nem LAPHÁMSeJTeS nsclc* 3 1 ÉVeS TeLJeS TÚLÉLÉS 51% vs. 39% docetaxel, HR:0,73 P=0,002

Átírás

1 BRONKO Hírmondó A Magyar Tüdőgyógyász Társaság Bronko 2016 Konferenciája [ ] október 15. KÖZÖNSÉG- SZAVAZÁS A BRONKO KONGRESSZUSOK TÖRTÉNETÉBEN ELSŐ ALKALOMMAL A KÖZÖNSÉG SZAVAZATAI ALAPJÁN KERÜL KIVÁLASZTÁSRA A KÉT LEGJOBBNAK TARTOTT KAZUISZTIKAI ELŐADÁS, VALAMINT A LEGJOBBNAK TARTOTT POSZTER! A SZAVAZATOK LEADÁSÁRA SZOMBATON, OKTÓBER 15 ÉN ÓRA KÖZÖTT, A KÁVÉSZÜNETBEN KERÜL SOR A REGISZTRÁCIÓS PULTNÁL. KÖSZÖNJÜK, HOGY SZAVAZATÁVAL HOZZÁJÁRUL A KONGRESSZUS SIKERÉHEZ! A Magyar Tüdőgyógyász Társaság Magyar Bronchológus Egyesülete és Onkopulmonológiai Szekciója, az IntelliMed és a Tudomány Kiadó kiadványa a Bronchológus Egyesület és az Onkopulmonológiai Szekció BRONKO 2016 Konferenciájára HU ISSN Társfőszerkesztők: Dr. Szima Barna szima.barna@markusovszky.hu Dr. Bogos Krisztina drbogos.krisztina@gmail.com Társszerkesztők: Dr.Varga János janostamas.varga@tudogyogyasz.hu Béki János Tudomány Kiadó Kft. hirm@tudomany-kiado.hu A nem KiSSeJTeS TÜdŐRÁK (nsclc) KeZeLÉSÉRe 1 FÁZiS iii. ViZSGÁLATOKBAn BiZOnYÍTOTT TÚLÉLÉSi előny OPdiVO TeRÁPiÁVAL A docetaxellel SZeMBen 2,3 LAPHÁMSeJTeS nsclc* 2 1 ÉVeS TeLJeS TÚLÉLÉS 42% vs. 24% docetaxel, HR:0,59 P<0,001 VÁRJON TÖBBET TEGYEN TÖBBET Minden beteg számára PD-L1 státusztól függetlenül 1 * korábbi kemoterápia után Referenciák: 1. Opdivo (nivolumab) alkalmazási előírás Brahmer et al. N Engl J Med 2015; 373: July 9, H. Borghaei et al. N Engl J Med 2015; 373: October 22, 2015 nem LAPHÁMSeJTeS nsclc* 3 1 ÉVeS TeLJeS TÚLÉLÉS 51% vs. 39% docetaxel, HR:0,73 P=0,002 OPdiVO 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz (Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását!) Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól az alkalmazási előírásban kaphatnak további tájékoztatást. Hatóanyag: A koncentrátum 10 mg nivolumabot tartalmaz milliliterenként. Terápiás javallat: Melanoma - A monoterápiában vagy ipilimumabbal kombinációban adott OPDIVO előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott. Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) - Az OPDIVO a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőcarcinoma (non-small cell lung cancer - NSCLC) kezelésére javallott korábbi kemoterápia után, felnőtteknél. Vesesejtes carcinoma (RCC) - A monoterápiában adott OPDIVO az előrehaladott vesesejtes carcinoma kezelésére javallott korábbi kezelés után, felnőtteknél. Adagolás és alkalmazás: A kezelést a daganatok kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Az OPDIVO monoterápiában javasolt adagja 3 mg/kg, 60 perc alatt intravénásan beadva, minden 2. héten. OPDIVO ipilimumabbal kombinálva Az ajánlott adag az első 4 dózis alkalmával először 1 mg/kg nivolumab, 60 perces iv. infúzióban, majd ugyanazon a napon, külön infúziós zsákot és szűrőt használva, 90 perces iv. infúzióban 3 mg/kg ipilimumabot kell adni 3 hetente. A második szakaszban 3 mg/kg nivolumabot, 60 perces infúzióban, 2 hetente kell beadni. A kezelést monoterápiában, vagy ipilimumabbal kombinálva addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amikortól a beteg már nem tolerálja tovább a kezelést. A dózis módosítása nem javasolt, de késleltetése vagy kihagyása szükséges lehet. Az ipilimumabbal