Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE. Bevezetés...2 /Introduction/ Felelős szerkesztő: Dr. Szolnoky Miklós Főszerkesztő: Dr.

Átírás

1 FOCUS MEDICINAE Felelős szerkesztő: Dr. Szolnoky Miklós Főszerkesztő: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztőbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztőbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezső Dr. Siklós Pál Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelős: Dursusz Bt Budapest, Szepesi u. 24. Felelős vezető: Gyulay Mihály Szerkesztőség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: Megjelenik: évente négyszer Előfizetési díj: évre 2017,- Ft + 5% áfa Tartalomjegyzék Focus Medicinae Bevezetés...2 /Introduction/ Prof. Zeher Margit Újabb adatok a lupus patogenezisében...3 /Newer data in the pathogenesis of lupus/ Dr. Tarr Tünde A Sjögren-szindróma súlyos klinikai formái...7 /Severe clinical forms of Sjögren syndrome/ Dr. Szántó Antónia Autoimmun overlap szindróma...11 /Autoimmune overlap syndrome/ Prof. Bodolay Edit A D-vitamin immunmoduláns hatásai...15 /Immunomodulatory effects of Vitamine-D/ Dr. Zöld Éva Autoimmun bőrbetegségek...20 /Autoimmune skin diseases/ Prof. Bata-Csörgő Zsuzsanna Az allergiás szembetegségek és farmakoterápiájuk...23 /Allergic eye-diseases and their pharmacotherapy/ Dr. Kemény-Beke Ádám

2 FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat Focus Medicinae Tisztelt Olvasó! Az autoimmun betegségek száma napjainkban már meghaladja a százat, és további növekedésük is várható. Egyes formáikat évtizedek óta ismerjük, de kialakulásuk pontos folyamata máig sem tisztázott annak ellenére, hogy nagyon intenzív és széleskörű kutatások folynak. A patogenezis egy-egy fontos lépésének megismerése elvezethet a hatékony kezelési eljárások kifejlesztéséhez. A lupus patogenezisében leírt újabb adatokat mutatja be Dr. Tarr Tünde közleménye, melyben saját kutatási eredményeinket is érinti. A második közleményben a Sjögren-szindróma súlyos klinikai formáiról írt Dr. Szántó Antónia. A közleményt figyelemfelkeltőnek szántuk. Azon kollégák, akik a klinikai immunológiát még régi tankönyvekből tanulták, nem kaphattak pontos információt a betegség természetéről. Ma már tudjuk, hogy a vezető sicca-s panaszok mellett kialakuló egyes szervi érintettségek súlyos klinikai képpel járhatnak, és kezelésük is nagy kihívás az orvos számára. A szisztémás autoimmun kórképek jellegzetessége, hogy nagy a társulási hajlandóságuk, így nem ritka, hogy egy betegnek két-három autoimmun betegsége is lehet. Mivel kialakulásuk egy folyamat, ezért különböző szervi manifesztációk együttesét látjuk. Az autoimmun overlap szindrómát mutatja be Dr. Bodolay Edit cikke, mely minden gyakorló orvos számára hasznos információkat tartalmaz. A vitaminok immunrendszerre kifejtett hatását sok éve intenzíven kutatják. Az utóbbi években nagyon sok adat gyűlt össze a D-vitamin immunmodulans hatásáról. Dr. Zöld Éva közleményében részletesen ismerteti azokat az elméleti bizonyítékokat, melyekkel sok tekintetben értelmezhető a velünk született és a szerzett immunitásra kifejtett hatás. Bár kevés betegségben történtek még átfogó vizsgálatok, de szaporodnak azok az adatok, melyek szerint az autoimmun betegség lefolyását enyhíti az aktív D3 vitamin kezelés a tünetek akut fellángolásának csökkentése által. Autoimmun betegségekben nem ritkák a bőrtünetek, ugyanakkor önálló autoimmun bőrbetegségeket is ismerünk. Dr. Bata Zsuzsa közleménye közérthető módon mutatja be ezen kórképeket, elősegítve felismerésüket, illetve a tudásunk felfrissítése céljából. Allergiás betegségek gyakran jelentkeznek szemészeti tünetekkel. Dr. Kemény-Beke Ádám cikkében részletesen bemutatja az allergia és az allergiás szembetegségek kialakulásának mechanizmusát, klinikai tüneteit és a kezelési lehetőségeket. A közlemény részletes áttekintő jellege miatt a gyakorlatban nagyon jól használható ismereteket nyújt. Úgy gondolom, hogy a cikksorozatban sok új, érdekes, a napi gyakorlat számára is felhasználható ismeret van, mindemellett a továbbképzést is jól szolgálják. Tisztelettel ajánlom a Focus Medicinae jelen számát minden kedves kolléga figyelmébe. Prof. Dr. Zeher Margit ÚTMUTATÓ SZERZŐINKNEK: A folyóiratban eredeti áttekintő jellegű közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintő /review/ jellegű közlemények) a következők: A kézirat sorrendje: magyar nyelvű cím, szerzővel, intézettel együtt magyar nyelvű absztrakt magyar kulcsszavak angol nyelvű absztrakt angol kulcsszavak szöveg (csak magyarul) irodalomjegyzék (max. 30) táblázat(ok) ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzők a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követően. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmű legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-6 jellemző kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: sor 1 sor: 70 leütés Betűtípus: Arial, normál 12-es méretű, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettől eltérés lehet a szerkesz tőbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4). Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levő, dőlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék első szerző szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzők megjelölése dőlt betűvel (elől családnév, utána keresztnév első betűje ponttal zárva). 3-nál több szerző esetén az első három szerző után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N.Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), , 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal ter jedelmet ne haladja meg, az előbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzőket, hogy a cikkeket -en adják le szer kesztőségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A biotest@biotest.hu vagy karabelyos.csaba@biotest.hu 2

