I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE SOMAVERT 10 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Injekciós üvegenként 10 mg pegviszomantot tartalmaz. Feloldás után 1 ml oldat 10 mg pegviszomantot tartalmaz. A pegviszomantot rekombináns DNS technológiával, E. Coli expressziós rendszerben állítják elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por fehér, csaknem fehér színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Acromegaliás betegek kezelése, akiknél a műtét és/vagy besugárzás nem volt kielégítő hatású, és akiknél a szomatosztatin analógokkal való megfelelő orvosi kezelés hatására nem normalizálódott az IGF-I koncentrációja vagy a kezelést nem tolerálták. 4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést acromegalia kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni. A különböző adagolásokhoz a következő kiszerelések állnak rendelkezésre: SOMAVERT 10 mg, SOMAVERT 15 mg és SOMAVERT 20 mg. Az elkészítésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Telítő adagként 80 mg pegviszomantot kell subcutan beadni orvosi felügyelet mellett. Ezt követően 1 ml injekcióhoz való vízben feloldott 10 mg SOMAVERT-et kell naponta egyszer subcutan injekcióként beadni. A lipohypertrophia elkerülése érdekében az injekció helyét naponta váltogatni kell. Az adagot a szérum IGF-I szintje alapján kell beállítani. A szérum IGF-I koncentrációt 4-6 hetente kell meghatározni, és a megfelelő adag beállításához 5 mg/nap adaggal kell emelni a dózist, annak érdekében, hogy a szérum IGF-I szintje az adott korcsoport normál tartományába essen, és a kezelés hatása optimális legyen. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 30 mg-ot. Idős betegek Az adag módosítása nem szükséges. 2

3 Gyermekek Gyermekek esetében nincs tapasztalat. Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek A SOMAVERT biztonságosságát és hatékonyságát vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegekben nem állapították meg. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A növekedési hormont termelő hypophysis tumorok esetenként nőhetnek, amely súlyos következményekkel (például látótér kiesés) járhat. A SOMAVERT kezelés hatására nem csökken a tumor mérete. Ezért minden beteget, akinek ilyen tumora van, szorosan ellenőrizni kell a tumor kezelés alatti lehetséges növekedésének elkerülésére. A SOMAVERT a növekedési hormon hatékony antagonistája. SOMAVERT alkalmazása alatt növekedési hormon hiányos állapot alakulhat ki, a növekedési hormon emelkedett szérumszintje ellenére. A szérum IGF-I szintjét folyamatosan ellenőrizni kell, és a korcsoportnak megfelelő normáltartományban kell tartani a SOMAVERT adagjának megfelelő módosításával. A SOMAVERT kezelés első hat hónapjában 4-6 hetenként, illetve ettől függetlenül bármikor, ha a betegnek hepatitisre utaló tünetei vannak, ellenőrizni kell a szérum alanin-aminotranszferáz (ALAT) és a szérum aszpartát-aminotranszferáz (ASAT) szintjét. ALAT és ASAT emelkedés észlelésekor, vagy ha a beteg korábban már kapott bármilyen szomatoszatin analóg szert, ki kell zárni az obstruktív epeúti betegség lehetőségét. A SOMAVERT kezelést abba kell hagyni, ha a májbetegség tünetei tartósan fennállnak. Orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegeken végzett SOMAVERT vizsgálat ebben a betegcsoportban a hypoglykaemia kockázatát jelezte. Ezért egyidejűleg acromegaliaban és diabetes mellitusban szenvedő betegek kezelésekor szükségessé válhat az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának csökkentése (lásd 4.5 pontot is). A kezelés hatására kialakuló IGF-I koncentráció csökkenése a beteg klinikai állapotának javulását eredményezi, és nőbetegekben fokozhatja a fertilitást. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy megfelelő fogamzásgátlásról gondoskodjanak, ha szükséges. A SOMAVERT nem javasolt terhesség alatt (lásd 4.6 pontot is). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakcióra vonatkozó vizsgálatokat nem folytattak. A szomatosztatin analógokkal való kezelés folytatása mérlegelendő. A SOMAVERT és más, az acromegalia kezelésére alkalmazott szerek együttes adását széleskörűen nem vizsgálták. Inzulint vagy orális antidiabetikumokat kapó betegekben szükségessé válhat ezen szerek hatóanyag adagjának a csökkentése a pegviszomant inzulinérzékenységre kifejtett hatása miatt (lásd 4.4 pont). A SOMAVERT szerkezetileg nagymértékben hasonlít a növekedési hormonhoz, ezért a növekedési hormon meghatározására szolgáló, kereskedelemben kapható tesztekkel keresztreakciót ad. Terápiás adagokban a SOMAVERT szérumkoncentrációja szer nagyobb, mint acromegaliás betegekben a növekedési hormon tényleges szérumkoncentrációja, ezért a kereskedelemben kapható, a 3

4 növekedési hormon meghatározására szolgáló tesztek hamis eredményt fognak adni. Ennek megfelelően a SOMAVERT kezelés monitorozására vagy az adag beállítására nem használhatóak az ezekből a tesztekből nyert szérum növekedési hormon koncentrációk. 4.6 Terhesség és szoptatás A pegviszomanttal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Az állatokon végzett kísérletek nem kielégítőek a terhesség, embrionális/magzati fejlődés, szülés és szülés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A SOMAVERT terhesség alatt csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges (lásd 4.4 pontot is). Szoptatás A pegviszomant kiválasztódását az anyatejbe állatoknál nem vizsgálták. A klinikai adatok korlátozott számban (egy jelentett eset) állnak rendelkezésre a pegviszomant emberi anyatejbe történő kiválasztódására vonatkozóan. Ezért a SOMAVERT nem alkalmazható szoptató nőknél. A szoptatás folytatható, ha a SOMAVERT alkalmazását abbahagyták: a döntés meghozatalánál figyelembe kell venni a SOMAVERT-kezelés előnyét az anyára és a szoptatás előnyét a gyermekre nézve. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi lista tartalmazza a klinikai vizsgálatokban észlelt nemkívánatos hatásokat. Klinikai vizsgálatokban pegviszomanttal kezelt betegek (n=160) nagyrészt enyhe-közepes mértékű, rövid ideig tartó nemkívánatos hatásokról számoltak be, amelyek miatt a kezelést nem kellett abbahagyni. A klinikai vizsgálatokban résztvevő acromegaliás betegek 5%-ában előforduló, SOMAVERT-tel összefüggésbe hozott leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások közé tartoznak az injekció okozta helyi reakciók (11%), izzadás (7%), fejfájás (6%) és asthenia (6%). A nemkívánatos hatásokat az alábbi kategóriák alapján csoportosították: Nagyon gyakori: 1/10 Gyakori: 1/100 <1/10 Nem gyakori: 1/1000 <1/100 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: thrombocytopenia, leukopenia, leukocytosis, vérzési hajlam Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: fejfájás, szédülés, aluszékonyság, tremor Nem gyakori: hypaesthesia, ízérzés zavara, migrén, narcolepsia Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem gyakori: asthenopia, szem fájdalma A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Nem gyakori: Ménière-betegség 4