kombinált OPDIVO alkalmazása esetén, ha bármelyik hatóanyag adását elhalasztják, akkor a másik hatóanyag adását is el kell halasztani. Ha a késleltetés után újra kezdik az adagolást, a kombinált kezelés vagy az OPDIVO monoterápia a beteg egyéni értékelése alapján indítható újra. A kezelés elhalasztására, vagy végleges abbahagyására illetve az immunrendszeri eredetű mellékhatások kezelésére vonatkozó részletes ajánlásokat az alkalmazási előírás tartalmazza. Kérjük tanulmányozza az Orvosi információs és kezelési útmutatókat valamint beszélje meg betegével az OPDIVO-monoterápia, illetve ipilimumab kombinációs kezelés kockázatait és adja át a Betegeknek szóló információs kártyát. Gyermekek: Az OPDIVO biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. Idősek: 65 éves betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Beszűkült veseműködés: Az enyhén vagy közepes mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges, ugyanakkor a súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegektől származó adatok korlátozottak. Beszűkült májműködés: Az enyhén beszűkült májműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Az OPDIVO-t óvatosan kell alkalmazni közepesen súlyos (összbilirubinszint 1,5-3 magasabb, mint a normálérték felső határa és bármilyen AST) vagy súlyos (összbilirubinszint 3 magasabb, mint a normálérték felső határa és bármilyen AST) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Alkalmazás módja: Az OPDIVO csak intravénásan, infúzióban, 60 perc alatt, steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötésű, 0,2-1,2 μm-es beépített szűrőt tartalmazó szereléken keresztül kerül beadásra. Az OPDIVO-t tilos intravénás lökés- vagy bolus injekció formájában beadni! Az OPDIVO szükséges összdózisa 10 mg/ml-es oldatként közvetlenül is infundálható, vagy 0,9%-os nátrium-klorid, vagy 5%-os glükóz oldatos injekcióval akár 1 mg/ml-re is hígítható. A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd az alkalmazási előírásban. ellenjavallat: A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Különleges figyelmeztetések: A nivolumab és az ipilimumab kombinált alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el az ipilimumab alkalmazási előírását. A nivolumab immunrendszeri eredetű mellékhatásokkal társul, mint például immunrendszeri eredetű pneumonitis, colitis, hepatitis, nephritis vagy veseműködési zavar, endokrin betegségek, bőrkiütés. A betegeket folyamatosan ellenőrizni kell (az utolsó adag után legalább 5 hónapig), mivel mellékhatások bármikor megjelenthetnek a nivolumab-kezelés alatt vagy annak abbahagyását követően. A mellékhatás súlyossága alapján a nivolumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell adni. Ha a mellékhatások kezelésére kortikoszteroidokkal végzett immunszuppressziót alkalmaznak, akkor ezek javulásakor a dózis legalább 1 hónapig tartó, fokozatos leépítését kell kezdeni (gyors leépítés a mellékhatások súlyosbodásához vezethet). Ha a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kezelést nem kortikoszteroid immunszuppresszív terápiával kell kiegészíteni. A nivolumab adása nem kezdhető újra, amíg a beteg immunszuppresszív kezelést kap. Az immunszuppresszív kezelés alatt az opportunista fertőzések megelőzésére profilaktikus antibiotikumokat kell alkalmazni. A