3 Újabb adatok a lupus patogenezisében Újabb adatok a lupus patogenezisében Dr. Tarr Tünde DEOEC, Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológiai Tanszék, Debrecen Összefoglalás: A szisztémás lupus erythematosus (SLE) sok szervet érintő autoimmun kórkép, melyre elsősorban nukleáris antigének elleni patogén autoantitestek megjelenése jellemző. Lupusban a saját antigénekkel szembeni tolerancia elvesztését genetikai-, epigenetikai faktorok, környezeti tényezők befolyásolják. A patogenezisben mind az innate, mind az adaptív immunrendszer nagyon fontos szerepet tölt be. Az innate immunrendszer sejtes elemei közül kiemelkedő a neutrofil granulocyták és plazmacytoid dendriticus sejtek (pdc) szerepe. A pdc-k által termelt interferon-α-nak központi szerepe van a gyulladásos válasz felerősítésében, kialakításában. Az adaptív immunrendszer részéről az autoreaktív T- és B-sejtek is szintén kiemelkedő jelentőséggel bírnak. A B-lymphocytákból differenciálódó plazma sejtek által termelt autoantitestek különböző mechanizmussal okozhatnak sejt, szövet és szervkárosodást. A szerző jelen munkában három területet érint, az innate és adaptív immunrendszer újabban felismert, az SLE patogenezisében résztvevő fontosabb elemeit, valamint az autoantitestek által okozott szövetkárosodás lehetséges mechanizmusait. Kulcsszavak: SLE, autotolerancia, autoantitestek, innate-, adaptív immunrendszer, szerv károsodás Bevezetés A szisztémás lupus erythematosus (SLE) a szisztémás autoimmun kórképek képviselője, mely a bőr, a belső szervek, a mozgás szervrendszer, valamint az idegrendszer érintettségével, döntően gyulladásos elváltozásával jár. Jellemzően számos autoantitest mutatható ki a betegek szérumában, melyek különböző mechanizmussal járulhatnak hozzá a betegég klinikai tüneteinek kialakulásához. Az antitestek megjelenése évekkel megelőzhetik a manifeszt betegséget. Az SLEre jellemző a saját sejt struktúrák elleni autotolerancia elvesztése. A betegség genetikailag fogékony egyénekben, környezeti trigger faktorok, mint például vírus, bakteriális infekciók, gyógyszerek, napfény hatására iniciálódik. A betegség patogenezisében mind az innate, mind az adaptív immunrendszer, ezeknek mind a humoralis, mind a sejtes elemei egyaránt részt vesznek. A patogenezisben szerepet játszó fontos elemek az 1. ábrán vannak összefoglalva (1). Genetikai, epigenetikai tényezők Egyre bővül azon felismert génhibák, génváltozatok száma, melyek megléte SLE-vel összefüggésbe hozható. Állatmodellek tették lehetővé először a genetikai háttér vizsgálatát, izolált gének szerepének tisztázását, immunológiai eltérések tanulmányozását, környezeti Summary: Systemic lupus erythematosus (SLE) is a systemic autoimmun disease with multi-organ inflammation. SLE is characterized by global loss of self-tolerance with activation of autoreactive T and B cells leading to production of pathogenic autoantibodies and tissue injury. The loss of tolerance with subsequent immune dysregulation is a consequence of genetic, epigenetic factors and environmental triggers. Aberrant innate and adaptive immun responses play a significant role in the pathogenesis of SLE, contributing both to tissue injury via release of inflammatory cytokines as well as to aberrant activation of autoreactive B and T cells, with the latter leading to pathogenic autoantibody production and resultant end-organ damage. This review will focus on three major areas, dysregulation of innate and adaptive immun responses in the pathogenesis of SLE, and the role of autoantibodies in triggering of organ injury. Keywords: SLE, autotolerance, autoantibodies, innate-, adaptive immune response, organ damage tényezők szerepének elemzését, a tünetek megjelenése előtti és utáni történések elkülönítését. A human genom feltérképezésével megismertük azokat a gén polimorfizmusokat, melyek hajlamosítanak az SLE kialakulásra. Ma már több, mint 50 olyan gén ismert, melyeket SLE fogékonysági génként tartunk számon. A legerősebb genetikai asszociáció a HLA vagy más néven MHC génekkel mutatható ki. Az MHC II-es és III-as osztályba tartozó gének közül a HLA-DR2 és HLA-DR3 erős fogékonyságot jelent SLE-re. A HLA gének a különböző rasszokban eltérőek lehetnek, ezen túl egyes MHC gének meghatározhatják az autoantitest profilt, ezáltal a betegség klinikai tüneteit, súlyosságát is (4). A genetikai faktorok másik nagy csoportját a nem-hla gének adják. Mind az adaptív, mind az innate immunrendszer működésének számos pontján sikerült olyan gén polimorfizmust azonosítani, melyek szintén SLE fogékonysági génként ismertek. Ezen gének polimorfizmusa következtében defektív lehet az apoptosis, a sejttörmelékek eltakarítását végző clearance mechanizmusok, de számos polimorfizmust leírtak a B- és T-sejtek, vagy antigén prezentáló sejtek működése kapcsán is (8). A genetikai tényezők önmagukban nem elégségesek ahhoz, hogy autoimmun kórkép, SLE kialakuljon. Még a teljesen azonos genetikai tulajdonsággal bíró homozigóta ikrekben sem 100% a betegség konkordanciája. Emiatt irányultak a kutatások az epigenetikai tényezők 3

4 Újabb adatok a lupus patogenezisében Genetikai, epigenetikai tényezők Fokozott apoptosis B- és T-sejt szignál abnormalitás Dysregulált apoptosis, károsodott sejttörmelék clearance NETosis Autotolerancia elvesztése Másodlagos necroticus sejtek/neoepitópok Monocyta és dendriticus sejt abnormalitás Antitest képzés és felszaporodás Autoantitestek és szervkárosodás 1. ábra: Az SLE patogenezisében részt vevő tényezők felé. Több mechanizmus is ismert, melyeket összefüggésbe hozzák SLE-vel. Ezek közül kiemelhető a DNS hypometilációja. SLE-ben, mind a T- és B-lymphocyták hypometilációját leírták. A T-sejtek közül a CD4+ T-sejtekben számos metiláció szenzitív gén túlműködése kimutatható, a hypometiláltság foka a betegség aktivitásával korrelál (19). A másik nagyon fontos epigenetikai tényező, amit saját munkacsoportunk is vizsgált a mikro RNS-ek. Ezek olyan nem kódoló RNS szakaszok, melyek fontos szerepet játszanak a gén expresszió szabályozásában, ezen keresztül a sejtek proliferációjában és differenciálódásában. Számos mirns ismert, melyek részt vesznek a gyulladásos citokinek képződésének szabályozásában vagy T-, B-sejt útvonalat, esetleg Toll like receptor függő lépéseket regulálnak. SLE-ben például a mir-146a csökkent működése mutatható ki. A mir146a egy olyan mikro RNS melynek csökkent