Tudományos információk a hepatológia tárgyköréből

Átírás

1 Tudományos információk a hepatológia tárgyköréből INFO XII./ Tisztelt Kollégák! A Fresenius Kabi gyógyszergyár immár 12. éve rendszeresen megjelenő tudományos információs periodikája most először jelentkezik a hepatológia tárgykörében. Mint a Gilead Sciences International Limited magyarországi képviselői fontosnak tartjuk, hogy a hepatitis B kezelésével foglalkozó nemzetközi és a hazai szakmai irányelvekben szereplő tenofovir (Viread ) készítménnyel kapcsolatos legújabb tanulmányokat, állásfoglalásokat az Önök rendelkezésére bocsássuk, különös tekintettel arra, hogy igen jó kezelési eredményekről számolnak be. Köszönjük Nemesánszky Professzor Úrnak, hogy összefoglalta az e témakörben legaktuálisabb információkat. Reméljük, hogy a szakmai indokoltság alapján a közeljövőben a magyar betegek számára is hozzáférhető lesz a hepatitis B kezelésében e hatékony készítmény. A szerkesztőség Fresenius Kabi INFO Szerkesztőbizottság: Dr. Egri Erika, Dr. Kálmán István, Dr. Lugosi Éva Dr. Szijártó Tamás, Dr. Vánkos László Cím: 1036 Budapest, Lajos u Tel: , Fax: info@fresenius-kabi.hu Honlap: ISSN: Tartalom: Újabb, hatékony gyógyszer a krónikus he- patitis B kezelésére: a tenofovir (Viread ) helye a terápiás arzenálban Prof. Dr. Nemesánszky Elemér, Szent János K ó r h á z H e p a t o l ó g i a i S z a k a m b u l a n - cia...1. oldal Szemlék a szakirodalomból: A krónikus hepatitis B különböző formáinak nukleozid/nukleotid analógokkal történő kezelésének eredményességéről illetve mellékhatás profiljáról...8. oldal Újabb, hatékony gyógyszer a krónikus hepa- titis B kezelésére: a tenofovir (Viread ) helye a terápiás arzenálban Prof. Dr. Nemesánszky Elemér Szent János Kórház Hepatológiai Szakambulancia A hepatitis B vírus (HBV)-fertőzés igen jelentős, globális közegészségügyi probléma, világszerte kb. 500 millióra tehető a fertőzöttek száma. Magyarországon a HBsAg-pozitivítás prevalenciája 0,5 0,7%. Ebből adódóan kb egyén vírus-marker pozitív. Felderítésükre szolgáló szűrővizsgálat nincs, többnyire véletlen leletként derül fény a kóros májfunkciók hátterében álló kórokra. Egy-egy családorvosi körzetben körülbelül HBsAg-pozitív beteg van! Az akut HBV-fertőzés 5 10 százalékban (perinatálisan >90%-ban!) válik krónikussá. 1

2 Kezelés nélkül az idült HBV-fertőzés krónikus hepatitist, 5 15 év alatt májzsugort, éves fennállás után pedig hepatocellularis carcinomát (HCC) okozhat. A gyors fejlődés, az újabb gyógyszerek, a változó szemlélet miatt a Gasztroenterológiai Szakmai Kollégium által javasolt, az Országos Egészségpénztár (OEP) által befogadott terápiás ajánlás időnként megújításra kerül. A korábban érvényben volt kezelési protokoll gya- 1 korlati vonatkozásait Tornai és Nemesánszky közleménye foglalta össze. Legutóbb szeptemberében volt protokollupdate, melyet mind a Gasztroenterológiai mind az Infektológiai illetve a Laboratóriumi Szakmai Kollégium is elfogadott. Publikálása 2 elsőként az Orvosi Hetilapban történt (az Egészségügyi Közlönyben még nem jelent meg). Ennek áttekintése az alábbiak miatt indokolt: >A hazai protokoll maximálisan figyelembe veszi a nemzetközi ajánlásokat, tehát követi az amerikai (FDA) illetve az európai (EMEA) gyógyszerhatóságok által már jóváhagyott 3, 4 irányvonalat. >A napi gyakorlat ( real life ) számára készült terápiás ajánlás jól tükrözi a antivirális terápia, a gyógyszer-arzenál fejlődését, a kezelés eredményességének illetve mellékhatás profiljának kedvező változásait. A fentiek alapján egyénreszabott optimális kezelés terv választható. Magyarországon a krónikus vírushepatitises betegek kezelése és gondozása (az aktuális szakmai protokollnak megfelelően) akkreditált hepatológiai szakambulanciákon történik, előírásainak betartását az OEP-en kívül az ún. interferon-bizottság is felügyeli. A fentiek magyarázzák azt a tényt, hogy a hazai tapasztalatok illetve kezelési eredmények lényegében megegyeznek a téma egyre terebélyesedő szakirodalmának adataival. A betegek kezelésére illetve gondozására kijelölt (a Gasztroenterológiai Szakmai Kollégium által akkreditált) Hepatológiai Centrumok felsorolása az 1. táblázatban (lásd 11. oldal) található. Az antivirális kezelés feltételei Vírusszerológiai markerek: A májbetegek vizsgálata során (a hepatitis B vírus laboratóriumi markerei közül) a HBsAg, az anti-hbs illetve az antihbc szerológiai markerek ún. alap-vizsgálatoknak tekintendők. Akinek mindhárom markere negatív, annak védőoltás javasolt, mellyel életre szóló védettség érhető el. Amennyiben a felületi antigén (HBsAg) és a virion magantigénje (HBcAg) egyaránt negatív, de az anti-hbs pozitív, akkor az illető már korábban részesült védőoltásban és felületi antigén ellenanyagának ( általában jelentős titerrel történő) fokozódását a védettség kedvező markerének kell tekinteni. A hepatitis B vírus szerológiai aktivitását (virulenciáját) a vírus-dns polimeráz láncreakcióval történő tesztelése, a HBV-DNA-PCR pozitivítás jelzi. A mennyiségi real-time PCR meghatározás a vírus replikációjának mértékét fejezi ki (IU/ml egységben kifejezve), meghatározása akkreditált molekuláris diagnosztikai labora- 5 tóriumban történhet. A szerodiagnosztikai vizsgálatok paramétereinek gyakorlati értékeléséhez a 2. táblázatban foglaltak adnak útmutatót. 