Gyógyszer-élelmiszer interakciók. Metabolizmust befolyásoló interakciók

Átírás

1 Gyógyszer-élelmiszer interakciók Metabolizmust befolyásoló interakciók

2 A metabolizmus lényege: Az élő szervezetek számára idegen (xenobiotikum) anyag, akár növényi eredetű, akár állati eredetű táplálék vízoldhatóvá és így kiüríthetővé tétele. Extrakciós faktor: Clearence (Cl) Cl=ExtrF Q Cl szervezet = Cl vese + Cl máj + Cl tüdő + Cl bél + Cl egyéb

3 A metabolizmus fázisai I. fázis funkcionalizáció Mikroszomális: Hidroxiláció Epoxidáció Dezalkilezés Heteroatom oxidatív módosítása Mikroszomális etanol oxidációs rendszer (CYP és FMO)* Nem mikroszomális: II. fázis konjugáció éter, észter glükuronidáció szulfátészter aminosav glutation III. fázis elimináció transzport a sejtből a vérbe epébe vizeletbe NAD + -függő (FAD) dehidrogénezés Amin oxidáció (MAO) *CYP indukálható exogén anyaggal, FMO nem

4 R H + NADPH + O 2 + H + c R OH + NADP + + H 2 O

5 Citokróm P450 (CYP450) Elnevezés aminosavsorrend egyezése = homológia alapján: család: legalább 40% homológia ( fehérje CYP 1A1 izoenzim (egy alcsalád: legalább 55% homológia családok származása: 1- magasabb rendű állat, ember 51- alacsonyabb rendű állat és gomba 71- növény 101- baktérium - 11 géncsalád képviselői minden emlősben, emberben összességében mintegy 60-féle reakciót katalizálnak - emlősben, emberben membránkötöttek: ER és mitokondrium géncsalád enzimeinek szubsztrátspecificitása elképzelhetetlenül széles és átfedő (több enzim alakítja át a szubsztrátot, esetleg többféleképpen) ezek az enzimek reagálnak a növényi mérgekkel, az új vegyszerekkel, a gyógyszerekkel

6 Genetikai polimorfizmus Rosszul metabolizálók CYP2D6 Gyorsan metabolizálók Kaukázusi ~ 7% Akár 1000x-es differencia CYP1A2 ~ 130x-os differencia Ultragyors metabolizálók: Etiópok 29% Alkohol dehidrogenáz: gyors Acetaldehid dehidrogenáz lassú bőrpír tachikardia lassú Kis mennyiségű alkoholtól is berúgnak: Ázsiaiak 90% FázisII. : Acetilezés Bimodális Gyors acetilálók Mo-40%.; Ázsiaiak 90%; Eszkimók 98%; Egyiptomiak 20% Lassú acetilálók

7 A citokróm P450 izoenzimekre ható fontosabb gátló és indukáló gyógyszerek Gátlók Ca antagonisták: Diltiazem Verapamil Chinidin Cimetidin Makrolidek Omeprazol SSRI-k Azolok Grape fruit juice Induktorok Ethanol Gátlók Isoniazid Disulfiram Induktorok Carbamazepin Dexamethason Phenobarbital Phenitoin Rifamycinek CYP3A4-5 Gátlók Amiodaron, Chinidin, Cimetidin, SSRI (Fluoxetin, Paroxetin, stb.), Flecainid, Thiorodazin, Perfenazin, Gátlók Ca antagonisták Diltiazem Verapamil Cimetidin Fluoroquinolok Makrolidek SSRI-k CYP2E1 CYP1A2 CYP2C9-10 CYP2C18-19 CYP2D6 Induktorok Nem ismert Induktorok Omeprazol PAH, Phenobarbital Phenitoin Dohányfüst Gátlók Amiodaron Cimetidin Sulfamethoxazol Azolok Fluoxetin Fluvoxamin Gátlók Omeprazol SSRI-k Triazolok Induktorok Phenobarbital Rifamycinek Induktorok Phenitoin Rifamycinek