működése fokozza az I. típusú interferon indukálta gének expresszióját, és fokozódik az interferon- képzése, mely, mint pleiotrop citokin számos immunkompetens sejt aktivációjához vezet (6,20). Innate immunrendszer szerepe Fokozott antigén kínálat, apoptosis, NETosis A sejten belüli folyamatok közül az autoimmunitás szempontjából kulcsfontosságú a programozott sejthalál szabályozása. SLE-ben az apoptosis többféle zavarát igazolták. Egyrészt rágcsáló modellben adott genetikai háttérrel rendelkező ún. spontán lupusos egerekben kimutatták a Fas receptor és a Fas ligand mutációit, melyek defektív apoptosissal járnak. Ennek következtében az autoreaktív T-sejtek tovább élnek, és a mutációk szoros összefüggésben állnak az autoimmun jelenségekkel. A fokozott apoptosis következménye a sejttörmelék megjelenése a keringésben, melynek legfontosabb összetevője a hiszton fehérjékből és DNS-ből álló nucleosoma, ez ismereteink szerint autoantigén forrásként szolgálhat. SLE-ben nagy mennyiségben mutattak ki a keringésben nucleosomát, illetve megjelennek nucleosoma specifikus T-sejtek és nucleosoma elleni autoantitestek, amelyek szoros korrelációt mutatnak az SLE-vel, illetve annak aktivitásával, valamint igazolt a szerepe a lupus nephritis patogenezisében (17). Ma már tudjuk, hogy az autoantigének nem csupán a programozott sejthalálból származhatnak, hanem neutrofil granulocyták egy speciális sejthalál formájából a NETosis kapcsán is keletkezhetnek. Ma úgy tartják, hogy ez adja a fokozott autoantigén kínálat túlnyomó részét. Az aktivált, saját antigéneket tartalmazó neutrofilek a NETosis során a sejtekben található NET-eket (neutrofil extracellular traps) bocsátanak ki, melyek myeloperoxidázt, hisztont, kromatint, elasztázt, mátrix metaloproteinázt, calthecidint, LL37-et tartalmaznak. A NET-ekből kiszabaduló sejttörmeléket a DNAase I degradálja, melynek a csökkent aktivitása SLE-ben jól ismert. A 4

5 jelentős mennyiségű extracellularis DNS a plazmacitoid dendriticus sejtek interferon- képződését, B-sejt aktivációt és autoantitest termelést eredményez (3,14,21). Plazmacytoid dendriticus sejtek és interferon-α Az SLE patogenezisének egyik legfontosabb citokinje az interferon-, melyet legnagyobb mennyiségben a plazmacitoid dendriticus sejtek (pdc) termelnek. A pdc-eket az apoptosis vagy NETosis során keletkező DNS-antimikrobiális peptid-antitest komplexe aktivál endocytosissal vagy a Toll like receptor 7-es vagy 9-esen keresztül, mely nagy mennyiségű interferon- képződéséhez és szekréciójához vezet. Az interferon hatására mintegy 400 gén aktivitása fokozódik, létre hozva az úgynevezett interferon szignatúrát. Az interferon indukálta gének, a szérumban mérhető interferon- szintje és a betegség aktivitása között lineáris összefüggés van. Az interferon- egy pleiotrop citokin, mely számos immunkompetens sejtre hatással van. Az interferon hatására fokozódik a monocyták differenciálódása, a dendriticus sejteken fokozódik az MHC és a kostimulációs molekulák expressziója, T-sejt aktiváló kapacitásuk is fokozódik. Hasonlóan nő a B- és T-sejtek aktivációja és differenciálódása, a B-sejtekben fokozódik az immunglobulin osztályváltás és plazmasejtekké történő differenciálódás. Nő a természetes ölő sejtek (NK) aktivitása, valamint különböző kemoatraktánsok képződése is (10,13,18). Adaptív immunrendszer szerepe B- és T-lymphocyták Az adaptív immunrendszer részéről a lupus patogenezisének központi szereplői a B-lymphocyták és a belőlük differenciálódó plazmasejtek. A B-sejtek intrinsic szignál abnormalitással bírnak, mely hozzájárul az autotolerancia elvesztéséhez. B-sejtek szerepe nem csak az autoantitest képzésre korlátozódik. A B-sejtek szabályozzák a T-lymphocytákat és a dendriticus sejteket, továbbá citokineket termelnek. A patogenezis szempontjából fontosnak tűnik a B-sejt tolerancia elvesztése. Igazolódott, hogy a B-sejt tolerancia megszűnésének többféle módja lehet SLE-ben. Ezek a deléció, a klonális ignorancia elmaradása, kisebb mértékű receptor felhígulás, megváltozott receptor feldolgozás ( editing ), a spontán megjelenő, illetve fokozott CD4+ T-helper sejt, valamint a csökkent CD4+/CD25+ regulatoricus T-sejt aktivitás. A B-sejt tolerancia elvesztését idézheti elő T-sejt independens poliklonális aktiváció is, amelyet a természetes immunitás, közelebbről a TLR-ok közvetítenek. A B-sejtekből differenciálódó plazmasejtek közül a magas affinitású IgG típusú antitest termelő hosszú életű plazmasejteknek van kiemelt szerepe, melyek hosszú ideig kimutathatók a keringésben. Ezen túl tudjuk, hogy a regulatív feladatokat ellátó B sejtek száma és funkciója is csökkent SLE-ben (9,12). Hasonlóan a B-sejtekhez a T-sejtek is intrinsic szignál abnormalitással rendelkeznek. A számos T-lympho cyta alcsoport közül szinte valamennyi részt vehet a lupus patogenezisében. A CD4+ T helper sejtek szerepe, mint tudjuk a B-sejt aktivációhoz elengedhetetlen. A cytotoxicus CD8+ T-sejteknek és T-helper 17-es sejteknek elsősorban a lupus nephritis patogenezisében van szerepe, ezen túl jól ismert, hogy a természetes, regulatív T-sejtek száma és funkciója is csökkent lupusban (2,5,15). A T-helper sejtek közül ki kell emelni az úgynevezett follicularis T-helper sejteket. Ezek a sejtek a másodlagos nyirokszervek centrum germinatívumában segítik a B-sejtek érését. CD4+ T-helper sejtekből differenciálódnak interleukin 12 hatására, ICOS-t és CXCR5-öt expresszálnak, interleukin 21-et termelnek. A segítségükkel megy végbe a centrum germinatívumban a B-sejtek érése és differenciálódása memória B-sejtekké és hosszú életű plazmasejtekké. Irodalmi adatok és saját megfigyeléseink szerint is SLE-s betegekben nő a periférián keringő follicularis T-helper-szerű sejtek száma, ezzel párhuzamosan emelkedik mind a rövid, mind a hosszú életű plazmasejtek aránya. A follicularis T-helper sejtek és a betegség aktivitása között lineáris összefüggés van (11,22). Szerv és szövetkárosodás lehetséges mechanizmusai SLE-ben a fokozott autoantigén kínálat autoantitestek megjelenéséhez vezet. A leggyakrabban előforduló antitesteket az 1. táblázat tartalmazza. Az autoantitestek