nivolumab adását minden olyan súlyos, visszatérő, és bármilyen életveszélyes immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén végleg abba kell hagyni. Az orvosoknak figyelembe kell venniük a nivolumab hatásának késleltetett megjelenését a kezelés elkezdése előtt a rosszabb prognosztikai jellemzőjű és/vagy agresszív betegségben szenvedő betegeknél. Súlyos infúziós reakció esetén a nivolumab adását fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Azok a betegek, akiknek enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciójuk van, szoros monitorozás mellett kaphatják a nivolumabot. Azon betegeknél, akiknek a kiindulási teljesítmény pontszáma 2, aktív agyi metastasisaik vannak, ocularis melanomájuk, autoimmun betegségük van, tünetekkel járó interstitialis tüdőbetegségben szenvednek és akik szisztémás immunszuppresszánsokat kaptak, adatok hiányában óvatosan kell a nivolumabot alkalmazni. A korábban nem kezelt, BRAF-mutáció pozitív melanoma esetén a nivolumabbal szerzett tapasztalat korlátozott. A készítmény milliliterenként 0,1 mmol (vagy 2,5 mg) nátriumot tartalmaz. Gyógyszerkölcsönhatások: A kezelés megkezdésekor, a nivolumab elkezdése előtt a szisztémás kortikoszteroidok és egyéb immunszuppresszánsok alkalmazását kerülni kell, mivel fennáll annak a lehetősége, hogy gátolják a nivolumab farmakodinámiás aktivitását. Ugyanakkor a nivolumab-kezelés elkezdése után az immunrendszeri eredetű mellékhatások kezelésére alkalmazhatók szisztémás kortikoszteroidok és más immunszuppresszánsok. Az előzetes eredmények azt mutatják, hogy úgy tűnik, a szisztémás immunszuppresszió nivolumab-kezelés elkezdése utáni alkalmazása nem zárja ki eleve a nivolumabra adott választ. Terhesség és szoptatás: A nivolumab alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást, kivéve, ha a klinikai előnyök meghaladják a potenciális kockázatot. Hatékony fogamzásgátlás alkalmazandó az OPDIVO utolsó dózisát követően, legalább 5 hónapon keresztül. A nivolumab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést. Mellékhatások: A betegeket folyamatosan ellenőrizni kell (az utolsó adag után legalább 5 hónapig), mivel a nivolumabbal vagy az ipilimumabbal kombinált nivolumabbal járó mellékhatások bármikor megjelenhetnek a kezelés alatt vagy annak abbahagyását követően. A nivolumab immunrendszeri eredetű mellékhatásokkal is járhat. Ezek többsége, (a súlyos reakciók is) a megfelelő gyógyszeres kezelés elkezdése vagy a nivolumab elhagyása után megszűnt. A különböző tumortípusok esetén monoterápiában adott 3 mg/kg nivolumab valamint az ipilimumabbal kombinált nivolumab (melanoma esetén) összesített adatállományában a leggyakoribb mellékhatások többsége enyhe közepesen súlyos volt. A nivolumab-kezeléssel összefüggésbe hozható mellékhatások: nagyon gyakori ( 1/10): hypothyreosis; csökkent étvágy; fejfájás; colitis, hasmenés, hányás, hányinger; hasi fájdalom; bőrkiütés, pruritus; arthralgia; fáradtság, láz; emelkedett AST, ALT, összbilirubinszint, alkalikus foszfatáz, lipáz, amiláz, kreatinin; valamint lymphopenia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, hypo- vagy hypercalcaemia, hyper- vagy hypokalaemia, hypomagnesaemia, hyponatraemia; gyakori ( 1/100 < 1/10): pneumonia, felső légúti fertőzés; eosinophilia; infúzióval