8 Táplálkozás hatása Füstölt ételek (policiklikus aromás szénhidrogének) fokozzák a CYP1A aktivitást keresztesvirágúak (kelbimbó, káposzta, brokkoli): egyes CYP izoenzimek aktivitását változtatják Indol-tartalmú zöldségek (káposzta, karfiol) CYP1A upreguláció Izotiocianát-tartalmú zöldségek (vizitorma) gátolják a CYP2E1-t Szerves kénvegyületek (fokhagyma) gátolják a CYP2E1, fokozzák a CYP1A, CYP3A és fázis II enzimeket Grapefruit fitokemikáliák gátolják a CYP3A aktivitást Fűszerek (gyömbér, bors, paprika) Nutraceutikumok: gyógynövények és étrendkiegészítők Orbáncfű (Hypericum peforatum) CYP3A induktor

9 CYP indukáló CYP gátló Érintett gyógyszerek brokkoli 1A2 Acetaminophen, Amitriptyline, Caffeine, Clomipramine, Clozapine, Cyclobenzamine, Despiramine, Diazepam, Ethinyl Estradiol, Fluvoxamine, Haloperidol, Imipramine, Isotretinoin (retinoids), Maxiletine, Methadone, Mirtazapine, Naproxen, Nortriptyline, Olanzapine, Ondansetron, Phenacetin, Propafenone, Propranolol, R-Warfarin, Riluzole, Ritonavir, Ropivacaine, Tacrine, Tamoxifen, Theophylline, Verapamil, Warfarin, Zileuton, Zolmitriptan kelbimbó 1A2 Acetaminophen, Amitriptyline, Caffeine, Clomipramine, Clozapine, Cyclobenzamine, Despiramine, Diazepam, Ethinyl Estradiol, Fluvoxamine, Haloperidol, Imipramine, Isotretinoin (retinoids), Maxiletine, Methadone, Mirtazapine, Naproxen, Nortriptyline, Olanzapine, Ondansetron, Phenacetin, Propafenone, Propranolol, R-Warfarin, Riluzole, Ritonavir, Ropivacaine, Tacrine, Tamoxifen, Theophylline, Verapamil, Warfarin, Zileuton, Zolmitriptan

10 CYP indukáló CYP gátló Érintett gyógyszerek Cannabinoids 3A4 Acetaminophen, Alfentanil, Alprazolam, Amiodarone, Amitriptyline, Amiodipine, Anastrozole, Astemizole, Atovastatin, Bepridil, Buspirone, Busulfan, Cafergot, Caffeine, Cannabinoids, Carbamazepine, Cerivastatin, Chlorpheniramine, Chlorpromazine, Cimetidine, Cisapride, Clarithromycin, Clindamycin, Clomipramine, Clonazepam, Cocaine, Codeine, Cortsol, Cyclonenzaprine, Cyclophosphamide, Cyclosporin, Dapsone, Delavirdine, Dexamethazone, Dextromethorphan, Diazepam, Diltiazem, Disopyramide, Dolasetron, Donepezil, Doxorubicin, Enalapril, Ergot Alkaloids, Erythromycin, Estrogens(oral), Ethinyl- Estradiol, Ethosuximide, Etoposide, Felodipine, Fentanyl, Fexofenadine, Finasteride, Fluconazole, Flutamide, Gleevac, Glyburide, Granisetron, Haloperidol, Hydrocodone, Hydrocortisone, Ifosfamide, Imipramine, Indinavir, Irinotecan, Isotretinoin(retinoids), Isradipine, Itraconazole, Ketoconazole, Lansoprazole, Lidocaine, Loratadine, Losartan, Lovastatin, Methadone, Miconazole, Midazolam, Mirtazapine, Nateglinide, Navalbine, Nefazodone, Nelfinavir, Nevirapine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldpine, Nitrendipine, Ondansetron, Oral-contraceptives, Paclitaxel, Pimozide, Pravastatin, Prednisone, Progesterone, Propafenone, Quinidine, Quinine, R- Warfarin, Rapamycin, Rifabutin, Rifampin, Ritonavir, Salmeterol, Saquinavir, Sertraline, Sildenafil, Sirolimus, Simvastatin, Sufentanil, Tacrolimus, Tamoxifen, Taxol, Temazepam, Teniposide, Terfenadine, Testosterone, Theophylline, Tiagabine, Trazodone, Triazolam, Troleandomycin, Verapamil, Vinblastin, Vinca alkaloids, Vincristin, Zaleplon, Zileutin