5 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem gyakori: dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: hasmenés, székrekedés, émelygés, hányás, haspuffadás, dyspepsia, flatulencia Nem gyakori: szájszárazság, aranyér, fokozott nyálképződés, fogbetegség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: haematuria, proteinuria, polyuria, vesekárosodás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetek: Gyakori: izzadás, pruritus, bőrkiütés Nem gyakori: arcoedema, száraz bőr, contusio, véraláfutásokra való hajlam, éjszakai izzadás A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori: arthralgia, myalgia, perifériás duzzanat Nem gyakori: arthritis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Gyakori: hypercholesterinaemia, hízás, hyperglykaemia, éhségérzet Nem gyakori: hypertriglyceridaemia, hypoglykaemia Érbetegségek és tünetek: Gyakori: hypertonia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: influenzaszerű betegség, fáradtság, az injekció beadása helyén véraláfutás vagy vérzés, injekció okozta helyi reakció (ideértve az injekció helyén jelentkező hiperszenzitivitást), injekció beadása helyén hypertrophia (pl. lipohypertrophia)* Nem gyakori: alsó végtagok oedemája, pyrexia, gyengeség, asthenia, rossz közérzet, csökkent sebgyógyulási hajlam, perifériás ödéma Máj- és epebetegségek illetve tünetek: Gyakori: kóros májfunkciós tesztek (pl. transzaminázok szintjének emelkedése) (lásd 4.4 pont) Pszichiátriai kórképek: Gyakori: szokatlan álmok, alvászavar Nem gyakori: düh, apathia, confusio, fokozott libido, pánikroham, rövidtávú memóriazavar *lásd a kiegészítő információkat alább Kiegészítő információk A legtöbb, az injekció helyén fellépő reakció, amit erythema és érzékenység jellemez, a Somavert-kezelés folytatása mellett spontán, lokális tüneti kezelésre rendeződött. Az injekció helyén hypertrophia megjelenését figyelték meg, ideértve a lipohypertrohiát is. A SOMAVERT-tel kezelt betegek 16,9%-ánál izolált, növekedési hormon-ellenes antitestek alacsony titerű megjelenését észlelték. Ezen antitestek klinikai jelentősége nem ismert. 5

6 4.9 Túladagolás A SOMAVERT túladagolásáról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Az egy jelentett akut túladagolás esetében, amikor 7 napon keresztül napi 80 mg adagot adtak be, a beteg kissé fokozott fáradtságérzetről és szájszárazságról számolt be. A kezelés abbahagyását követő héten a következő nemkívánatos eseményeket észlelték: insomnia, fokozott fáradtságérzet, enyhe lábfejoedema, finom tremor és hízás. Két héttel a kezelés abbahagyása után leukocytosist, és az injekciók és véna punkciók helyén mérsékelt fokú vérzést észleltek, amelyek nagy valószínűséggel a SOMAVERT-tel összefüggésbe hozhatók. Túladagolás esetén a SOMAVERT adagolását fel kell függeszteni mindaddig, amíg az IGF-I szintje megközelíti vagy eléri a normális tartományt. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb hyphophysis elülső lebeny hormonok és analógok, ATC kód: H01AX01 A pegviszomant a humán növekedési hormonnal analóg vegyület, amely genetikai módosítás következtében a növekedési hormon receptorának antagonistája. A pegviszomant a sejtek felületén levő növekedési hormon receptorokhoz kötődik, és ezáltal gátolja a növekedési hormon kötődését, valamint a növekedési hormon intracellularis jelátvitelét. A pegviszomant nagy fokban szelektív a növekedési hormon receptorokra, és nem ad keresztreakciót más citokin receptorokkal, beleértve a prolaktin receptort. A pegviszomant, a növekedési hormon hatásának gátlása révén az inzulin-szerű növekedési faktor (insulin-like growth factor - IGF-I) valamint más, a növekedési hormon kontrollja alatt álló szérumfehérjék, mint a szabad IGF-I, az IGF-I savérzékeny alegysége (acid labile subunit - ALS) és az inzulin-szerű növekedési faktort megkötő protein-3 (insulin-like growth factort binding protein - IGFBP-3) szérumkoncentrációjának csökkenését idézi elő. Egy 12 hetes, randomizált, dupla vak, multicentrikus klinikai vizsgálatban a pegviszomantot placeboval hasonlították össze 112 acromegaliás betegen. A pegviszomanttal kezelt betegcsoportban a IGF-I (p<0,0001), szabad IGF-I (p<0,05), IGFBP-3 (p<0,05) és ALS (p<0,05) középértékek dózisfüggő, statisztikailag szignifikáns csökkenését észlelték a kiindulás utáni összes viziten. A vizsgálat végén (a 12. héten) a szérum IGF-I koncentrációja a normál tartományt a placeboval kezelt csoportban a betegek 9,7%-ában, a SOMAVERT-tel kezelt csoportban pedig a betegek 38,5, 75 és 82%-ában érte el 10, 15 és 20 mg-os napi adag mellett. A placebo csoporttal összehasonlítva statisztikailag szignifikáns (p<0,05) javulást észleltek a tüneteket értékelő összesített pontszámban mind a három dóziscsoportban. Egy hosszútávú, nyílt, dózis-titrációs vizsgálatban az acromegaliás betegek 38 főből álló csoportját követték legalább 12 egymást követő hónapon (középérték 55 hét) keresztül a pegviszomant napi adagolása mellett. Ebben a csoportban az IGF-I koncentrációjának középértéke 917 ng/ml-ről 299 ng/ml-re csökkent, és 92%-uk esetén az IGF-I koncentrációja elérte a normális, korcsoportnak megfelelő tartományt. 6