2. táblázat A HBV-fertőzés szerodiagnosztikája, az eredmények interpretációja Forrás: Horváth G.: Családorvosi Fórum 2010, 2: Legfontosabb markerek: HBsAg-, anti-hbs- és az anti-hbc(igg)-meghatározás Szerostátusz: HBsAg: negatív, anti-hbs: negatív, anti-hbc: negatív Értékelés: Mind az aktuális, mind a korábbi HBVfertőzés kizárható. Teendő: HBV elleni védőoltás mérlegelendő. Szerostátusz: HBsAg: negatív, anti-hbs: negatív vagy pozitív, anti-hbc: pozitív Értékelés: Korábban lezajlott, gyógyult HBVfertőzés. A hozzátartozók szűrése megfontolandó! Egyéb teendő: nincs. KIVÉTEL: ha a beteg immunszuppresszív kezelésre, kemoterápiára vagy biológiai terápiára szorul! Ilyenkor a fertőzés reaktiválódásának veszélye miatt hepatológiai konzílium szükséges! Szerostátusz: HBsAg: negatív, anti-hbs: pozitív, anti-hbc: negatív Értékelés: Eredményes HBV elleni védőoltás utáni állapot. Teendő: nincs. Szerostátusz: HBsAg: pozitív, anti-hbs: negatív, anti-hbc: pozitív Értékelés : aktuálisan zajló HBV-fertőzés? Teendő: a beteget további vizsgálatok, kezelés, gondozás céljából hepatológiai szakrendelésre kell irányítani. Hozzátartozok szűrése, védőoltása megfontolandó! 2

3 Kóros májparaméterek: Az antivirális kezelés szükségessége felmerül, ha fél éven belül ismételten emelkedett GPT/ALT aktivitást észlelünk. Amennyiben a fertőzöttség 6 hónapnál régebben fennáll, úgy a kezelés megkezdése előtti egyetlen emelkedett GPT (ALT) aktivitás, és/vagy szövettanilag igazolt krónikus hepatitis, hisztológiai aktivitással (HAI>0), és/vagy fibrosis score (F>0) jelenléte elegendő. Konzekvensen emelkedett GPT/ALT érték és HBeAg pozitív esetben IU/ml, anti-hbe pozitív esetben IU/ml feletti HBV-DNS titer esetén a májbiopsiától és/vagy a noninvazív fibrosis meghatározástól (Fibroscan vizsgálat) el lehet tekinteni. Megjegyzendő, hogy az ALT/GPT emelkedett értéke az aktív hepatitis fennállását támogatja, de a fertőzés immuntoleráns fázisában perzisztálóan a normál értékhatáron belül maradhat az értéke. Hosszú távú követés alatti változása (ingadozó mértékű aktivitások) a terápiás protokoll megtervezésében döntő fontosságú. Klinikai vizsgálatok alapján krónikus B hepatitisben a GPT/ALT normál értékének felső határa férfiaknál 30 U/l, nőknél 19 U/l. Ennek az AASLD ajánlásában szereplő módosított határértéknek figyelembe vétele ajánlott a terápiás döntésnél. A májbetegség súlyosságának a felméréséhez egyéb biokémiai vizsgálatok: a vérkép paraméterei, a GOT(AST), GPT(ALT), a GGT, az ALP, a prothrombin, a teljes vérkép ismerete és hasi UH vizsgálat egyaránt szükséges. 6 Hunyady B. a LAM-ban publikált összefoglalójából megtudhatjuk, hogy a normál aminotranszferáz (AST/GOT, ALT/GPT) aktivitásokat mutató, de vírusszerológiailag (HBV- DNA-PCR) pozitív egyénekből kiket indokolt antivirális kezelésben részesíteni. A normális felső határérték körülbelül másfélszeresét (55-60 IU/l) meg nem haladó GPT/ALT-emelkedéssel kiszűrt túlsúlyos, esetleg rendszeresen alkoholt fogyasztó, illetve potenciálisan májkárosító gyógyszert szedő személyek esetében az antivirális kezelés költséges és alacsony hatásfokú, ezért (is) igen fontos a beteg kooperációjának (adherenciájának) megvalósítása. Májbetegség szempontjából rizikócsoportba nem tartozó, obes egyéneknél, enyhe ALTemelkedés esetén, a cardiovascularis rizikófaktorok (lipidek, vércukor, vérnyomás) vizsgálata és rendezése, életmód-változtatás (étrend, alkoholtilalom, testmozgás) és a potenciálisan májkárosító gyógyszerek elhagyása indokolt. Részletes hepatológiai kivizsgálásra általában akkor van szükség, ha a szérum- GPT/ALT-szint a normális felső határérték kétszerese fölé emelkedik, illetve ha a BMI csökkenése és a metabolikus paraméterek (vércukor-, lipid-, húgysavszint) javulása, az alkoholabsztinencia betartása és az esetleges májkárosító gyógyszerek elhagyása ellenére 5,6,7,8,9 sem csökken. Szakmai konszenzuson alapuló javaslat értelmében a hepatitisek szempontjából rizikócsoportba tartozó egyéneknél, valamint ha nem deríthető ki a GOT/ ALT-emelkedést magyarázó egyéb ok (túlsúly, metabolikus zavar, alkohol, gyógyszer), akkor el kell végezni a vírus-antitestek tesztelését (HBsAg, anti-hbc illetve HCV-antitest). A rizikócsoportba főleg azon egyének tartoznak, akik 1992 előtt vérátömlesztésben részesültek vagy vérkészítményt kaptak (különös tekintettel a koncentrátumokra), akik bármikor intravénás vagy felszippantható kábítószert használtak, valamint a hemodializáltak; veszélyeztettek továbbá azok az egyének is, akik egészségügyi tevékenység során, születéskor, szexuális úton, esetleg tetoválás vagy testékszer révén fertőződhettek. A fertőzés bekövetkezte az inoculum nagyságától és a vírustiterétől függ: 106/ml-nél több virion esetén már 0,001 ml vér is fertőző lehet, kb. ennyi 5,6,7 megy át tűszúrásos sérülés esetén. A vírusantitest pozitív egyéneket hepatológiai szakambulanciára (lásd. 1. táblázat) kell irányítani, ahol szükség esetén a kezelés és a gondozásba vétel biztosított. Itt történik a vírus esetleges aktivitásának meghatározása a HBV-DNA-PCR illetve a HCV-RNA-PCR vírusszerológiai teszt elvég- 5,6,7,8,9 zése. A kezelés indokának megállapításához szükséges legfontosabb tényezők: >A szerológiai aktivitás bizonyítását (minőségi HBV-DNA-PCR pozitivitás) követően a virulencia mértékének megítéléséhez szükséges mennyiségi HBV-DNA-PCR teszteredményének ismerete. >Az esetleges delta-vírus-coinfekció igazolása illetve kizárása (anti-hd teszt). >Májbiopsia és/vagy tranziens elasztográfia (FibroScan) a hisztológiai aktivitás (HAI>0) 3