11 CYP indukáló CYP gátló Érintett gyógyszerek Grillezett ételek 1A2 Acetaminophen, Amitriptyline, Caffeine, Clomipramine, Clozapine, Cyclobenzamine, Despiramine, Diazepam, Ethinyl Estradiol, Fluvoxamine, Haloperidol, Imipramine, Isotretinoin (retinoids), Maxiletine, Methadone, Mirtazapine, Naproxen, Nortriptyline, Olanzapine, Ondansetron, Phenacetin, Propafenone, Propranolol, R-Warfarin, Riluzole, Ritonavir, Ropivacaine, Tacrine, Tamoxifen, Theophylline, Verapamil, Warfarin, Zileuton, Zolmitriptan Kokain Fokhagyma 2D6 Amitriptyline, Amphetamine, Atomoxetine, Bisoprolol, Carvedilol, Chlorpheniramine, Chlorpromazine, Clomipramine, Clozapine, Codeine, Cyclobenzaprine, Delaviridine, Desipramine, Dexfenfluramine, Dextromethorphan, Dolasetron, Donepezil, Encainide, Fenfluamine, Flecainide, Fluxetine, Fluphenazine, Fluvoxamine, Haloperidol, Hydrocodone, Hydrocortisone, Imipramine, Indinavir, Labetalol, Lidocaine, Loratadine, Maprotiline, Maxiletine, Meperidine, Methadone, Methamphetamine, Metoclopramide, Metoprolol, Mexiletine, Mirtazapine, Morphine, Nortriptyline, Ondansetron, Oxycodone, Paroxetine, Perpenazine, Phenacetin, Phenformin, Propafenone, Propranolol, Risperidone, Ritonavir, Ropivacaine, Selegiline, Sertindole, Sertraline, Tamoxifen, Thioridazine, Timolol, Tramadol, Trazodone, Tropisetron, Venlafaxine, Yohimbine

12 CYP indukáló CYP gátló Érintett gyógyszerek Grapefruit (juice) Grapefruit (juice) 1A2 3A4 Acetaminophen, Amitriptyline, Caffeine, Clomipramine, Clozapine, Cyclobenzamine, Despiramine, Diazepam, Ethinyl Estradiol, Fluvoxamine, Haloperidol, Imipramine, Isotretinoin (retinoids), Maxiletine, Methadone, Mirtazapine, Naproxen, Nortriptyline, Olanzapine, Ondansetron, Phenacetin, Propafenone, Propranolol, R-Warfarin, Riluzole, Ritonavir, Ropivacaine, Tacrine, Tamoxifen, Theophylline, Verapamil, Warfarin, Zileuton, Zolmitriptan Acetaminophen, Alfentanil, Alprazolam, Amiodarone, Amitriptyline, Amiodipine, Anastrozole, Astemizole, Atovastatin, Bepridil, Buspirone, Busulfan, Cafergot, Caffeine, Cannabinoids, Carbamazepine, Cerivastatin, Chlorpheniramine, Chlorpromazine, Cimetidine, Cisapride, Clarithromycin, Clindamycin, Clomipramine, Clonazepam, Cocaine, Codeine, Cortsol, Cyclonenzaprine, Cyclophosphamide, Cyclosporin, Dapsone, Delavirdine, Dexamethazone, Dextromethorphan, Diazepam, Diltiazem, Disopyramide, Dolasetron, Donepezil, Doxorubicin, Enalapril, Ergot Alkaloids, Erythromycin, Estrogens(oral), Ethinyl- Estradiol, Ethosuximide, Etoposide, Felodipine, Fentanyl, Fexofenadine, Finasteride, Fluconazole, Flutamide, Gleevac, Glyburide, Granisetron, Haloperidol, Hydrocodone, Hydrocortisone, Ifosfamide, Imipramine, Indinavir, Irinotecan, Isotretinoin(retinoids), Isradipine, Itraconazole, Ketoconazole, Lansoprazole, Lidocaine, Loratadine, Losartan, Lovastatin, Methadone, Miconazole, Midazolam, Mirtazapine, Nateglinide, Navalbine, Nefazodone, Nelfinavir, Nevirapine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldpine, Nitrendipine, Ondansetron, Oral-contraceptives, Paclitaxel, Pimozide, Pravastatin, Prednisone, Progesterone, Propafenone, Quinidine, Quinine, R- Warfarin, Rapamycin, Rifabutin, Rifampin, Ritonavir, Salmeterol, Saquinavir, Sertraline, Sildenafil, Sirolimus, Simvastatin, Sufentanil, Tacrolimus, Tamoxifen, Taxol, Temazepam, Teniposide, Terfenadine, Testosterone, Theophylline, Tiagabine, Trazodone, Triazolam, Troleandomycin, Verapamil, Vinblastin, Vinca alkaloids, Vincristin, Zaleplon, Zileutin