7 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Subcutan adagolás után a pegviszomant felszívódása lassú és elhúzódó, a pegviszomant szérumcsúcskoncentrációja általában a beadás után csak órával alakul ki. A subcutan adag felszívódásának középértéke 57% volt az intravénás adagéhoz viszonyítva. A pegviszomant látszólagos eloszlási térfogata viszonylag kicsi (7-12 l). A pegviszomant teljes test szisztémás clearance középértéke többszöri adagolás után körülbelül 28 ml/óra, mg/nap subcutan adagolás esetén. A pegviszomant veseclearance-e elhanyagolható, és a teljes test clearance kevesebb, mint 1%-áért felelős. A pegviszomant lassan ürül a szérumból, a felezési idő középértékét órára becsülik mind egyszeri, mind többszöri adagolás után. A pegviszomant metabolizmusát nem vizsgálták. A pegviszomant egyszeri subcutan adagolása után nem észleltek lineáris összefüggést emelkedő (10, 15 és 20 mg-os) adagokkal. A populációs farmakokinetikai vizsgálatokban az egyensúlyi állapotban nagyjából lineáris farmakokinetikát észleltek. Két hosszú távú vizsgálatban résztvevő 145 betegnél a pegviszomant átlagos szérumkoncentrációja (± SD) körülbelül 8800 ± 6300, ± 8000 és ± ng/ml volt 10, 15 és 20 mg-os napi adagok mellett. A pegviszomant farmakokinetikája hasonló egészséges önkéntesekben és acromegaliás betegekben, azonban nagyobb testsúlyú egyénekben a pegviszomant teljes test clearance-e kissé nagyobb, mint kisebb testsúlyú egyénekben, akiknek ezért nagyobb adag pegviszomantra lehet szükségük. Speciális betegcsoportokra (gyermekek, vese- vagy májkárosodásban szenvedők csoportjai) vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A patkányokban és majmokban végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Azonban, a majmokban észlelt jelentős farmakológiai hatás miatt nem vizsgálták a készítmény szisztémás hatását nagyobb adagokban, mint amit betegek kapnak a kezelés során. Egyetlen, nyulakon végzett szegmens II vizsgálattól eltekintve nem végeztek reprodukciós toxicitási vizsgálatokat. Patkányokban végzett karcinogenitási vizsgálatban a hímeknél az injekció beadásának helyén fibrosissal és histiocytás gyulladással társult malignus fibrosus histiocytomák kialakulását figyelték meg olyan expozíciós szintnél, amely két hosszútávú vizsgálatban napi 30 mg dózisnál mért átlagos plazmakoncentrációkon alapuló humán expozíciós szint háromszorosának felelt meg. A reakció jelentősége embernél jelenleg nem ismert. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Por: Glicin Mannit (E421) Vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Oldószer: Injekcióhoz való víz 7

8 6.2 Inkompatibilitások A készítményt tilos más gyógyszerkészítményekkel keverni, kivéve a 6.6 pontban felsoroltakkal. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Feloldás után a gyógyszerkészítményt azonnal fel kell használni. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2 C 8 C). Nem fagyasztható. A gyógyszert fénytől védve a külső csomagolásban kell tartani. Feloldás után: Azonnal felhasználandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Por, gumidugóval (butil) zárt injekciós üvegben (I. típusú üveg) és 8 ml oldószer gumidugóval (butil) zárt injekciós üvegben (I. típusú üveg). 30 darabos kiszerelés. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az oldat elkészítéséhez 1 ml oldószert használjon. Adja az oldószert a port tartalmazó injekciós üvegbe. Óvatosan oldja fel a port lassú, körkörös mozdulatokkal. Ne rázza erőteljesen, mivel ez a hatóanyag denaturációját idézheti elő. Ha feloldás után az oldat homályos, vagy feloldatlan részecskéket tartalmaz, akkor a készítményt ki kell dobni. Csak egyszeri használatra. Bármilyen fel nem használt készítmény illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/240/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: november 13. Első megújítás dátuma: szeptember 20. 8

9 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 9

10 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE SOMAVERT 15 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Injekciós üvegenként 15 mg pegviszomantot tartalmaz. Feloldás után 1 ml oldat 15 mg pegviszomantot tartalmaz. A pegviszomantot rekombináns DNS technológiával, E. Coli expressziós rendszerben állítják elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por fehér, csaknem fehér színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Acromegaliás betegek kezelése, akiknél a műtét és/vagy besugárzás nem volt kielégítő hatású, és akiknél a szomatosztatin analógokkal való megfelelő orvosi kezelés hatására nem normalizálódott az IGF-I koncentrációja vagy a kezelést nem tolerálták. 4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést acromegalia kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni. A különböző adagolásokhoz a következő kiszerelések állnak rendelkezésre: SOMAVERT 10 mg, SOMAVERT 15 mg és SOMAVERT 20 mg. Az elkészítésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Telítő adagként 80 mg pegviszomantot kell subcutan beadni orvosi felügyelet mellett. Ezt követően 1 ml injekcióhoz való vízben feloldott 10 mg SOMAVERT-et kell naponta egyszer subcutan injekcióként beadni. A lipohypertrophia elkerülése érdekében az injekció helyét naponta váltogatni kell. Az adagot a szérum IGF-I szintje alapján kell beállítani. A szérum IGF-I koncentrációt 4-6 hetente kell meghatározni, és a megfelelő adag beállításához 5 mg/nap adaggal kell emelni a dózist, annak érdekében, hogy a szérum IGF-I szintje az adott korcsoport normál tartományába essen, és a kezelés hatása optimális legyen. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 30 mg-ot. Idős betegek Az adag módosítása nem szükséges. 10

