and the standard blood pressure scale. J. Hypertens. 9/S6, 84-86, Bieniaszewski L., Staessen J. A., Byttebier G. és mtsai. az APHT kutatói nevében: Trough-to-peak versus surface ratio in the assessment of antihypertensive agents. Blood Pressure 4, Carruthers G., Shearer R., Taylor W. és mtsa.: A comparison of a controlled release (CR/ZOK) formation of metoprolol once daily with conventional metoprolol tablets, twice daily, in mild to moderate hypertension. J. Clin. Pharmacol. 30/2S 61-66, Conway J., Coats A.: Value of ambulatory blood pressure monitoring in clinical pharmacology. J. Hypertens. 7/S , Dinemas E., Dahlof C.: Tolerability and well being with metoprolol in a controlled release (CR/ZOK) formulation: a review article. J. Clin. Pharmacol. 30/2S 92-97, Farsang Cs., Alföldi S.: Ambuláns vérnyomás monitorozás és gyakorlati alkalmazása. Medintel, Budapest, Frattola A., Parati G., Guspidi G. és mtsai.: Prognostic value of 24-hour blood pressure variability. J. Hypertens. 11, , Jaattela A., Baandrup S., Houtzagers J. és mtsa.: The efficacy of low dose metoprolol CR/ZOK in mild hypertension and in elderly patients with mild to moderate hypertension. J. Clin. Pharmacol. 30/2S 66-71, Jeck T., Edmonds D., Mengdem T. és mtsai.: Betablocking drugs in essential hypertension. Transdermal bupranol compared with oral metoprolol. Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 12, , Jern S., Hansson L., Hedner T.: Ambulatory blood pressure. Blood pressure 4, , Kendall M., Akhlaghy S., Hughes B. és mtsa.: Is metoprolol CR/ZOK more selective than conventional metoprolol and atenolol? J. Clin. Pharmacol. 30/2S , Kékes E.: A bétablokkoló gyógyszerekrõl. LAM. 15. Klein G., Berger J., Olsson G. és mtsa.: A doubleblind comparison of metoprolol CR/ZOK 50 mg and atenolol 50 mg once daily for uncomplicated hypertension. J. Clin. Pharmacol. 30/2S 72-77, Leonetti G., Mazzola C., Pesotti C. és mtsai.: Treatment of hypertension in the elderly effects on blood pressure, heart rate and physical fitness. Am. J. Med. 90, 3A 12-13, Lucker P., Moore G., Wiesekgren I. és mtsai.: Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparsion of metoprolol CR/ZOK once daily with 401

5 conventional tablets once daily and divided doses. J. Clin. Pharmacol. 30/2S 17-27, Mancia G., Ferrari A., Gregorini L. és mtsai.: Blood pressure and heart rate variability in normotensive and hypertensive human being. Circ. Res. 53, , Mancia G., Omboni S., Ravogli A. és mtsai.: Ambulatory blood pressure monitoring in the evaluation of antihypertensive treatment: additional information from a large data base. Blood pressure 4, , Meredith P. A., Perloff D., Mancia G. és mtsai.: Blood pressure variability and its implications for antihypertensive therapy. Blood Pressure 4, 5-12, Muller J. E., Ludmer P. I., Willich S. N. és mtsai.: Circadian variation in the frequency of sudden cardiac death. Circulation 75, , O Brian E., Staessen J.: Normotension and hypertension as defined by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Blood pressure , Palatini P., Pessina A. C.: A new approach to define the upper normal limits of ambulatory blood pressure. J. Hypertens. 8 (S6), 65-70, Parati G., Pomidossi G., Albini F. és mtsai.: Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability to severity of target-organ damage in hypertension. J. Hypertens. 5, 93-98, Plosker G. L., Clissord S. P.: Controlled release metoprolol formulations. A review of their pharmacokinetic properties and therapeutic use in hypertension and ischemic heart disease. Drugs 43, , Sandberg A., Abrahamsson B., Regardth C. G. és mtsai.: Pharmacokinetic and biopharmaceutic aspects of once daily treatment with metoprolol CR/ZOK. A review article. J. Clin. Pharmacol. 30/2S 2-16, Staessen J., O Brien E., Amery A. és mtsai.: The ambulatory blood pressure in normotensive and hypertensive subjects. results from an international database. J. Hypertens. 12 (S7), 1-12, Walle P. O., Westergren G., Dimenas E. és mtsai.: Effects of 100 mg controlled released metoprolol and 100 mg atenolol on blood pressure, central nervous system-related symptoms and general well being. J. Clin. Pharmacol. 34, ,