13 Tesztoszteron 6-OH metabolizmus gátlása (CYP3A4)

14 CYP indukáló CYP gátló Érintett gyógyszerek Nikotin (Dohányzás) 1A2 Acetaminophen, Amitriptyline, Caffeine, Clomipramine, Clozapine, Cyclobenzamine, Despiramine, Diazepam, Ethinyl Estradiol, Fluvoxamine, Haloperidol, Imipramine, Isotretinoin (retinoids), Maxiletine, Methadone, Mirtazapine, Naproxen, Nortriptyline, Olanzapine, Ondansetron, Phenacetin, Propafenone, Propranolol, R- Warfarin, Riluzole, Ritonavir, Ropivacaine, Tacrine, Tamoxifen, Theophylline, Verapamil, Warfarin, Zileuton, Zolmitriptan

15 Theophyllin, koffein: CYP1A2 (induktorok:omeprazol, dohányfüst, faszénen grillezett ételek) CYP2E1 CYP3A4 (gátlás: ciprofloxacin, enoxacin, erythromycin, fluconazol, fluoxetine, quinidine, grapefruit, stb.)

16 CYP indukáló CYP gátló Érintett gyógyszerek Orbáncfű (Hypericum perforatum) 3A4 Acetaminophen, Alfentanil, Alprazolam, Amiodarone, Amitriptyline, Amiodipine, Anastrozole, Astemizole, Atovastatin, Bepridil, Buspirone, Busulfan, Cafergot, Caffeine, Cannabinoids, Carbamazepine, Cerivastatin, Chlorpheniramine, Chlorpromazine, Cimetidine, Cisapride, Clarithromycin, Clindamycin, Clomipramine, Clonazepam, Cocaine, Codeine, Cortsol, Cyclonenzaprine, Cyclophosphamide, Cyclosporin, Dapsone, Delavirdine, Dexamethazone, Dextromethorphan, Diazepam, Diltiazem, Disopyramide, Dolasetron, Donepezil, Doxorubicin, Enalapril, Ergot Alkaloids, Erythromycin, Estrogens(oral), Ethinyl-Estradiol, Ethosuximide, Etoposide, Felodipine, Fentanyl, Fexofenadine, Finasteride, Fluconazole, Flutamide, Gleevac, Glyburide, Granisetron, Haloperidol, Hydrocodone, Hydrocortisone, Ifosfamide, Imipramine, Indinavir, Irinotecan, Isotretinoin(retinoids), Isradipine, Itraconazole, Ketoconazole, Lansoprazole, Lidocaine, Loratadine, Losartan, Lovastatin, Methadone, Miconazole, Midazolam, Mirtazapine, Nateglinide, Navalbine, Nefazodone, Nelfinavir, Nevirapine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldpine, Nitrendipine, Ondansetron, Oral-contraceptives, Paclitaxel, Pimozide, Pravastatin, Prednisone, Progesterone, Propafenone, Quinidine, Quinine, R- Warfarin, Rapamycin, Rifabutin, Rifampin, Ritonavir, Salmeterol, Saquinavir, Sertraline, Sildenafil, Sirolimus, Simvastatin, Sufentanil, Tacrolimus, Tamoxifen, Taxol, Temazepam, Teniposide, Terfenadine, Testosterone, Theophylline, Tiagabine, Trazodone, Triazolam, Troleandomycin, Verapamil, Vinblastin, Vinca alkaloids, Vincristin, Zaleplon, Zileutin