Az autoantitest elnevezése anti-natív DNS anti-denaturált DNS anti-hiszton anti-kromatin anti-nucleosoma a-sm a-u1rnp a-ss-a a-ss-b a-scl70 a-ku PNCA anti-riboszomális P protein RF antifoszfolipid-antitest Újabb adatok a lupus patogenezisében Target antigén dupla szálú DNS egyszálú DNS H1, H2A, H2B, H3, H4 hisztonfehérjék dsdns, hiszton- és nem hisztonfehérjék dsdns és H2A/H2B, H3, H4 fehérjék U1 SnRNP B/ B, D, E, F, G proteinjei az U1 snrnp komplexből az U1, A és C 60 és 52 kd tömegű fehérje, Y1-Y5 RNS-sel 48 kd tömegű protein srns-sel topoizomeráz I 86 és 66 kd-os fehérjék 36 kd-os fehérje P0, P1, P2 foszfoproteinek IgG anionos foszfolipidek és protein kofaktor (pl. kardiolipin, anti- 2- glikoprotein I) ANCA neutrofil citoplazma vörösvérsejt elleni AT vörösvértest-felszíni antigének thrombocyta elleni vérlemezke-felszíni antigén antitest fehérvérsejt elleni neutrofil sejtfelszíni molekulák antitest endothel elleni AT endothel sejt 1. táblázat: Keringő antitestek és targetjeik SLE-ben 5

6 előfordulása betegenként változó lehet, meghatározva a klinikai tüneteket. Az autoantitestek különféle mechanizmussal okozhatnak szervkárosodást. SLE-ben az autoantigén-antitest kapcsolat révén immunkomplexek keletkezhetnek. Létrejöhetnek in loco, vagy a keringésben cirkulálhatnak. A legtöbb szervben, például vesében, bőrben, ízületben az immunkomplexek komplementet aktiválnak, lokális gyulladásos választ okozva. Ismert az autoantitestek direkt sejtkárosító hatása is, például a vér agy gát sérülése esetén a központi idegrendszerbe bejutó autoantitestek direkt neuronalis károsodást okozhatnak. Ugyanakkor SLE-ben fontosak az antifoszfolipid antitestek, melyek a véralvadási rendszer befolyásolása révén fokozott thrombosis készséget okoznak, vagy a hagyományos rizikó faktorokkal közösen részt vesznek az atherosclerosis kialakításában is (7,16). Összefoglalva elmondható, hogy az SLE patomechanizmusa egyre jobban ismert. A genetikai és epigenetikai faktorok feltérképezése folyamatosan bővül. A patogenezisben az innate és adaptív immunrendszernek is fontos szerepe van. Az innate immunrendszer cellularis elemei közül ki kell emelni a neutrofil granulocytákat, melyek a NETosis során fő autoantigén forrásként funkcionálnak. Ezek aktiválni képesek a plasmocytoid dendriticus sejteket, melyek nagy mennyiségű interferon- -t szecernálnak. Az interferon aktiválja az autoreaktív T-helper sejteket, mely B-sejt aktivációhoz, autoantitest képzéshez, majd sejt, szövet és szervkárosodáshoz vezethet. A patomechanizmus egyre jobb megismerése lehetővé teszi SLE-ben is a célzott terápiák fejlesztését. Irodalomjegyzék 1. Adinolfi A., Valentini E., Calabresi E. et al.: One year in review 2016: systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol., 34(4), , Alunno A., Bartoloni E., Bistoni O. et al.: Balance between regulatory T and Th17 cells in systemic lupus erythematosus: the old and the new. Clin. Rev. Immunol., doi: /2012/ Aringer M., Günther C., Lee-Kirsch M.: Innate immune processes in lupus erythematosus. Clin. Immunol., 147(3), , Armstrong D., Zidovetzki R., Alercon-Riquelme M. et al.: GWAS identifies novel SLE susceptibility genes and explains the association of the HLA region. Genes Immun., 15(6), , Borchers A., Leibushor N., Naguwa S. et al.: Lupus nephritis: A critical rewiew. Autommm. Rev., 12, , Chen J., Papp G., Póliska S. et al.: MicroRNA expression profiles identify disease-specific alterations in Újabb adatok a lupus patogenezisében systemic lupus erythematosus and primary Sjögren s syndrome. PLoS One. 24, 12(3), e , Choi J., Kim S., Craft J.: The pathogenesis of systemic lupus erythematosus-an update. Curr. Opion. Immunol., 24, , Dai C., Deng Y., Quinlan A. et al.: Genetics of systemic lupus erythematosus: immune response and end organ resistance to damage. Curr. Opin. Immunol., 0, 87-96, Dörner T., Giesecker C., Lipsky P.: Mechnisms of B cell autoimmunity in SLE. Arthr. Res. Ther., 13(5), 243, Elkon K., Wiedeman A.: Type I INF system in the development and manifestation of SLE. Curr. Opin. Rheumatol., 24 (5), , Huijuan M., Suigui W., Changqing X.: New insights into the immunopathogenesis of systemic lupus erythematosus: the role of follicular helper cells. Chin. Med. J., 127(19), , Kil L., Hendriks R.: Abberant B cell selection and activation in systemic lupus erythematosus. Intern. Rev. Immunol., 32 (4), , Kim J., Park S., Kim H.: A plasmacytoid dentritic cellstype I interferon axis is a critically implicated in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Int. J. Mol. Sci.,16(6), , Knight J., Kaplan M.: Lupus neutrophils: NET gain in understanding lupus pathogenesis. Curr.Opin. Rheumatol., 24(5): , Lech M., Anders H.: The pathogenesis of lupus nephritis. J. Am. Soc. Nephrol., 24(9), , Liu Z., Davidson A.: Taming lupus-a new understanding of pathogenesis is leading to clinical advances. Nat. Med., 6, 18(6), , Mahajan A., Herrmann M., Muñoz L.: Clearance Deficiency and Cell Death Pathways: A Model for the Pathogenesis of SLE. Front. Immunol., 8, 7, 35, Mauri C., Menon M.: The many faces of type I interferon in systemic lupus erythematosus. J. Clin. Invest., 125(7), , Miceli-Richard C.: Epigenetics and lupus. Joint Bone Spine, 82(2), 90-93, Qu B., Shen N.: mirnas in the Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus. Int. J. Mol. Sci., 28, 16(5), , Smith C., Kaplan M.: The role of neutrophils in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Curr. Opin. Rheumatol., 27(5), , Szabó K., Papp G., Szántó A. et al.: A comprehensive investigation on the distribution of circulating follicular T helper cells and B cell subsets in primary Sjögren s syndrome and systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Immunol., 183(1), 76-89,