11 Gyermekek Gyermekek esetében nincs tapasztalat. Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek A SOMAVERT biztonságosságát és hatékonyságát vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegekben nem állapították meg. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A növekedési hormont termelő hypophysis tumorok esetenként nőhetnek, amely súlyos következményekkel (például látótér kiesés) járhat. A SOMAVERT kezelés hatására nem csökken a tumor mérete. Ezért minden beteget, akinek ilyen tumora van, szorosan ellenőrizni kell a tumor kezelés alatti lehetséges növekedésének elkerülésére. A SOMAVERT a növekedési hormon hatékony antagonistája. SOMAVERT alkalmazása alatt növekedési hormon hiányos állapot alakulhat ki, a növekedési hormon emelkedett szérumszintje ellenére. A szérum IGF-I szintjét folyamatosan ellenőrizni kell, és a korcsoportnak megfelelő normáltartományban kell tartani a SOMAVERT adagjának megfelelő módosításával. A SOMAVERT kezelés első hat hónapjában 4-6 hetenként, illetve ettől függetlenül bármikor, ha a betegnek hepatitisre utaló tünetei vannak, ellenőrizni kell a szérum alanin-aminotranszferáz (ALAT) és a szérum aszpartát-aminotranszferáz (ASAT) szintjét. ALAT és ASAT emelkedés észlelésekor, vagy ha a beteg korábban már kapott bármilyen szomatoszatin analóg szert, ki kell zárni az obstruktív epeúti betegség lehetőségét. A SOMAVERT kezelést abba kell hagyni, ha a májbetegség tünetei tartósan fennállnak. Orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegeken végzett SOMAVERT vizsgálat ebben a betegcsoportban a hypoglykaemia kockázatát jelezte. Ezért egyidejűleg acromegaliaban és diabetes mellitusban szenvedő betegek kezelésekor szükségessé válhat az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának csökkentése (lásd 4.5 pontot is). A kezelés hatására kialakuló IGF-I koncentráció csökkenése a beteg klinikai állapotának javulását eredményezi, és nőbetegekben fokozhatja a fertilitást. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy megfelelő fogamzásgátlásról gondoskodjanak, ha szükséges. A SOMAVERT nem javasolt terhesség alatt (lásd 4.6 pontot is). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakcióra vonatkozó vizsgálatokat nem folytattak. A szomatosztatin analógokkal való kezelés folytatása mérlegelendő. A SOMAVERT és más, az acromegalia kezelésére alkalmazott szerek együttes adását széleskörűen nem vizsgálták. Inzulint vagy orális antidiabetikumokat kapó betegekben szükségessé válhat ezen szerek hatóanyag adagjának a csökkentése a pegviszomant inzulinérzékenységre kifejtett hatása miatt (lásd 4.4 pont). A SOMAVERT szerkezetileg nagymértékben hasonlít a növekedési hormonhoz, ezért a növekedési hormon meghatározására szolgáló, kereskedelemben kapható tesztekkel keresztreakciót ad. Terápiás adagokban a SOMAVERT szérumkoncentrációja szer nagyobb, mint acromegaliás betegekben a növekedési hormon tényleges szérumkoncentrációja, ezért a kereskedelemben kapható, a 11

12 növekedési hormon meghatározására szolgáló tesztek hamis eredményt fognak adni. Ennek megfelelően a SOMAVERT kezelés monitorozására vagy az adag beállítására nem használhatóak az ezekből a tesztekből nyert szérum növekedési hormon koncentrációk. 4.6 Terhesség és szoptatás A pegviszomanttal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Az állatokon végzett kísérletek nem kielégítőek a terhesség, embrionális/magzati fejlődés, szülés és szülés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A SOMAVERT terhesség alatt csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges (lásd 4.4 pontot is). Szoptatás A pegviszomant kiválasztódását az anyatejbe állatoknál nem vizsgálták. A klinikai adatok korlátozott számban (egy jelentett eset) állnak rendelkezésre a pegviszomant emberi anyatejbe történő kiválasztódására vonatkozóan. Ezért a SOMAVERT nem alkalmazható szoptató nőknél. A szoptatás folytatható, ha a SOMAVERT alkalmazását abbahagyták: a döntés meghozatalánál figyelembe kell venni a SOMAVERT-kezelés előnyét az anyára és a szoptatás előnyét a gyermekre nézve. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi lista tartalmazza a klinikai vizsgálatokban észlelt nemkívánatos hatásokat. Klinikai vizsgálatokban pegviszomanttal kezelt betegek (n=160) nagyrészt enyhe-közepes mértékű, rövid ideig tartó nemkívánatos hatásokról számoltak be, amelyek miatt a kezelést nem kellett abbahagyni. A klinikai vizsgálatokban résztvevő acromegaliás betegek 5%-ában előforduló, SOMAVERT-tel összefüggésbe hozott leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások közé tartoznak az injekció okozta helyi reakciók (11%), izzadás (7%), fejfájás (6%) és asthenia (6%). A nemkívánatos hatásokat az alábbi kategóriák alapján csoportosították: Nagyon gyakori: 1/10 Gyakori: 1/100 <1/10 Nem gyakori: 1/1000 <1/100g Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: thrombocytopenia, leukopenia, leukocytosis, vérzési hajlam Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: fejfájás, szédülés, aluszékonyság, tremor Nem gyakori: hypaesthesia, ízérzés zavara, migrén, narcolepsia Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem gyakori: asthenopia, szem fájdalma A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Nem gyakori: Ménière-betegség 12

13 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem gyakori: dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: hasmenés, székrekedés, émelygés, hányás, haspuffadás, dyspepsia, flatulencia Nem gyakori: szájszárazság, aranyér, fokozott nyálképződés, fogbetegség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: haematuria, proteinuria, polyuria, vesekárosodás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetek: Gyakori: izzadás, pruritus, bőrkiütés Nem gyakori: arcoedema, száraz bőr, contusio, véraláfutásokra való hajlam, éjszakai izzadás A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori: arthralgia, myalgia, perifériás duzzanat Nem gyakori: arthritis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Gyakori: hypercholesterinaemia, hízás, hyperglykaemia, éhségérzet Nem gyakori: hypertriglyceridaemia, hypoglykaemia Érbetegségek és tünetek: Gyakori: hypertonia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: influenzaszerű betegség, fáradtság, az injekció beadása helyén véraláfutás vagy vérzés, injekció okozta helyi reakció (ideértve az injekció helyén jelentkező hiperszenzitivitást), injekció beadása helyén hypertrophia (pl. lipohypertrophia)* Nem gyakori: alsó végtagok oedemája, pyrexia, gyengeség, asthenia, rossz közérzet, csökkent sebgyógyulási hajlam, perifériás ödéma Máj- és epebetegségek illetve tünetek: Gyakori: kóros májfunkciós tesztek (pl. transzaminázok szintjének emelkedése) (lásd 4.4 pont) Pszichiátriai kórképek: Gyakori: szokatlan álmok, alvászavar Nem gyakori: düh, apathia, confusio, fokozott libido, pánikroham, rövidtávú memóriazavar *lásd a kiegészítő információkat alább Kiegészítő információk A legtöbb az injekció helyén fellépő reakció, amit erythema és érzékenység jellemez, a Somavert-kezelés folytatása mellett spontán, lokális tüneti kezelésre rendeződött. Az injekció helyén hypertrophia megjelenését figyelték meg, ideértve a lipohypertrohiát is. A SOMAVERT-tel kezelt betegek 16,9%-ánál izolált, növekedési hormon ellenes antitestek alacsony titerű megjelenését észlelték. Ezen antitestek klinikai jelentősége nem ismert. 13