4 illetve a fibrotikus átépülés mértékének megítélésére (fibrosis score (F)>0). >Cirrhosis bármely stádiuma: HBV-DNS pozitivítás esetén a vírus titertől és a GPT/ALTtől függetlenül kezelendő. >Biológiai terápia előtt és csontvelő transzplantált betegben, ha az antihbc pozitív, akkor a szerológiai aktivitás tesztelése (HBV- DNS-PCR) szükséges, pozitív lelet esetén az antivirális terápia indokolt. Az anti-hdv IgM pozitivitás HBV-DNS-PCR negativitás esetén is a kezelés indikációját 5 jelenti! Az antivirális kezelés lehetőségei Első választható kezelési lehetőségként az alpha-interferon vagy a nukleoz(t)id analógok állnak rendelkezésre. A betegeket a kezelési módok előnyeiről és hátrányairól részletesen tájékoztatni kell. 1. Interferonok A krónikus B-hepatitis kezelésében az alfainterferonok immunmoduláns és direkt antivirális hatásuk révén (heti háromszor adott 6 10 ME 6-12 hónapon át) a betegek mintegy 30%-ban szerokonverzióhoz (HBeAg anti- HBe), majd a HBV DNS és később (esetleg évek múlva) a betegek kisebb részénél a HBsAg eltűnéséhez vezethet. Kevésbé eredményes a kezelés a magas vírustiter, valamint a HBeAg negatív mutáns (e-mínusz variáns) eseteiben. Az utóbbi években már a hagyományos interferonok helyett a hetente csak egyetlen alkalommal subcután bejuttatott pegilált-formátumot használjuk. A krónikus B hepatitis interferonnal történő kezelése esetén a pegilalt-interferon alfa 2a monoterápia adható, a pegilalt-interferon alfa 2b alkalmazási előiratában ez az indikáció nem szerepel. Pegilált-interferon alkalmazásának megfontolása (ellenjavallatainak hiánya esetén) elsősorban az alábbi esetekben jöhet szóba: Fiatal életkorban, HBe pozitív és negatív esetekben, ha a kezelés megkezdése előtt ALT > a normál érték háromszorosa, a HBV DNS > IU/ml, HAI 2, a HBV genotípus A vagy B. Adagja heti mcg peginterferon alfa-2a (Pegasys) >A kezelés időtartama 1 év. >Anti-HD-IgM pozitív esetekben a kezelés időtartama másfél év. >A kezelés befejezése után, és 24 héttel később a tartós vírusválasz (SVR) megítélése céljából a HBV-DNS-mennyiségi PCR, HBsAg, HBeAg/anti HBe és a GPT/ALT) aktivitás meghatározása javasolt. A választható gyógyszerek rendelésének egyes szempontjait és a kontraindikációkat részletesen az alkalmazási előiratok ismertetik. Megjegyzendő: Standard interferon (alfa-2a (Roferon) vagy alfa-2b (Intron) alternatívaként gyermekkorban illetve jelentősen alacsonyabb fvs és/vagy thrombocyta szám esetén alkalmazhatók hetente ME/m2 (9-10 ME) dózisban. A terápia eredményességének megítélése (Interferon-alapú terápia esetén) Primer non-responder: a kiindulási vírustiter csökkenése a 12. hétre <1 log10 Megjegyzés: az antivirális kezelés folytatása nukleozid (nukleotid-) hatóanyagot tartalmazó gyógyszerrel történhet. Részleges virológiai válasz: a HBV DNS titer csökkenés >1 log10, de > IU/ml a kezelés 24. hetében. Áttörés (breakthrough): a viraemia újbóli megjelenése vagy a vírustiter legalább 1 log10 emelkedése a kezelés folyamán. Megjegyzés: az antivirális kezelés folytatása nukleozid (nukleotid-) hatóanyagot tartalmazó gyógyszerre történő váltással indokolt. A hagyományos interferonokkal csupán 20% körüli szerokonverzió érhető el. A PEG-IFN a-2a (Pegasys) kezelést követően kialakuló szerokonverzió mértéke 30-35%. 2. Nukleozid-(nukleotid) analógok (NA) A terápia célja a B vírus eliminálása, szaporodás gátlása, a vírus nukleinsav szint alacsonyan tartása, a krónikus folyamat progressziójának, a hepatocelluláris malformáció kialakulásának meggátlása. Ezen gyógyszerek alkalmazásának szempontjai: 4

5 >Választhatók önállóan első szerként vagy gyógyszer-rezisztencia kialakulásakor második készítményként, utóbbi esetben kombinációban is. >Alkalmazásuk továbbá indokolt: az interferon kezelésre nem reagáló, a kezelésre reagáló, de relapsust mutató betegek esetén is. >HBeAg negatív, de HBV-DNS pozitív, anti- HBc-IgM negatív krónikus hepatitis (precore mutáns) esetén >Biológiai terápia előtt és csontvelő transzplantált betegben >Szervtranszplantált HBV-DNS pozitív betegek >HBV-fertőzött transplantált beteg profilaktikus kezelésére >Immunszuppresszív vagy kemoterápiában részesülő HBsAg pozitív betegek >HBV okozta cirrhosis bármely stádiumában (Child-B és C-ben egyaránt!) >Amennyiben az interferon bármely okból ellenjavallt. A NA kezelés megkezdése után 12 héttel és 24 héttel, majd félévenként, valamint a kezelés alatt jelentkező GPT emelkedés esetén HBV-DNS vizsgálat (real-time mennyiségi PCR) indokolt. Viraemia újbóli megjelenése vagy a titer 1 log emelkedése és/vagy jelentős GPT emelkedés gyógyszerrezisztens mutációra utal. Ilyenkor rezisztencia meghatározás ajánlott. Mutáns megjelenésekor gyógyszerváltás szükséges! A terápia eredményességének megítélése NA kezelés