7 A Sjögren-szindróma súlyos klinikai formái A Sjögren-szindróma súlyos klinikai formái Dr. Szántó Antónia DEOEC, Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológia Tanszék, Debrecen Összefoglalás: A Sjögren-szindrómás betegek mintegy harmadánál a glandularis tüneteken kívül extraglandularis tünetek is jelentkeznek, melyek között súlyos klinikai formák is előfordulnak. Ezek közül a közlemény a tüdőérintettséget, a cryoglobulinaemiát és a limfómaképződést tekinti át. A tüdőérintettség diagnózisában ma már nem feltétlenül kell szövettani mintavételre törekedni, hiszen a modern képalkotó eljárások lehetőséget adnak ezek mellőzésére. Kivételt képez a limfóma gyanúja, amikor elengedhetetlen a pontos hisztopatológiai diagnózis. A cryoglobulinaemia felismerése a legnagyobb limfómakockázatú csoportba sorolja a Sjögren-szindrómás beteget. Kimutatása számos buktatót rejt magában, emiatt alapos klinikai gyanú esetén a negatív eredményt nem szabad elfogadni, többszöri ismétléssel kell törekedni az álnegatív eredmény elkerülésére. A kezelésben immunszuppresszív és immunmoduláns kezelés kombinálására van szükség. A malignus limfómák kezelése hematológiai feladat, de különböző klinikai tünetek illetve biomarkerek segítségével azonosítani lehet azokat a betegeket, akiknél nagy a kockázata a limfóma kialakulásának, így az immunológiai gondozás lehetőséget ad arra, hogy a limfóma irányú progressziót időben felismerjük. Kulcsszavak: Sjögren-szindróma, extraglandularis tünet, interstitialis tüdőbetegség, cryoglobulinaemia, limfóma Bevezetés A Sjögren-szindrómás betegek többségének tünetei a glandularis tünetekre (szem-, szájszárazság és egyéb exokrin mirigyek funkciójának csökkenése) korlátozódnak. Ezek a betegek nem igényelnek szisztémás immunszuppresszív kezelést, kórlefolyásuk enyhe, és bár életminőségüket hátrányosan befolyásolhatja a Sjögren-szindróma jelenléte, életkilátásaik nem különböznek kortársaikétól. A betegek mintegy harmadában azonban extraglandularis tünetek jelentkeznek, melyek között kifejezetten súlyos, életveszélyes vagy akár halálos kimenetelűek is előfordulnak. A Sjögren-szindróma súlyos klinikai formáinak meghatározása szubjektív; talán a közelmúltban megjelent betegségaktivitási index (ESSDAI EULAR Sjögren s syndrome disease activity index) szolgálhat támpontként a súlyosnak számító szervi érintettségeknek, illetve egy-egy adott szervi manifesztáció különböző súlyossági fokainak objektív megítélésében (17). Jelen közlemény keretei a legnagyobb gyakorlati jelentőséggel bíró szövődmények ismertetésére adnak lehetőséget. Tüdőérintettség Sjögren-szindrómában A légzőszervi manifesztációk prevalenciája a különböző irodalmi adatok alapján jelentős ingadozást Summary: During the disease course of Sjögren s syndrome, one third of patients develop extraglandular symptoms leading to severe organic manifestations. Among these, the paper summarizes pulmonary involvement, cryoglobuli nemia and progression to lymphoma. Regarding pulmonary involvement, exact histopathological diagnosis is no more necessary, except for the suspicion of lymphoma. In many other cases, modern imaging techniques allow the avoidance of biopsy sampling. Presence of cryoglobulinemia means the highest risk for malignant lymphoma. Detection of cryoglobulinemia has numerous pitfalls regarding sampling, transport and analysis. Therefore, if clinical suspicion is high, repeated analyses are required in order to rule out false negative results. Management of cryoglobulinemia requires combination of immunosuppressive and immunomodulant treatment. Although the management of malignant lymphoma remains a hematological task, it is possible to identify patients with high risk for lymphoma. Using clinical symptoms and biomarkers for the detection of high lymphoma risk, even immunologic follow-up is able to recognize lymphoma development. Keywords: Sjögren s-syndrome, extraglandular symptoms, interstitial lung disease, cryoglobulinemia, lymphoma mutat (9-75%), ez részben a betegpopulációk különbözőségéből, részben a tüdőérintettség definíciójának eltéréseiből adódik. Ha a tüdőérintettséget úgy definiáljuk, hogy légúti klinkai tünetek mellett vagy a légzésfunkciós tesztek, vagy a képalkotó eljárások mutatnak valamilyen eltérést, akkor a gyakoriság 9-22% közöttire módosul (10). A tüdőérintettség kialakulásának fő rizikótényezői a férfi nem, dohányzás, késői betegségkezdet és a hosszú betegségfennállási idő. A klinikai tünetek a kínzó, száraz köhögés, légszomj, ritkábban mellkasi fájdalom és láz lehetnek (5). Vizsgálati lehetőségek A légzésfunkciós tesztek a tüdők (restriktív tünetegyüttes) vagy a légutak (obstruktív tünetegyüttes) funkciókárosodását jelzik. A leggyakoribb eltérés a csökkent szénmonoxid-diffúziós kapacitás (DLCO), bár egyesek szerint ez nem elég szenzitív a szubklinikus eltérések észlelésére. (3) Képalkotó eljárások közül alapvizsgálatnak számít a mellkas röntgen, melynek során gyakoriak, de nem specifikusak az eltérések, melyek nem is feltétlenül mutatnak összefüggést a légzésfunkciós tesztekkel vagy a tünetekkel. Szenzitívebb a HRCT (nagy felbontású computer tomográfia), mely már a tüdőérintettség 7

8 formájára is enged következtetni a mintázat alapján (1. táblázat). Ezek a mintázatok olyan jól korrelálnak a hisztopatológiai eltérésekkel, hogy interstitialis pneumonia esetén rutinszerűen már nem is javasolnak tüdőbiopsziát (9,10,11). Mintázat Interstitialis pneumonia Lymphoproliferativ mintázat Cryptogen organizáló pneumonia Bronchiolitis CT jellegzetességek intralobularis interstitium megvastagodás, tejüveghomály, lépesméz-rajzolat, bronchiectasia, cysták tejüveghomály, a peribronchovascularis interstitium és interlobularis septum megvastagodása tejüveghomály, consolidatio centrilobularis abnormalitások (elágazó homályok, kis csomók) 1. táblázat: Összefüggés a CT mintázat és a tüdőérintettség típusa között (11) Bronchoalveolaris lavage során általában lymphocytosis észlelhető. A legpontosabb diagnózishoz természetesen kórszövettani vizsgálattal juthatunk, de a képalkotó eljárások korszerűsödésével egyes esetekben ez akár el is kerülhető (9,10). A tüdőérintettség típusai I. A légutak betegségei A betegek viszonylag gyakran számolnak be bronchialis hyperreaktivitásról, azaz légúti irritatív anyagok beszippantása utáni száraz ingerköhögésről. Ennek kezelésére inhalatív szteroidkészítmények kipróbálása ajánlott, változó hatékonysággal. A bronchiolitis a