14 4.9 Túladagolás A SOMAVERT túladagolásáról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Az egy jelentett akut túladagolás esetében, amikor 7 napon keresztül napi 80 mg adagot adtak be, a beteg kissé fokozott fáradtságérzetről és szájszárazságról számolt be. A kezelés abbahagyását követő héten a következő nemkívánatos eseményeket észlelték: insomnia, fokozott fáradtságérzet, enyhe lábfejoedema, finom tremor és hízás. Két héttel a kezelés abbahagyása után leukocytosist, és az injekciók és véna punkciók helyén mérsékelt fokú vérzést észleltek, amelyek nagy valószínűséggel a SOMAVERT-tel összefüggésbe hozhatók. Túladagolás esetén a SOMAVERT adagolását fel kell függeszteni mindaddig, amíg az IGF-I szintje megközelíti vagy eléri a normális tartományt. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb hyphophisis elülső lebeny hormonok és analógok, ATC kód: H01AX01 A pegviszomant a humán növekedési hormonnal analóg vegyület, amely genetikai módosítás következtében a növekedési hormon receptorának antagonistája. A pegviszomant a sejtek felületén levő növekedési hormon receptorokhoz kötődik, és ezáltal gátolja a növekedési hormon kötődését, valamint a növekedési hormon intracellularis jelátvitelét. A pegviszomant nagy fokban szelektív a növekedési hormon receptorokra, és nem ad keresztreakciót más citokin receptorokkal, beleértve a prolaktin receptort. A pegviszomant, a növekedési hormon hatásának gátlása révén az inzulin-szerű növekedési faktor (insulin-like growth factor - IGF-I) valamint más, a növekedési hormon kontrollja alatt álló szérumfehérjék, mint a szabad IGF-I, az IGF-I savérzékeny alegysége (acid labile subunit - ALS) és az inzulin-szerű növekedési faktort megkötő protein-3 (insulin-like growth factort binding protein - IGFBP-3) szérumkoncentrációjának csökkenését idézi elő. Egy 12 hetes, randomizált, dupla vak, multicentrikus klinikai vizsgálatban a pegviszomantot placeboval hasonlították össze 112 acromegaliás betegen. A pegviszomanttal kezelt betegcsoportban a IGF-I (p<0,0001), szabad IGF-I (p<0,05), IGFBP-3 (p<0,05) és ALS (p<0,05) középértékek dózisfüggő, statisztikailag szignifikáns csökkenését észlelték a kiindulás utáni összes viziten. A vizsgálat végén (a 12. héten) a szérum IGF-I koncentrációja a normál tartományt a placeboval kezelt csoportban a betegek 9,7%-ában, a SOMAVERT-tel kezelt csoportban pedig a betegek 38,5, 75 és 82%-ában érte el 10, 15 és 20 mg-os napi adag mellett. A placebo csoporttal összehasonlítva statisztikailag szignifikáns (p<0,05) javulást észleltek a tüneteket értékelő összesített pontszámban mind a három dóziscsoportban. Egy hosszútávú, nyílt, dózis-titrációs vizsgálatban az acromegaliás betegek 38 főből álló csoportját követték legalább 12 egymást követő hónapon (középérték 55 hét) keresztül a pegviszomant napi adagolása mellett. Ebben a csoportban az IGF-I koncentrációjának középértéke 917 ng/ml-ről 299 ng/ml-re csökkent, és 92%-uk esetén az IGF-I koncentrációja elérte a normális, korcsoportnak megfelelő tartományt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Subcutan adagolás után a pegviszomant felszívódása lassú és elhúzódó, a pegviszomant szérumcsúcskoncentrációja általában a beadás után csak órával alakul ki. A subcutan adag felszívódásának középértéke 57% volt az intravénás adagéhoz viszonyítva. 14

15 A pegviszomant látszólagos eloszlási térfogata viszonylag kicsi (7-12 l). A pegviszomant teljes test szisztémás clearance középértéke többszöri adagolás után körülbelül 28 ml/óra, mg/nap subcutan adagolás esetén. A pegviszomant veseclearance-e elhanyagolható, és a teljes test clearance kevesebb, mint 1%-áért felelős. A pegviszomant lassan ürül a szérumból, a felezési idő középértékét órára becsülik mind egyszeri, mind többszöri adagolás után. A pegviszomant metabolizmusát nem vizsgálták. A pegviszomant egyszeri subcutan adagolása után nem észleltek lineáris összefüggést emelkedő (10, 15 és 20 mg-os) adagokkal. A populációs farmakokinetikai vizsgálatokban az egyensúlyi állapotban nagyjából lineáris farmakokinetikát észleltek. Két hosszú távú vizsgálatban résztvevő 145 betegnél a pegviszomant átlagos szérumkoncentrációja (± SD) körülbelül 8800 ± 6300, ± 8000 és ± ng/ml volt 10, 15 és 20 mg-os napi adagok mellett. A pegviszomant farmakokinetikája hasonló egészséges önkéntesekben és acromegaliás betegekben, azonban nagyobb testsúlyú egyénekben a pegviszomant teljes test clearance-e kissé nagyobb, mint kisebb testsúlyú egyénekben, akiknek ezért nagyobb adag pegviszomantra lehet szükségük. Speciális betegcsoportokra (gyermekek, vese- vagy májkárosodásban szenvedők csoportjai) vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A patkányokban és majmokban végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Azonban, a majmokban észlelt jelentős farmakológiai hatás miatt nem vizsgálták a készítmény szisztémás hatását nagyobb adagokban, mint amit betegek kapnak a kezelés során. Egyetlen, nyulakon végzett szegmens II vizsgálattól eltekintve nem végeztek reprodukciós toxicitási vizsgálatokat. Patkányokban végzett karcinogenitási vizsgálatban a hímeknél az injekció beadásának helyén fibrosissal és histiocytás gyulladással társult malignus fibrosus histiocytomák kialakulását figyelték meg olyan expozíciós szintnél, amely két hosszútávú vizsgálatban napi 30 mg dózisnál mért átlagos plazmakoncentrációkon alapuló humán expozíciós szint háromszorosának felelt meg. A reakció jelentősége embernél jelenleg nem ismert. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Por: Glicin Mannit (E421) Vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Oldószer: Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások A készítményt tilos más gyógyszerkészítményekkel keverni, kivéve a 6.6 pontban felsoroltakkal. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 15