során: Primer non-responder: a kiindulási vírustiter csökkenése a 12. hétre <1 log10. Megjegyzés: NA váltás vagy NA kombináció adása javasolt. Részleges virológiai válasz: detektálható HBV DNS szint a kezelés alatt. Megjegyzés: NA váltás vagy NA kombináció adása javasolt. Áttörés (breakthrough): a viraemia újbóli megjelenése vagy a vírustiter legalább 1 log10 emelkedése esetén NA váltás vagy NA kombináció adása javasolt. A krónikus B vírus hepatitis kezelésének egy újabb markere a kezelés alatti HBsAg mennyiségi meghatározás. A HBsAg mennyisége és a HBV-DNS-PCR értéke (a vírus szerológiai aktivitásának jelzője) nem mindig párhuzamosan csökken az antivirális kezelés ideje alatt. Úgy tűnik, hogy a tartós virológiai választ, a HBsAg szintjének csökkenése már a kezelés 12. ill. 24. hetében jól tükrözi, tehát a kezelés 10,11,12 eredményességének jó prediktora. Az NA kezelés lehetőségei Lamivudin (Zeffix ) Alkalmazása során igen nagy arányban fordul elő rezisztencia, különösen, ha monoterápiában alkalmazzák. Az európai és az egyesült államokbeli szakmai protokollok alkalmazását első választandó gyógyszerként már nem ajánlják, különösen a várhatóan hoszszú távú kezelés (pl. májcirrhosisban) esetén. Kezelési mód: napi mg per os. A HBV DNS titer emelkedése + GPT emelkedés valamint rezisztenciára utaló jelek esetén hatékony másik nukleoz(t)id készítményre (entecavir, vagy tenofovir) történő váltás szükséges. A kezelés tartama >HBeAg pozitív esetben az anti-hbe szerokonverzió után minimum 6 hónapig. >HBe-Ag negatív esetben a HBsAg/HBV DNS eltűnése, illetve az anti-hbs megjelenése után minimum 6 hónapig. >Egyéb indikáció esetén (HBV-cirrhosis, májtranszplantáció előtt és után, immunkompromittált beteg krónikus B-hepatitise, illetve HBV aktív replikáció) a kezelés a beteg élete végéig, vagy a kezelés indikációjaként szolgáló állapot megszűnését követően legalább 6 hónapig folytatandó. Cirrhosisban rezisztencia kialakulása esetén váltás vagy kombinációs kezelés javasolható. Várhatóan a beteg élete végéig tartó kezelés esetén, ha adására sor kerül, kombinációban (elsősorban tenofovirral esetleg adefovirral) történő alkalmazása jöhet szóba. A kezelés felfüggesztése esetén életveszélyes relapsus, fulmináns májelégtelenség léphet fel! Adefovir dipivoxil (Hepsera ) A lamivudinnál hatékonyabb készítmény, de (különösen hosszantartó kezelés esetén) a rezisztencia kialakulása valószínűsége jelentős. 5

6 Kezelési mód: 1 10 mg naponta Megjegyzendő: adefovir rezisztencia esetén tenofovirra váltás javasolt a mutációtól függően esetenként kombinációban entecavirral vagy tenofovirral. Entecavir (Baraclude ) Hatékony NA, a rezisztencia kialakulásának esélye csekély. Kezelési mód: a nukleozid naiv betegnek 1 0,5 mg naponta. Igazolt lamivudin rezisztencia esetén: napi 1 1,0 mg Entecavir rezisztencia észlelése esetén tenofovir hozzáadása vagy tenofovirra történő váltás jöhet szóba. Tenofovir (Viread ) A tenofovir is egy nucleotide analog, szerkezetében az adefovirtől csupán egy metilcsoportban különbözik, de hatékonysága illetve mellékhatás profilja jelentősen kedvezőb. A HIV terápiájában már tíz éve használják, törzskönyvezése a HBV kezelésére 2008-ban történt. Jelenlegi gyógyszer-arzenálban a leghatásosabb NA, rezisztencia kialakulásával gyakorlatilag nem kell számolni. A monoterápián kívül kombinációban is adható. A leginkább kedvező irodalmi hivatkozások entecavirral történő kombinációra vonatkoznak. Napi adagja mg. 3 Az európai szakmai protokoll elsőként választandó gyógyszerként ajánlja. Megjegyzendő, hogy az illetékes szakkollégiumok által akkreditált antivirális kezelési ajánlás ellenére a tenofovir még nem került befogadásra a 100%-os OEP-támogatást biztosító EÜpontba! Speciális betegcsoportok: Kompenzált cirrhosis (Child-A): Alpha-interferon (standard vagy pegilált alpha 2a) vagy NA adható. Utóbbiak közül különösen az entecavir vagy a tenofovir ajánlott, a rezisztencia kiakulásának csekély esélye miatt. Dekompenzált cirrhosis(child-b és C): olyan hatásos NA-t kell adni, mely esetében minimális a rezisztencia kialakulásának esélye, tehát entecavirt vagy tenofovirt. Májtranszplantált betegek: a transzplantáció előtt a HBsAg pozitív betegeknek olyan, hatásos NA-t kell adni mely esetében minimális a rezisztencia kialakulásának esélye, tehát entecavirt vagy tenofovirt. A kezelés a beteg élete végéig folytatandó. HBV-HIV koinfekció: az indikáció megegyezik a HIV negatív betegek esetében leírtakkal. Az esetek többségében a HIV és a HBV egyidejű kezelése javasolt tenofovir és emtricitabin, továbbá egy harmadik, HIV ellen hatásos készítmény adásával. HBV HCV koinfekció: ilyenkor a HBV DNS általában negatív, vagy alacsony titerű. A kezelés megegyezik a krónikus C hepatitis (monoinfekció) esetén leírtakkal, a várható SVR arány is hasonló. A HCV fertőzés sikeres kezelése után számolni kell a HBV reaktiválódásával, ezért NA adása (entecavir vagy tenofovir) javasolható. Fulmináns akut B hepatitis: a krónikus B hepatitishez hasonlóan a hatásosabb készítmények (entecavir, tenofovir) preferálandók, melyek esetében a rezisztencia kialakulásának esélye csekély. A kezelés optimális időtartama nem ismert, de a HBsAg anti-hbs