leggyakoribb légúti manifesztáció Sjögren-szindrómában; előfordulhat önállóan, de társulhat interstitialis tüdőbetegséggel is. Általában enyhe kórlefolyású, de súlyos formák is előfordulhatnak. A kezelésben szteroidon kívül rituximab vagy makrolid antibiotikum jön szóba. Idősebb betegeknél, illetve hiatus hernia jelenléte esetén gyakoribb a bronchiectasia, melyre a simaizom elleni antitest pozitivitás és az anti-ss-a ritkább előfordulása jellemző, és gyakran szolgál visszatérő légúti fertőzések alapjául (2,5,7,18). A Sjögren-szindróma súlyos klinikai formái a kétoldali basalis reticularis rajzolatfokozódás trakciós bronchiectasiával, peri-bronchovascularis terjedéssel. Kimenetele változó lehet: reverzíbilis; stabil - reziduális betegséggel; progresszív; irreverzíbilis a stabilizálódás lehetőségével, illetve irreverzíbilis és terápiarefrakter. A kezelés 0,5-1 mg/ttkg szteroid adását jelenti cyclophosphamiddal vagy azathioprinnal. A rituximab használatával kapcsolatban is vannak kedvező tapasztalatok, de az ezekről beszámoló klinikai vizsgálatok nem különítették el a különböző ILD altípusokat (5,6). 2. Szokványos interstitialis pneumonia (UIP) CT képére a kétoldali intralobularis reticularis rajzolatfokozódás, trakciós bronchiectasia és kis cysticus képletek jellemzőek, illetve a lépesméz rajzolatot is ebben a formában látjuk leggyakrabban. Irreverzibilitás és terápiarefrakteritás jellemzi, prognózisa rosszabb, mint a NSIP-é. 3. Lymphocytás interstitialis pneumonia (LIP) A LIP (1. ábra) feltehetőleg folytonosságot képvisel a follicularis bronchiolitisszel. CT mintázatának jellegzetességei ennek megfelelően a megvastagodott bronchovascularis kötegek, csomók, tejüveg-homályok és az interlobularis septum megvastagodása. A klonalitás felmérésére ennek az altípusnak a gyanújánál mindig szükséges biopszia, ennek a benignus limfoproliferatív folyamatnak a limfómától való elkülönítésére. A LIP általában reverzíbilis, de a progresszió kockázatát is magában hordozza. Kortikoszteroidok alkalmazásával a betegek állapota stabilizálódik vagy akár javulhat. Egyéb immunszuppresszív szerek (azathioprin, cyclophosphamid) változó hatékonyságúak (5,19). II. Interstitialis tüdőbetegség (ILD) Az ILD annyira jellegzetes Sjögren-szindrómára, hogy ILD diagnózisa esetén Sjögren-szindróma irányában kell kivizsgálni a beteget, a Sjögren-szindrómás betegeket pedig rendszeresen szűrni kell ILD-re (klinikai gyanú esetén mellkas CT végzésével) (5). Az ILD-nek négy fő típusát különítjük el: 1. Nem-specifikus interstitialis pneumonia (NSIP) A NSIP a leggyakoribb ILD altípus Sjögren-szindrómásoknál. Sajátos CT képe segít elkülöníteni a szokványos interstitialis pneumoniától (UIP): jellegzetességei 1. ábra: Limfocitás interstitialis pneumonia, HE, 10x (saját anyag) 4. Organizáló pneumonitis CT képe foltos homályokat mutat subpleuralis vagy peribronchovascularis elhelyezkedéssel, gyakran kétoldali megjelenéssel, tejüveghomályokkal vagy centrilobularis csomókkal. Szövettani vizsgálat során gyakran NSIP és organizáló pneumonia átfedését látjuk. Bár a betegek kezdetben jól reagálnak szteroidra, gyakori a relapszus és az NSIP kialakulása. Ilyenkor azathioprin, cyclophosphamid vagy rituximab jön szóba (9,13). 8

9 III. Tüdő limfóma A primer tüdőlimfómára radiológiailag egyszeres vagy többszörös nodulusok, tejüveghomály, mediastinalis lymphadenopathia és pleuralis folyadék jelenléte figyelmeztet. Elengedhetetlen a szövettani diagnózis, kezelése pedig hematológus feladata (5). Sjögren-szindróma és cryoglobulinemia A cryoglobulinok olyan immunglobulinok, melyek testhőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten kicsapódnak, majd újramelegítéskor ismét feloldódnak. Három fő típusuk különíthető el összetételük alapján (2. táblázat). A cryoglobulinemia az esetek egy részében tünetmentes, de a szimptómás eseteknek van egy jellegzetes triásza: purpura, arthralgia, gyengeség (16). A cryoglobulinaemia jelenléte a legnagyobb limfóma-rizikójú csoportba sorolja a Sjögren-szindrómás beteget, ezenkívül rövid túléléssel és extraglandularis tünetek kialakulásával asszociált. A cryoglobulinok az I-es típusban hyperviscositással, a II-III. típusban immunkomplex-vasculitises mechanizmussal okoznak szövetkárosodást. Ez utóbbi jellemző a Sjögren-szindrómára is. A vasculitis bőrtüneteként tapintható purpurák észlelhetők leginkább az alsó végtagokon, ritkábban a kezeken és a törzsön is. A tüneteket fizikai megterhelés, illetve epilálás is provokálhatja. A betegek harmadában veseérintettséggel (glomerulonephritis), 17-60%-ban perifériás neuropathiával (polyneuropathia, ritkábban mono neuritis multiplex) találkozhatunk. Ritkábban gast rointestinalis- (akár bélperforációt is okozhat), tüdő- (effort dyspnoe, alveolaris vérzés, tüdőfibrosis), központi idegrendszeri (stroke) érintettséget, de myocardialis vasculitist is okozhat (1,8,14). A cryoglobulinok kimutatása számos nehézségbe ütközhet: a diagnózis a megfelelő mintavételen és szállításon áll vagy bukik. A preanalitikai hiba miatti álnegatív eredmény elkerüléséhez elengedhetetlen, hogy a vérvétel 37 C-ra előmelegített csőbe történjen, ezután pedig a szállítás, alvadás, centrifugálás egyaránt 37 C-on menjen végbe. Ezt követően 3-7 napon át +4 C-on kell tartani a szérumot. Ha krioprecipitátum képződik, meg kell vizsgálni, hogy feloldódik-e 37 C-ra visszamelegítve. Ha nem, akkor a vizsgálat eredményét negatívnak kell tekinteni. Ha az eredmény pozitív, akkor következhet a kriokrit analízis (16). A Sjögren-szindróma súlyos klinikai formái A cryoglobulinaemia kezelése Súlyos esetekben pulzusszteroiddal ajánlott kezdeni a kezelést, később fokozatosan a legkisebb effektív dózisig csökkentve. Ennek eléréséhez cyclophosphamiddal (0,75 g/m 2 ), azathioprinnal (2 mg/ttkg), mycophenolát mofetillel (2.000 mg) érdemes kombinálni a terápiát. Életveszélyes szövődmények esetén plazmaferezis ajánlott, melyet cyclophosphamiddal javasolt szinkronizálni a rebound-hatás kivédésére. Hepatitis-C társulása esetén antivirális kezelés is szükséges. Terápiarefrakter esetekben rituximab jön szóba (16). Limfóma kialakulása