16 Feloldás után a gyógyszerkészítményt azonnal fel kell használni. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2 C 8 C). Nem fagyasztható. A gyógyszert fénytől védve a külső csomagolásban kell tartani. Feloldás után: Azonnal felhasználandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Por, gumidugóval (butil) zárt injekciós üvegben (I. típusú üveg) és 8 ml oldószer gumidugóval (butil) zárt injekciós üvegben (I. típusú üveg). 30 darabos kiszerelés. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az oldat elkészítéséhez 1 ml oldószert használjon. Adja az oldószert a port tartalmazó injekciós üvegbe. Óvatosan oldja fel a port lassú, körkörös mozdulatokkal. Ne rázza erőteljesen, mivel ez a hatóanyag denaturációját idézheti elő. Ha feloldás után az oldat homályos, vagy feloldatlan részecskéket tartalmaz, akkor a készítményt ki kell dobni. Csak egyszeri használatra. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/240/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: november 13. Első felújítás dátuma: szeptember A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 16

17 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE SOMAVERT 20 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Injekciós üvegenként 20 mg pegviszomantot tartalmaz. Feloldás után 1 ml oldat 20 mg pegviszomantot tartalmaz. A pegviszomantot rekombináns DNS technológiával, E. Coli expressziós rendszerben állítják elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por fehér, csaknem fehér színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Acromegaliás betegek kezelése, akiknél a műtét és/vagy besugárzás nem volt kielégítő hatású, és akiknél a szomatosztatin analógokkal való megfelelő orvosi kezelés hatására nem normalizálódott az IGF-I koncentrációja vagy a kezelést nem tolerálták. 4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést acromegalia kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni. A különböző adagolásokhoz a következő kiszerelések állnak rendelkezésre: SOMAVERT 10 mg, SOMAVERT 15 mg és SOMAVERT 20 mg. Az elkészítésre vonatkozó utasítást lásd a 6.6 pontban. Telítő adagként 80 mg pegviszomantot kell subcutan beadni orvosi felügyelet mellett. Ezt követően 1 ml injekcióhoz való vízben feloldott 10 mg SOMAVERT-et kell naponta egyszer subcutan injekcióként beadni. A lipohypertrophia elkerülése érdekében az injekció helyét naponta váltogatni kell. Az adagot a szérum IGF-I szintje alapján kell beállítani. A szérum IGF-I koncentrációt 4-6 hetente kell meghatározni, és a megfelelő adag beállításához 5 mg/nap adaggal kell emelni a dózist, annak érdekében, hogy a szérum IGF-I szintje az adott korcsoport normál tartományába essen, és a kezelés hatása optimális legyen. A maximális napi adag nem haladhatja meg a 30 mg-ot. Idős betegek Az adag módosítása nem szükséges. 17

18 Gyermekek Gyermekek esetében nincs tapasztalat. Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek A SOMAVERT biztonságosságát és hatékonyságát vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegekben nem állapították meg. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A növekedési hormont termelő hypophysis tumorok esetenként nőhetnek, amely súlyos következményekkel (például látótér kiesés) járhat. A SOMAVERT kezelés hatására nem csökken a tumor mérete. Ezért minden beteget, akinek ilyen tumora van, szorosan ellenőrizni kell a tumor kezelés alatti lehetséges növekedésének elkerülésére. A SOMAVERT a növekedési hormon hatékony antagonistája. SOMAVERT alkalmazása alatt növekedési hormon hiányos állapot alakulhat ki, a növekedési hormon emelkedett szérumszintje ellenére. A szérum IGF-I szintjét folyamatosan ellenőrizni kell, és a korcsoportnak megfelelő normáltartományban kell tartani a SOMAVERT adagjának megfelelő módosításával. A SOMAVERT kezelés első hat hónapjában 4-6 hetenként, illetve ettől függetlenül bármikor, ha a betegnek hepatitisre utaló tünetei vannak, ellenőrizni kell a szérum alanin-aminotranszferáz (ALAT) és a szérum aszpartát-aminotranszferáz (ASAT) szintjét. ALAT és ASAT emelkedés észlelésekor, vagy ha a beteg korábban már kapott bármilyen szomatoszatin analóg szert, ki kell zárni az obstruktív epeúti betegség lehetőségét. A SOMAVERT kezelést abba kell hagyni, ha a májbetegség tünetei tartósan fennállnak. Orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegeken végzett SOMAVERT vizsgálat ebben a betegcsoportban a hypoglykaemia kockázatát jelezte. Ezért egyidejűleg acromegaliaban és diabetes mellitusban szenvedő betegek kezelésekor szükségessé válhat az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának csökkentése (lásd 4.5 pontot is). A kezelés hatására kialakuló IGF-I koncentráció csökkenése a beteg klinikai állapotának javulását eredményezi, és nőbetegekben fokozhatja a fertilitást. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy megfelelő fogamzásgátlásról gondoskodjanak, ha szükséges. A SOMAVERT nem javasolt terhesség alatt (lásd 4.6 pontot is). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakcióra vonatkozó vizsgálatokat nem folytattak. A szomatosztatin analógokkal való kezelés folytatása mérlegelendő. A SOMAVERT és más, az acromegalia kezelésére alkalmazott szerek együttes adását széleskörűen nem vizsgálták. Inzulint vagy orális antidiabetikumokat kapó betegekben szükségessé válhat ezen szerek hatóanyag adagjának a csökkentése a pegviszomant inzulinérzékenységre kifejtett hatása miatt (lásd 4.4 pont). A SOMAVERT szerkezetileg nagymértékben hasonlít a növekedési hormonhoz, ezért a növekedési hormon meghatározására szolgáló, kereskedelemben kapható tesztekkel keresztreakciót ad. Terápiás adagokban a SOMAVERT szérumkoncentrációja szer nagyobb, mint acromegaliás betegekben a növekedési hormon tényleges szérumkoncentrációja, ezért a kereskedelemben kapható, a 18