szerokonverzió után még legalább 3 hónapig, ennek hiányában a HBe anti-hbe szerokonverzió után még legalább 6 hónapig javasolt a terápia folytatása. Graviditás esetén: a lamivudin, az adefovir és az entecavir az FDA osztályozása szerint C kategóriájú készítmények, a tenofovir a B kategóriába tartozik. Szülés után a HBsAg pozitív nők szoros obszervációja indokolt az akut exacerbáció kockázata miatt. Kemoterápia, immunszuppresszív vagy biológiai kezelésben részesülő betegek: amennyiben a HBsAg és az anti-hbc is pozitívnak bizonyul akkor hepatológiai konzílium szükséges! A szeronegatív betegeket aktív immunizációban indokolt részesíteni. A HBsAg pozitív betegeknek már a tervezett kezelés megkezdése előtt el kell kezdeni a NA adását. A magasabb vírustiter esetén a leginkább hatékony entecavir vagy tenofovir adása javasolt, melyek esetében csekély a rezisztencia kialakulásának esélye. A kezelést a kemo-, biológiai-, vagy immunszuppresszív terápia befejezése után még egy évig kell folytatni. Anti-HBc pozitivitás esetén HBV DNS megha- 6

7 tározás szükséges, annak pozitivitása esetén entecavir vagy tenofovir adása indokolt. Anti-HBc pozitív, de HBsAg és HBV DNS negatív betegek esetében szoros obszerváció szükséges: GPT (ALT) és HBV DNS monitorozás, reaktiváció esetén tenofovir adása preferálandó. Dializált és veseátültetés után levő betegek: a legtöbb adat a lamivudin alkalmazásáról áll rendelkezésre, melynek dózisát a vesefunkciótól függően csökkenteni módosítani kell. A veseátültetésen átesett betegek esetében az optimális gyógyszer az entecavir vagy tenofovir. Extrahepatikus manifesztációk: Újabb irodalmi adatok arra utalnak, hogy a lamivudinnál az entecavir illetve a tenofovir hatásosabb 13,14 ebben a betegcsoportban is. A hepatitis B antivirális kezelésének lehetőségeinek evolúciója: A legújabb szakmai ajánlás lényeges újdonságai : 1) A HBV által előidézett különböző hepatológiai kórképek kezelésére mind a pegilált interferon alpha 2a, mind a nukleoz(t)id analóg antivirális szerek első gyógyszerként választhatók. 2) A korábban monoterápiaként adott nukleozid analóg (lamivudin, adefovir, telbivudin) kezelések során magas arányban alakult ki rezisztencia, ezért az újabb nukleoz(t)id analógok (entecavir, tenofovir) adása került előtérbe. Ezek a gyógyszerek a beteg egyén szükséglete szerint esetenként kombinációban is alkalmazhatók. A PEG-INF + NA kombináció kedvevőbb hatékonyságára vonatkozóan nincsenek meggyőző adatok. A hosszantartó antivirális kezelés során észlelhető rezisztencia kialakulásának valószínűsége entecavir esetén csekély, tenofovir adásával összefüggésbe hozható rezisztenciáról pedig ez ideig 2,3,4 publikáció nem jelent meg! 3) Összefoglalva megállapítható, hogy mind a hatékonyság, mind a mellékhatás profil (rezisztencia kialakulásának veszélye) tekintetében a hepatitis B vírusellenes gyógyszerek közül kiemelkedik a kezelési protokollban szereplő legújabb gyógyszer a tenofovir. A hazai szakmai ajánlás minden vonatkozásban összhangban van a nemzetközi konszenzussal született publikációk mindegyikével. A fentiek jelentenek reális re- ményt arra, hogy a tenovovir (Viread ) hamarosan helyet kap a 100%-os OEP támogatást biztosító EÜ-pontok alatt felsorolt gyógyszerek között. Felhasznált irodalom jegyzéke: 1. Tornai I., Nemesánszky E.: A krónikus B-vírushepatitis kezelési lehetőségei Magyarországon. LAM 2006,16: Protokoll a B- és D-hepatitis antivirális kezelésére. Orvosi Hetilap 2010, 151: National Institute of Health Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis- B. Ann. Intern. Med. 2009, 150: EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J. Hepatology 2009, 50: Horváth G.: A hepatitis B kezelési lehetőségei. Családorvosi Fórum 2010, 2: Hunyady B.: A szérum alanin-aminotranszferázértéke krónikus C-vírus hepatitisben. Mennyi a normális, és kit kezeljünk? LAM 2007, 17: Fraser A. et al.: Prevalence of elevated aminotransferase among US adolescents. Gastroenterology 2007, 133: Batash S et al.: Normal Liver Enzyme Levels in Chronic Hepatitis B. Am J Gastroenterol 2008, 103: Nguyen MH et al.: Histological disease in Asian- Americans with chronic hepatitis B, high hepatitis B virus DNA, and normal alanine aminotransferase levels. Am J Gastroenterol 2009, 104: Brunetto MR et al.: Hepatitis B virus surface antigen levels: a guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2009, 49: Moucari R et al.: Early serum HBsAg drop: a strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients. Hepatology 2009, 49: Editorials.: Hepatitis B surface antigen quantification as a current-day paradox: obtaining the gold in the face of diminishing returns. Hepatology 2009, 49: Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M et al. Tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B. N Engl J Med 2008, 359: Nguyen M.H., Keeffe E.B.: Chronic hepatitis B: early viral suppression and long-term outcomes of therapy with oral nucleos(t)ides. J. Viral Hepatitis, 2009, 16:

8 Szemlék a szakirodalomból: A krónikus hepatitis-b különböző formáinak nukleozid/nukleotid analógokkal történő kezelésének eredményességéről illetve mellékhatás profiljáról. 1. Zoulim F, Locarnini S.: Hepatitis B virus resistance to nucleos(t)ide analogues. Gastroenterology 2009,137: A cikk szerzői a nucleos(t)id analógok hatékonyságán kívül főként a kezelés során kialakuló rezisztencia kérdéseit elemzik. A jelenleg használt 5 készítmény vonatkozásában a rezisztencia prevalenciáját és incidenciáját részletesen ismertetik, majd a pathomechanizmust és az esetleges kereszt-rezisztenciákat, a predisponáló tényezőket tárgyalják. A következő részben a rezisztencia kimutatási lehetőségeit, a kezelés alatt a monitorozás formáit mutatják be. Részletesen tárgyalják a kezelés alatti virológiai és biokémiai reakciókat, a primer nonreszponderek, a parciális reszponderek és a virológiai áttörés fogalmát. A klinikai gyakorlat szempontjából igen fontos a már rezisztensé váltak kezelése. A gyógyszerarzenál örvendetes bővülésével a választás lehetőségei jelentősen javultak. Elsősorban arra kell törekedni, hogy a rezisztencia kialakulásának valószínűségét minimálisra csökkentsük vagy elkerüljük. Fontos tényező, hogy a ma ismert és rendelkezésünkre álló leghatékonyabb szerekkel kezdődjön a kezelés (pl. entecavir, tenofovir). A hatékonyság legjobb ismérve, hogy a választott gyógyszer milyen gyorsan képes a vírusreplikációt meggátolni és ennek következtében, milyen gyorsan csökken a HBV DNS szint. A megelőzés fontos aspektusa, hogy csak azokat a betegeket kezeljük, akiket feltétlenül szükséges. Erre vonatkozóan jó támpontot adnak a rendszeresen megújításra kerülő kezelési protokollok. További fontos szempont a szoros követés, a 3-6 havonta történő DNS szint meghatározás és a rezisztencia első jelére mielőbb megtörténjen a terápia megfelelő módosítása. Multidrog-rezisztencia kialakulásával különösen akkor kell számolni, ha a korábbi lamivudin kezelést hasonló szerkezetű ill. farmakológiai paraméterekkel rendelkező adefovirral vagy entecavirral egészítjük ki (gyógyszerkombináció) vagy ezekre a gyógyszerekre történik a váltás (monoterápiaként). Fontos tehát, hogy kombináció esetén szerkezetében különböző, additív-szinergista hatásút válasszunk. Az akkumulálódó irodalmi adatok alapján az entecavir és a tenofovir hatékonysága és kedvező mellékhatás profiljuk emelhetők ki. Entecavir esetében hat éves kezelés után csak 1,2% a rezisztens mutáns kialakulási aránya, míg tenofovir esetén egyelőre rezisztenciát nem sikerült igazolni. A kiváló szerzők tehát az egyik korábbi közleményükben (J. Viral Hepatitis 2007, 14: 29-36) a rezisztencia kialakulásának komoly veszélyére vonatkozó kérdésre ( Can we prevents this monster from glowing?) már egyértelmű és megnyugtató választ adnak. 2. van Bömmel F et al: Long-term efficacy of tenofovir monotherapy for hepatitis B virus-monoinfected patients after failure of nucleoside/nucleotide analogues. Hepatology 2010, 51: Ma már tudjuk, hogy sem a lamivudin sem az adefovir nem tartoznak a leghatékonyabb szerek közé, de tény, hogy ezekkel a készítményekkel történt a legtöbb kezelés, így egyre nagyobb a lamivudin és/vagy adefovir rezisztens betegek száma. Rendkívül fontos ezen betegnek a további kezelési stratégiájának meghatározása. Fenti szerzők a tenofovir hatékonyságát vizsgálták korábban lamivudinnal, adefovirral, vagy a kettő kombinációjával kezelt betegekben. A vizsgálatba bevontak induló HBV DNS szintje magas volt (7,6 log10 copy/ml). Az átlagos 23 hónapos (6-60 hónap) kezelés után, a vírusnukleinsav (a HBV DNS PCR a betegek 79%- ában (!) nem volt kimutatható (kumulatív eredmény). A tenofovir a lamivudin rezisztens betegek 100%-ában bizonyult hatékonynak, míg az adefovir rezisztencia esetén csak a betegek 52%-ában vált a HBV-DNS-PCR negatívvá. A tenofovir hatására a korábban rezisztens betegekben is 24%-ben alakult ki HBeAg vesztés és 3%-ban a HBsAg vesztés is bizonyítható volt. 8

9 3. Nguyen M. H., Keeffe. B.: Chronic hepatitis B: early viral suppression and long-term outcomes of therapy with oral nucleos(t)ides J. Viral Hepatitis 2009, 16: A szerzők ismertetik a különböző nucleos(t)id analóg gyógyszerek hatására kialakuló terápia-rezisztencia mértékét. Közleményük adatai alapján állítottuk össze a 1. táblázatot, melyben látható, hogy mind a lamivudin, mind az adefovir tartós alkalmazása során jelentős százalékban alakul ki rezisztencia, míg entecavir terápia kapcsán csekély mértékben észlelhető és tenofovir kezelés kapcsán pedig rezisztenciát nem észleltek. 1. számú táblázat Kezelés időtartama (évek) Lamivudin (%) Naive (%) Adefovir Lamivudin rezisztens (%) Naive (%) Entecavir Lamivudin rezisztens (%) Az antivirális kezelés során alkalmazott különböző gyógyszerek hatására kialakuló rezisztencia mértéke Forrás: Nguyen M. H., Keeffe E. B.: J. Viral Hepatitis, 2009, 16: Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al.: Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med 2008; 359: Marcellin P, Buti M, Krastev Z, et al. Two year tenofovir disoproxil fumarate (TDF) treatment and adefovir dipivoxil (ADV) switch data in HBeAg-negative patients with chronic hepatitis B: preliminary analysis. Hepatology 2008; 48: 146. Marcellin P.: HepatitisB and hepatitisc in Liver International 2009, 29: 1 8. Fenti szerzők az INF-alapú terápia nucleos(t)id gyógyszer-kombinációival szerzett tapasztalataikról számolnak be. Figyelemre méltóan jó ered- Tenofovir ményt detektáltak a tenofovirt kapott betegeknél. A 96 hétig tartó kombinált antivirális kezelés hatására a korábban HBe Antigén pozitívak 79%-a bizonyult szeronegatívnak (azaz HBV-DNA-PCR negatívnak) és a HBeAg-negatív betegek 91%-a vált vírusmentessé. Rezisztencia kialakulását nem észlelték. 1. számú ábra Vírusmentesség (negatív HBV DNA) illetve az ALT normalizálódása különböző antivirális gyógyszerek egy évig tartó alkalmazásával. Forrás: EASL Clinical Practice Guidelines J., Hepatol 2009,50: Rövidítések: PEG-INF : pegilált-interferon; LAM: lamivudin; ADV: adefovir-dipivoxil; ETV: entecavir; LdT: telbivudin; TDF: tenofovir 9