Sjögren-szindrómában A betegség legsúlyosabb szövődménye a limfoproliferatív kórképek kialakulása, ez Sjögren-szindrómában a leggyakoribb betegségspecifikus halálok. Leggyakrabban non-hodgkin limfómák fordulnak elő, a standardizált incidencia arány 18,8%. A limfómagenezis során lépésről lépésre modellezhető, amint a krónikus antigénstimuláció krónikus gyulladást eredményez, a B-sejt aktiváló faktor (BAFF) és I-es típusú interferonok fokozott termelése poliklonális B-sejt aktivációhoz vezet, mely szöveti szinten a kisnyálmirigyek benignus lymphoepithelialis léziójának kialakulását jelenti. Az immunglobulin nehézláncok egyre kevésbé változatos felhasználása a B-sejt proliferáció során oligo- majd monoklonális folyamathoz vezet. A B-sejtek a proliferáció során szomatikus mutáción, rekombináción és izotípusváltáson mennek keresztül. Amennyiben ezek során onkogének transzlokációja vagy tumorszuppresszor gének deléciója következik be, az utat nyit a malignus limfóma indolens vagy akár agresszív típusainak kialakulásához. (4,20) Leggyakrabban (mintegy 65%-ban) indolens, marginális zóna típusú limfómák kialakulásával kell számolnunk, ezek extranodalis formája Sjögren-szindrómában a mucosa-asszociált nyirokszövetet (MALT) érinti, döntő többségében a nyálmirigyekre lokalizálódik, csontvelő-infiltráció nem jellemző és B-tünetek sem gyakoriak. A nodalis típusban lymphadenopathia, csontvelőérintettség is előfordul. A második leggyakoribb típus (18%) az agresszív, magas malignitású limfómák csoportja, ez leginkább diffúz nagy B-sejtes altípust jelent. Egyes elméletek szerint ezek az ún. high-grade limfómák az előbb említett indolens limfómák transzformációjából származnak. A rituximab elterjedésével ennek az ag- Típus Összetétel Klinikai tünetek Társuló kórképek I. Monoklonális IgG,A,M Raynaud-jelenség, acrocyanosis, gangrena, livedo reticularis II. III. Poliklonális IgG, monoklonális IgM-RF aktivitással Poliklonális IgG, poliklonális IgM-RF aktivitással cutan vasculitis, purpura, fekély, nephropathia, neuropathia változatos Myeloma multiplex, Waldenström-makroglobulinaemia, MGUS Sjögren-szindróma, Krónikus HCV/HBV, HIV, limfoproliferatív betegség, egyéb autoimmun betegségek Krónikus fertőzések, autoimmun betegségek (lupus, RA, IBD) 2. táblázat: A cryoglobulinaemia típusai (16) Rövidítések: MGUS: monoclonal gammopathy of unknown significance, RF: rheumatoid faktor, HCV: hepatitis C vírus, HBV: hepatitis B vírus, HIV: humán immundeficiencia vírus, RA: rheumatoid arthritis, IBD: gyulladásos bélbetegség (inflammatory bowel disease) 9

10 resszív típusnak a prognózisa jelentősen megváltozott: a korábbi 37%-os kétéves túlélés a rituximab használata óta 100%-ra emelkedett (15). Természetesen a limfómák kezelése speciális hematológiai feladat, de az immunológiai gondozás feladata annak a nagy limfóma-rizikójú betegcsoportnak az azonosítása, akiknél fokozott figyelmet kell szentelni ennek a hematológiai malignitásnak az időben történő felismerésére. Számos olyan tényezőt azonosítottak, amelyek a limfómaképződés prediktorai lehetnek a Sjögren-szindróma kórlefolyása során: - tapintható purpura - alacsony C4 komplement szint - cryoglobulinaemia - splenomegalia - lymphadenopathia - tartós parotisduzzanat - neutropenia (marginális zóna típusnál) - lymphopenia (nem-marginális zóna típusnál) - magas szérum β2-mikroglobulin szint - korábbi rheumatoid faktor pozitivitás eltűnése - CD27 expresszió megjelenése. (1,4,15) Említést érdemel, hogy a tartós nyálmirigyduzzanat csak akkor számít rizikótényezőnek, ha négy biomarker (leukopenia, alacsony C4 komplement szint, cryoglobulinaemia, anti-la/ss-b pozitivitás) közül legalább kettő jelen van az adott beteg esetén (12). Összefoglalás A Sjögren-szindróma nem banális betegség, hiszen a fentiekből is látható, hogy a kórlefolyás során súlyos, életveszélyes klinikai formák is kialakulhatnak. A beteggondozás egyik legfontosabb feladata, hogy ezeket a szövődményeket időben felismerjük és kezelésüket a legkörültekintőbben tudjuk végezni, irányítani. Irodalomjegyzék 1. Baimpa E., Dahabreh I.J., Voulgarelis M. et al.: Hematologic manifestations and predictors of lymphoma development in primary Sjö gren syndrome: clinical and pathophysiologic aspects. Medicine (Baltimore), 88, , Borie R., Schneider S., Debray M-P. et al.: Severe chronic bronchiolitis as the presenting feature of primary Sjögren s syndrome. Respir. Med., 105, , Davidson B.K., Kelly C.A., Griffiths A.D.: Ten year follow-up of pulmonary function in patients with primary Sjögren s syndrome. Ann. Rheum. Dis., 59, , Dong L., Chen Y., Masaki Y. et al.: Possible mechanisms of lymphoma development in Sjögren s syndrome. Curr. Immunol. Rev., 9, 13-22, Flament T., Bigot A., Chaigne B. et al.: Pulmonary manifestations of Sjögren s syndrome. Eur. Respir. Rev., 25, , 2016 A Sjögren-szindróma súlyos klinikai formái 6. Gottenberg J-E., Cinquetti G., Larroche C. et al.: Efficacy of rituximab in systemic manifestations of primary Sjogren s syndrome: results in 78 patients of the Autoimmune and Rituximab registry. Ann. Rheum. Dis., 72, , Gudbjörnsson B., Hedenström H., Stålenheim G. et al.: Bronchial hyperresponsiveness to methacholine in patients with primary Sjögren s syndrome. Ann. Rheum. Dis., 50, 36-40, Horváth I.F., Szántó A., Papp G. et al.: Clinical course, prognosis and cause of death in primary Sjögren s syndrome. J. Immunol. Res., 2014, , Ito I., Nagai S., Kitaichi M. et al.: Pulmonary manifestations of primary Sjögren s syndrome: a clinical, radiologic and pathologic study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171, , Kreider M., Highland K.: Pulmonary involvement in Sjögren s syndrome. Semin. Respir. Crit. Care Med., 35, , Matsuyama N., Ashizawa K., Okimoto T. et al.: Pulmonary lesions associated with Sjögren s syndrome: radiographic and CT findings. Br. J. Radiol., 76(912), , Quartuccio L., Isola M., Baldini C. et al.: Biomarkers of lymphoma in Sjögren s syndrome and evaluation of the lymphoma risk in prelymphomatous conditions: results of a multicenter study. J. Autoimmun., 51, 75-80, Ramos-Casals M., Brito-Zerón