19 növekedési hormon meghatározására szolgáló tesztek hamis eredményt fognak adni. Ennek megfelelően a SOMAVERT kezelés monitorozására vagy az adag beállítására nem használhatóak az ezekből a tesztekből nyert szérum növekedési hormon koncentrációk. 4.6 Terhesség és szoptatás A pegviszomanttal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Az állatokon végzett kísérletek nem kielégítőek a terhesség, embrionális/magzati fejlődés, szülés és szülés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A SOMAVERT terhesség alatt csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges.(lásd 4.4 pontot is). Szoptatás A pegviszomant kiválasztódását az anyatejbe állatoknál nem vizsgálták. A klinikai adatok korlátozott számban (egy jelentett eset) állnak rendelkezésre a pegviszomant emberi anyatejbe történő kiválasztódására vonatkozóan. Ezért a SOMAVERT nem alkalmazható szoptató nőknél. A szoptatás folytatható, ha a SOMAVERT alkalmazását abbahagyták: a döntés meghozatalánál figyelembe kell venni a SOMAVERT-kezelés előnyét az anyára és a szoptatás előnyét a gyermekre nézve. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi lista tartalmazza a klinikai vizsgálatokban észlelt nemkívánatos hatásokat. Klinikai vizsgálatokban pegviszomanttal kezelt betegek (n=160) nagyrészt enyhe-közepes mértékű, rövid ideig tartó nemkívánatos hatásokról számoltak be, amelyek miatt a kezelést nem kellett abbahagyni. A klinikai vizsgálatokban résztvevő acromegaliás betegek 5%-ában előforduló, SOMAVERT-tel összefüggésbe hozott leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások közé tartoznak az injekció okozta helyi reakciók (11%), izzadás (7%), fejfájás (6%) és asthenia (6%). A nemkívánatos hatásokat az alábbi kategóriák alapján csoportosították: Nagyon gyakori: 1/10 Gyakori: 1/100 <1/10 Nem gyakori: 1/1000 <1/100 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: thrombocytopenia, leukopenia, leukocytosis, vérzési hajlam Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: fejfájás, szédülés, aluszékonyság, tremor Nem gyakori: hypaesthesia, ízérzés zavara, migrén, narcolepsia Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem gyakori: asthenopia, szem fájdalma A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Nem gyakori: Ménière-betegség 19

20 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem gyakori: dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: hasmenés, székrekedés, émelygés, hányás, haspuffadás, dyspepsia, flatulencia Nem gyakori: szájszárazság, aranyér, fokozott nyálképződés, fogbetegség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: haematuria, proteinuria, polyuria, vesekárosodás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetek: Gyakori: izzadás, pruritus, bőrkiütés Nem gyakori: arcoedema, száraz bőr, contusio, véraláfutásokra való hajlam, éjszakai izzadás A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori: arthralgia, myalgia, perifériás duzzanat Nem gyakori: arthritis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Gyakori: hypercholesterinaemia, hízás, hyperglykaemia, éhségérzet Nem gyakori: hypertriglyceridaemia, hypoglykaemia Érbetegségek és tünetek: Gyakori: hypertonia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: influenzaszerű betegség, fáradtság, az injekció beadása helyén véraláfutás vagy vérzés, injekció okozta helyi reakció (ideértve az injekció helyén jelentkező hiperszenzitivitást), injekció beadása helyén hypertrophia (pl. lipohypertrophia)* Nem gyakori: alsó végtagok oedemája, pyrexia, gyengeség, asthenia, rossz közérzet, csökkent sebgyógyulási hajlam, perifériás ödéma Máj- és epebetegségek illetve tünetek: Gyakori: kóros májfunkciós tesztek (pl. transzaminázok szintjének emelkedése) (lásd 4.4 pont) Pszichiátriai kórképek: Gyakori: szokatlan álmok, alvászavar Nem gyakori: düh, apathia, confusio, fokozott libido, pánikroham, rövidtávú memóriazavar *lásd a kiegészítő információkat alább Kiegészítő információk A legtöbb az injekció helyén fellépő reakció, amit erythema és érzékenység jellemez, a Somavert-kezelés folytatása mellett spontán, lokális tüneti kezelésre rendeződött. Az injekció helyén hypertrophia megjelenését figyelték meg, ideértve a lipohypertrohiát is. A SOMAVERT-tel kezelt betegek 16,9%-ánál izolált, növekedési hormon ellenes antitestek alacsony titerű megjelenését észlelték. Ezen antitestek klinikai jelentősége nem ismert. 20