10 5. EASL Clinical Practice Guidlines. J. Hepatol. 2009, 50: A publikáció, a krónikus hepatitis B különböző klinikai formáira vonatkozó európai (EMEA) kezelési protokoll részleteit tartalmazza, mely lényegében megegyezik a hazai ajánlással. Az 1. ábrán szereplő adatok bizonyítják, hogy mind a vírusmentesség elérése (szeronegativitás), mind a kóros májparaméterek (GPT/ALT aktivitások) kedvező alakulása szempontjából a széleskörű gyógyszer-arzenálból a teno- fovir (Viread ) bizonyult a legjobbnak. Tenofovir egy éven át történő alkalmazásával a betegek 91%-ban a HBV-DNA-PCR negatívvá vált és 77%-ban a korábban kórosnak észlelt GPT/ALT normalizálódott. 6. Buti M., et al.: Modeling the cost-effectiveness of different oral antiviral therapies in patients with chronic hepatitis B. J. Hepatol : Egy gyógyszer hatékonysága, mellékhatás-profilja mellett igen fontos tényező, hogy milyen költségvonzattal érhető el a siker. Fenti szerzők a lamivudin, az adefovir, a telbivudin, az entecavir és a tenofovír paramétereit hasonlították össze. Markov-model használata révén analizálták a kezelés során jelentkező komplikációkat, a B-vírus eradikációjának arányát illetve a különböző gyógyszerekkel történő kezelések költségét. Mind a virológiai válasz tekintetében, mind a megmenthető életévek ( quality adjusted life years ) tekintetében a legkisebb költségvonzattal járó tenofovir bizonyult a legjobbnak. Lásd 2. számú ábra. 7. NÉVJEGY: kiemelés a tenofovir (VIREAD, Gilead) gyógyszer alkalmazási előiratából Összetétel: 245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) filmtablettaként. Farmakológiai jellemzők: felszívódását követően a prodrugból egy nukleotid analóg képződik. Az aktív metabolit, a tenofovir difoszfát a virus-dns-be történő beépülésével gátolja a HBV polimerázt (nukleotid-reverz-transzkriptáz inhibítor= láncterminátor ). A farmakodinámiás vonatkozásokról részletes ismertetés Perry C. M. és Simpson D. (Drugs 2009, 69: ) publikációjában található. A tenofovir a veséken át választódik ki, ezért krónikus vesebetegek kezelése esetén a dózist redukálni kell és különösen a <50ml/min kreatinin-clearence esetén a fokozott obszerváció indokolt. Súlyos vesekárosodásban (<30 ml/min kreatinin-clearence!) nem alkalmazható. Megjegyzendő, hogy a tenofovir farmakológiai tulajdonságaiban a krónikus májbetegségek nem idéznek elő lényeges változásokat, tehát a dóziscsökkentés májcirrhosis esetén sem szükséges. Klinikai rezisztenciát, a kezelések során nemkívánatos mutációk megjelenését, a gyógyszer hatásának vesztését ez idáig nem észleltek. Hepatológiai vonatkozású terápiás javaslat: aktív vírusreplikációval kísért krónikus hepatitis B fertőzés. Adagolás, alkalmazás: naponta 1 tabletta (245 mg) per os étkezés közben bevéve. A kezelés optimális időtartamát egyénre szabottan lehet megítélni. A kezelést lehetőleg a HBV-DNA-PCR negativitás illetve a HBs (HBe) szerokonverziói elérést követően 6 hónapig kell folytatni. Immunszuprimált beteg illetve májtranszplantált egyén esetén az antivirális terápiát (lehetőleg) nem szükséges felfüggeszteni. A betegek időnkénti kontrollja, gondozásba vételük életük végéig indokolt. 18 év alatti életkorban valamint graviditás és szoptatás periódusában adása nem javasolt. Megjegyzés: A tenofovirről bővebb információ az EMEA internetes honlapján ( europa.eu), a www. 2. számú ábra Referálta: Prof. Dr. Nemesánszky Elemér 10

11 1. táblázat A krónikus vírushepatitisek kezelésére kijelölt hepatológiai centrumok. Forrás: A Magyar Gasztroenterológiai Társaság honlapja: Centrum Vezető Centrum Vezető 1. Állami Egészségügyi Dr. Banai János 20. SE I. Belgyógyászati Dr. Szalay Ferenc Központ Klinika 2. Ajka Kórház Dr. Takács Andrea 21. SE II. Belgyógyászati Dr. Tulassay Zsolt Klinika 3. Balassagyarmati Dr. Enyedi Judit 22. SE Transzplantációs Dr. Gerlei Zsuzsa Kórház Infektológia Klinika 4. Békéscsaba Dr. Varga Márta 23. Szegedi Tudomány Dr. Nagy István Réthy Pál Kórház Egyetem, I. Belklinika 5. Budai Hepatológiai Dr. Horváth Gábor 24. Szeged Megyei Kórház Dr. Menyhárt Éva Centrum 6. Debrecen Kenézy Gyula Dr. Várkonyi István 25. Tolna Megyei Kórház, Dr. Bali Ildikó Kórház Szekszárd 7. DOTE II. sz. Belgyógyászati Klinika Dr. Tornai István 26. Szent János Kórház Dr. Nemesánszky Elemér 8. Eger Markhot Ferenc Dr. Maszárovics 27. Szent László Kórház Dr. Schuller János Kórház Infektológia Zoltán III. Belgyógyászat 9. Győr, Petz Aladár Dr. Rácz István 28. Szent László Kórház Dr. Princz Gyula KórházGasztroenterológia