P., Sisó-Almirall A. et al.: Topical and systemic medications for the treatment of primary Sjögren s syndrome. Nat. Rev. Rheumatol., 8, , Ramos-Casals M., Stone J.H., Cid M.C. et al.: The cryoglobulinemias. Lancet, 379, , Routsias J.G., Goules J.D., Charalampakis G. et al.: Malignant lymphoma in primary Sjögren s syndrome: An update on the pathogenesis and treatment. Semin. Arthr. Rheum., 43, , Sargur R., White P., Egner W.: Cryoglobulin evaluation: best practice? Ann. Clin. Biochem., 47, 8-16, Seror R., Ravaud P., Bowman S.J. et al.: EULAR Sjögren s syndrome disease activity index: development of a consensus systemic disease activity index for primary Sjögren s syndrome. Ann. Rheum. Dis., 69, , Soto-Cardenas M-J., Perez-De-Lis M., Bove A. et al.: Bron chiectasis in primary Sjögren s syndrome: pre valence and clinical significance. Clin. Exp. Rheumatol., 28, , Swigris J.J., Berry G.J., Raffin T.A. et al.: Lymphoid interstitial pneumonia: a narrative review. Chest, 122, , Zintzaras E., Voulgarelis M., Moutsopoulos H.M.: The risk of lymphoma development in autoimmune diseases: a meta-analysis. Arch. Intern. Med., 165(20), ,

11 Autoimmun overlap szindróma Autoimmun overlap szindróma Prof. Bodolay Edit DEOEC, Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológiai Tanszék, Debrecen Összefoglalás: A poliszisztémás autoimmun kórképek sajátossága, hogy társulhatnak egymással. Az Overlap Szindróma két vagy több szisztémás vagy szerv specifikus autoimmun betegség egy betegben észlelt együttes megjelenését jelenti. Az Overlap Szindróma nem ritka, a szisztémás autoimmun betegségek mintegy 20-30%-ában olyan szervi eltéréseket vagy autoantitesteket lehet kimutatni, amelyek egy másik poliszisztémás vagy szerv specifikus autoimmun kórképre jellemzőek. Klinikailag rendkívül fontos felismerni az Overlap Szindrómát, mert a több kórképre jellemző patogén autoantitestek jelenléte megváltoztathatja a tiszta autoimmun betegség tünettanát, a kórlefolyást, a prognózist, és a kezelési lehetőségeket is a kórképnek megfelelően kell megválasztani. Kulcsszavak: overlap szindróma, szisztémás autoimmun betegségek, autoantitestek, tünetek, prognózis Bevezetés A szisztémás autoimmun kórképek diagnosztikus vagy klasszifikációs kritériumai pontosan körülhatároltak. Adott klinikai tünettan, autoantitestek vagy rutin laboratóriumi paraméterek alapján véleményezhető a Szisztémás Lupus Erythematosus (SLE), a Rheumatoid Arthritis (RA), a Szisztémás Sclerosis (SSc), a Polymyositis-Dermatomyositis (PM/DM), a Sjögren szindróma (Sj), a Kevert Kötőszöveti Betegség (MCTD), az Antiphospho lipid szindróma (APS) és a Szisztémás Vasculitisek (1,11,17,20,22,24). Az elmúlt két évtizedben az immunológiai centrumokban gondozott betegek követése során észlelték, hogy mind gyakoribb azoknak a betegeknek a száma, akik több autoimmun betegségre jellemző sajátosságot hordoznak. A szisztémás autoimmun (AI) kórképben szenvedő betegek 25-30%-ban észleltek több szisztémás vagy szerv specifikus AI kórkép egyidejű jelenlétét. Ezt a kórállapotot nevezik Overlap Szindrómának. Az Overlap Szindróma (OS) két vagy több autoimmun betegség egy betegben történő egyidejű jelenlétét jelenti (6,8). Az OS csoportosítása: 1. Két vagy több definitív szisztémás AI betegség diagnosztikus kritériumai egyaránt megtalálhatók egy betegben. 2. Egy szisztémás AI kórkép mellett más szisztémás vagy szervspecifikus autoimmun betegségre sajátos tünetek vagy autoantitestek észlelhetők, amelyek nem szükségesek, hogy kimerítsék a második betegség diagnosztikus feltételeit. Az OS ismerete fontos, mert a tünettan, kórlefolyás, prognózis, kezelés többnyire eltér az ún. tiszta, csak egy AI kórkép sajátosságait hordozó betegektől. Egy Summary: The characteristics of autoimmune diseases is that they may associate with each other. Overlap Syndromes have been defined as entities satisfying classification criteria of at least two autoimmune diseases occurring at the same or at different times in the same patient. Overlap Syndrome (OS) is not rare, 20-30% of systemic autoimmune diseases contains clinical symptoms and autoantibodies, which are characteristics for other autoimmune diseases. Every combination between these disorders has been reported. To detect of OS is very important because the combination of autoantibodies can modify the symptoms of pure autoimmune disorders, disease course, prognosis, and the therapy may be different. Key words: overlap syndrome, systemic autoimmune disorders, autoantibodies, symptoms, prognosis 2015-ben megjelent tanulmányban 1321 SLE-s, RA-s, Sjögren szindrómás és APS beteg közül 68%-nak volt egy típusú autoimmun betegsége, míg 32%-ban két vagy több AI kórkép egyidejű megjelenését észlelték (9). Az OS jelenléte befolyásolta a tünettant is. A tiszta SLE-s betegek életkora 5 évvel fiatalabb volt, mint az SLE overlap-ben. Az SLE-RA társulás a kéz és/vagy a láb ujjainak deformálódásával, erozív arthritis megjelenésével járt együtt. APS-ben az SLE társulás volt a leggyakoribb. Az APS-overlap betegeknek nagyobb dózisban kellett kortikoszteroid (KS) kezelést alkalmazni immunszuppresszív szerrel kiegészítve, mint a tiszta APS-ben. Az OS időbeli megjelenése változó. Az első szisztémás AI betegséget hónapok vagy több év múlva követheti a második AI betegség. Nehezíti a diagnózis pontosítását, amikor két vagy több kórkép tünetei, immunológiai eltérései egy időben észlelhetők. Ez esetben a prospektív vizsgálat, a követés dönti el, milyen típusú betegség(ek) állnak fenn. Általánosságban elmondható, hogy a második AI betegség megjelenése határozza meg a betegséggel összefüggő károsodást. Az Overlap Szindróma patomechanizmusa Genetikus tényezők szerepe Egy adott szisztémás autoimmun betegségre jellemző MHC komplex génjei mellett ismertek olyan gének is, amelyek poliautoimmunitásra, autoimmun betegségek együttes megjelenésére hajlamosítanak (5,15). A STAT4 (signal transducers and activators of transcription-4) gén haplotípusok növelik az RA és az SLE kialakulásának valószínűségét. A STAT4 transzkripciós faktor, ami több citokin (az interleukin 12 (IL-12), 11