21 4.9 Túladagolás A SOMAVERT túladagolásáról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Az egy jelentett akut túladagolás esetében, amikor 7 napon keresztül napi 80 mg adagot adtak be, a beteg kissé fokozott fáradtságérzetről és szájszárazságról számolt be. A kezelés abbahagyását követő héten a következő nemkívánatos eseményeket észlelték: insomnia, fokozott fáradtságérzet, enyhe lábfejoedema, finom tremor és hízás. Két héttel a kezelés abbahagyása után leukocytosist, és az injekciók és véna punkciók helyén mérsékelt fokú vérzést észleltek, amelyek nagy valószínűséggel a SOMAVERT-tel összefüggésbe hozhatók. Túladagolás esetén a SOMAVERT adagolását fel kell függeszteni mindaddig, amíg az IGF-I szintje megközelíti vagy eléri a normális tartományt. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb hyphophysis elülső lebeny hormonok és analógok, ATC kód: H01AX01 A pegviszomant a humán növekedési hormonnal analóg vegyület, amely genetikai módosítás következtében a növekedési hormon receptorának antagonistája. A pegviszomant a sejtek felületén levő növekedési hormon receptorokhoz kötődik, és ezáltal gátolja a növekedési hormon kötődését, valamint a növekedési hormon intracellularis jelátvitelét. A pegviszomant nagy fokban szelektív a növekedési hormon receptorokra, és nem ad keresztreakciót más citokin receptorokkal, beleértve a prolaktin receptort. A pegviszomant, a növekedési hormon hatásának gátlása révén az inzulin-szerű növekedési faktor (insulin-like growth factor - IGF-I) valamint más, a növekedési hormon kontrollja alatt álló szérumfehérjék, mint a szabad IGF-I, az IGF-I savérzékeny alegysége (acid labile subunit - ALS) és az inzulin-szerű növekedési faktort megkötő protein-3 (insulin-like growth factort binding protein - IGFBP-3) szérumkoncentrációjának csökkenését idézi elő. Egy 12 hetes, randomizált, dupla vak, multicentrikus klinikai vizsgálatban a pegviszomantot placeboval hasonlították össze 112 acromegaliás betegen. A pegviszomanttal kezelt betegcsoportban a IGF-I (p<0,0001), szabad IGF-I (p<0,05), IGFBP-3 (p<0,05) és ALS (p<0,05) középértékek dózisfüggő, statisztikailag szignifikáns csökkenését észlelték a kiindulás utáni összes viziten. A vizsgálat végén (a 12. héten) a szérum IGF-I koncentrációja a normál tartományt a placeboval kezelt csoportban a betegek 9,7%-ában, a SOMAVERT-tel kezelt csoportban pedig a betegek 38,5, 75 és 82%-ában érte el 10, 15 és 20 mg-os napi adag mellett. A placebo csoporttal összehasonlítva statisztikailag szignifikáns (p<0,05) javulást észleltek a tüneteket értékelő összesített pontszámban mind a három dóziscsoportban. Egy hosszútávú, nyílt, dózis-titrációs vizsgálatban az acromegaliás betegek 38 főből álló csoportját követték legalább 12 egymást követő hónapon (középérték 55 hét) keresztül a pegviszomant napi adagolása mellett. Ebben a csoportban az IGF-I koncentrációjának középértéke 917 ng/ml-ről 299 ng/ml-re csökkent, és 92%-uk esetén az IGF-I koncentrációja elérte a normális, korcsoportnak megfelelő tartományt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Subcutan adagolás után a pegviszomant felszívódása lassú és elhúzódó, a pegviszomant szérumcsúcskoncentrációja általában a beadás után csak órával alakul ki. A subcutan adag felszívódásának középértéke 57% volt az intravénás adagéhoz viszonyítva. 21

22 A pegviszomant látszólagos eloszlási térfogata viszonylag kicsi (7-12 l). A pegviszomant teljes test szisztémás clearance középértéke többszöri adagolás után körülbelül 28 ml/óra, mg/nap subcutan adagolás esetén. A pegviszomant veseclearance-e elhanyagolható, és a teljes test clearance kevesebb, mint 1%-áért felelős. A pegviszomant lassan ürül a szérumból, a felezési idő középértékét órára becsülik mind egyszeri, mind többszöri adagolás után. A pegviszomant metabolizmusát nem vizsgálták. A pegviszomant egyszeri subcutan adagolása után nem észleltek lineáris összefüggést emelkedő (10, 15 és 20 mg-os) adagokkal. A populációs farmakokinetikai vizsgálatokban az egyensúlyi állapotban nagyjából lineáris farmakokinetikát észleltek. Két hosszú távú vizsgálatban résztvevő 145 betegnél a pegviszomant átlagos szérumkoncentrációja (± SD) körülbelül 8800 ± 6300, ± 8000 és ± ng/ml volt 10, 15 és 20 mg-os napi adagok mellett. A pegviszomant farmakokinetikája hasonló egészséges önkéntesekben és acromegaliás betegekben, azonban nagyobb testsúlyú egyénekben a pegviszomant teljes test clearance-e kissé nagyobb, mint kisebb testsúlyú egyénekben, akiknek ezért nagyobb adag pegviszomantra lehet szükségük. Speciális betegcsoportokra (gyermekek, vese- vagy májkárosodásban szenvedők csoportjai) vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A hagyományos, patkányokban és majmokban végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Azonban, a majmokban észlelt jelentős farmakológiai hatás miatt nem vizsgálták a készítmény szisztémás hatását nagyobb adagokban, mint amit betegek kapnak a kezelés során. Egyetlen, nyulakon végzett szegmens II vizsgálattól eltekintve nem végeztek reprodukciós toxicitási vizsgálatokat. Patkányokban végzett karcinogenitási vizsgálatban a hímeknél az injekció beadásának helyén fibrosissal és histiocytás gyulladással társult malignus fibrosus histiocytomák kialakulását figyelték meg olyan expozíciós szintnél, amely két hosszútávú vizsgálatban napi 30 mg dózisnál mért átlagos plazmakoncentrációkon alapuló humán expozíciós szint háromszorosának felelt meg. A reakció jelentősége embernél jelenleg nem ismert. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Por: Glicin Mannit (E421) Vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Oldószer: Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások A készítményt tilos más gyógyszerkészítményekkel keverni, kivéve a 6.6 pontban felsoroltakkal. 22

23 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Feloldás után a gyógyszerkészítményt azonnal fel kell használni. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2 C 8 C). Nem fagyasztható. A gyógyszert fénytől védve a külső csomagolásban kell tartani. Feloldás után: Azonnal felhasználandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Por, gumidugóval (butil) zárt injekciós üvegben (I. típusú üveg) és 8 ml oldószer gumidugóval (butil) zárt injekciós üvegben (I. típusú üveg). Kiszerelés: 1x vagy 30x. Nem minden kiszerelés kerül forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az oldat elkészítéséhez 1 ml oldószert használjon. Adja az oldószert a port tartalmazó injekciós üvegbe. Óvatosan oldja fel a port lassú, körkörös mozdulatokkal. Ne rázza erőteljesen, mivel ez a hatóanyag denaturációját idézheti elő. Ha feloldás után az oldat homályos, vagy feloldatlan részecskéket tartalmaz, akkor a készítményt ki kell dobni. Csak egyszeri használatra. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/240/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: november 13. Első felújítás dátuma: szeptember