IV. Belgyógyászat 10. Gyula Pándy Kálmán Kórház Dr. Bányai Tivadar 29. Szent György Kórház,Székesfehérvár Dr. Gervain Judit 11. Kaposvár, Kaposi Mór Kórház Dr. Hunyady Béla Belgyógyászat 30. Szent György Kórház,Székesfehérvár Infektológia Dr. Ozsvár Zsófia 12. Kecskeméti Kórház Dr. Hausinger 31. Hetényi Géza Kórház, Dr. Tusnádi Anna Péter Szolnok 13. Miskolc BAZ Megyei Kórház Dr. Váczi Zsuzsanna 32. Markusovszky Kórház, Infektológia,Szombathely Dr. Schneider Ferenc 14. Miskolc Szent Ferenc Dr. Lombay Béla 33. Markusovszky Kórház, Dr. Lakner Lilla Kórház Belosztály, Szombathely 15. Mosomagyaróvári Kórház Dr. Pécsi Gyula 34. Tatabányai Kórház Dr. Szentgyörgyi László 16. Nyíregyházai Kórház Dr. Lesch Miklós 35. Zalaegerszeg Belgyógyászat Dr. Gasztonyi Beáta 17. Országos Onkológiai Dr. Pap Ákos 36. Zalaegerszeg Dr. Ribiczey Pál Intézet Infektológia 18. PTE I. Belgyógyászati Dr. Pár Alajos 37. Soproni Kórház Dr.Patai Árpád Klinika Belgyógyászat 19. Pest Megyei Flór Ferenc Kórház Dr. Telegdy László 38. Vasútegészségügyi Kórház, Ambulancia Dr. Schvaáb Erzsébet 11

12 Viread 245 mg filmtabletta RÖVIDÍTETT ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS! Alkalmazás előtt kérjük olvassa el a gyógyszerhez mellékelt részletes alkalmazási előírást! INFO 42. Medi-DRAW MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL: 245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) filmtablettánként. Terápiás javallatok: HIV-1 fertőzés: A Viread más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt alkalmazva a 18. évét betöltött HIV-1 fertőzött felnőttek kezelésére javallott. Hepatitis B fertőzés: A Viread olyan felnőttek krónikus hepatitis B fertőzésének kezelésére javallott, akik májbetegsége kompenzált, akikben igazolt az aktív vírusreplikáció, tartósan emelkedett szérum alaninaminotranszferáz-szintjük (ALAT) és szövettanilag igazolt aktív májgyulladásuk és/vagy fibrosisuk van. Adagolás és alkalmazás: Felnőttek: A javasolt adag HIV-fertőzés vagy krónikus hepatitis B kezelésére per-os naponta egyszer 245 mg (egy tabletta), étkezés közben. Krónikus hepatitis B: A kezelés optimális időtartama nem ismert. Gyermekek és serdülők: A Viread nem javasolt 18 év alatti gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt. Idős betegek: Nem állnak rendelkezésre adatok, melyek alapján javaslatot lehetne megfogalmazni a 65 éven felüli betegek esetén alkalmazható adagokra vonatkozóan. Veseelégtelenség: A tenofovir a vesén keresztül választódik ki veseműködési zavarban szenvedő betegeknél jelentősen megnő a tenofovir-terhelés. Súlyosfokú vesekárosodás: 245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) beadható óránként (heti kétszeri adagolás). Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis beállítására.ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók: Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Terhesség és szoptatás: A tenofovir-dizoproxil-fumarát esetén csak korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a terhességre kifejtett hatásra vonatkozóan.figyelembe véve, hogy a tenofovir-dizoproxil-fumarát lehetséges veszélye az emberi magzat fejlődésére eddig nem ismert, fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a tenofovir-dizoproxil-fumarát-kezelés alatt. Nemkívánatos hatások, mellékhatások: Hepatitis B: Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: hasmenés, hányás, hasfájás, hányinger, hasi feszülés, flatulentia. Túladagolás: A tenofovir hemodialízis útján távolítható el a tenofovir hemodialízis clearance középértéke (median) 134 ml/min. Vesekárosodás: A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (CrCl < 10 ml/min) és hemodialízisre szoruló betegek esetében 48 óra során a tenofovir koncentráció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között. Májkárosodás: Nem HIV- és nem HBV-fertőzött, a Child-Pugh-Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg jelentősen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a dózis beállítására. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK Inkompatibilitások: Nem értelmezhető. Felhasználhatósági időtartam: 3 év. Különleges tárolási előírások: A gyógyszerkészítmény különleges tárolást nem igényel. Csomagolás típusa és kiszerelése: A Viread nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült, gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott, 30 db filmtablettát tartalmazó tartályban kapható, amely nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmaz. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA: Gilead Sciences International Limited, Cambridge, CB21 6GT, Nagy- Britannia A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I): EU/1/01/200/001; EU/1/01/200/002 A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: február 5. Az utolsó megújítás dátuma: február 7. Bruttó fogyasztói ár: Ft. Támogatási kategória: EÜ pont: Szerzett immunhiányos állapot (HIV/AIDS). Térítési díj: 300 Ft. OEP Lakossági tájékoztató A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján ( ) található. Lezárva: Fresenius Kabi Hungary Kft Budapest, Lajos u Tel: , Fax: ; Honlap: info@fresenius-kabi.hu Rendelésfelvétel: Fresenius Kabi INFO Óvjuk XII./42. az életét 2010.