összefüggő reakció; túlérzékenység; mellékvese-elégtelenség, hypopituitarismus, hypophysitis, hypo- vagy hyperthyreosis, thyreoiditis, hyperglykaemia; dehydratio; hepatitis; perifériás neuropathia, fejfájás, szédülés; uveitis, homályos látás, száraz szem; tachycardia; hypertonia; pneumonitis, tüdőembolia, dyspnoe, köhögés; colitis, stomatitis, gastritis, hányás, hasi fájdalom, székrekedés, szájszárazság; vitiligo, száraz bőr, erythema, alopecia, urticaria; musculoskeletalis fájdalom, arthralgia; veseelégtelenség; láz; oedema (beleértve a perifériás oedemát is), fájdalom; emelkedett összbilirubin, neutropenia; hypercalcaemia, hypermagnesaemia, hypernatraemia, testtömeg-csökkenés, (A mellékhatások teljes listáját lásd az Alkalmazási előírásokban.)felhasználhatósági időtartam, tárolás: Bontatlan injekciós üveg: 2 év. Hűtőszekrényben (2 C 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Kiszerelés: 1 4 ml (40 mg), 1 10 ml (100 mg); EU/1/15/1014/ Kiadhatóság: Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (I). TB támogatás: nincs, a készítmény TB-támogatásba történő befogadása folyamatban van. Készült az OPDIVO július 28-i alkalmazási előírása alapján, melyet kérjük tanulmányozzon a gyógyszer alkalmazása előtt! ( A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG; Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, Egyesült Királyság. A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának képviselőjéhez: Bristol-Myers Squibb Kft Budapest, Lövőház u. 39. Tel.: , Fax: A szerkesztőség címe: Tudomány Kiadó Kft Budapest, Ürömi u. 56. Tel.: (1) Fax: (1) Nyomtatás: Pauker Nyomdaipari Kft Budapest, Baross utca Felelős vezető: Vértes Gábor ügyvezető Tipográfia: Engárd Viktor PORTMED Kft. Helyszíni fotó: Baranyai Norbert Alapító: Dr. Vándorfi Győző Kiadja: Tudomány Kiadó Kft Budapest, Ürömi u. 56. Felelős kiadó: Guti Péter ügyvezető Bristol-Myers Squibb Kft Budapest, Millenáris Irodaház, Lövőház u. 39. Telefon: (1) HU16PR ; Lezárás dátuma:

2 2 MTT Hírmondó PD-1- és PD-L1-expresszió vizsgálata a klinikai gyakorlatban Tüdőrákban az új fejlesztésű szerek közül legígéretesebbnek az immunellenőrzési pont gátlók (immune checkpoint inhibitors) körébe tartozó anti-pd-1 és anti-pd-l1 antitest terápia tűnik. Nem kissejtes tüdőrákban mind a PD-1, mind pedig a PD-L1 protein overexpressziója megfigyelhető. Az eddigi molekuláris célzott terápiákkal ellentétben a betegszelekció módszere még nem kidolgozott, habár egyes vizsgálatok a daganatsejtek PD-L1 immunhisztokémiai pozitivitásának prediktív értékét jelzik, elsősorban adenocarcinomában. Irodalmi áttekintés PD-1-gátlás A PD-1 elleni humán, IgG4 monoklonális antitesttel (nivolumab) végzett I. fázisú vizsgálatba korábban platinabázisú kemoterápiával kezelt, 122 nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) beteget vontak be. 1 Objektív válasz laphámrákban 33 százalékban, míg nem laphámrákban 12 százalékban volt tapasztalható. A tumorszövet PD-L1 protein expressziója korrelált a terápiás válasszal: negatív expresszió esetén nem észleltek effektivitást, míg pozitív expresszió esetén a betegek 36 százaléka mutatott objektív terápiás választ. A CheckMate 017 III. fázisú vizsgálatban a másodvonalbeli nivolumab hatékonyságát vetették össze docetaxellel 272 előrehaladott stádiumú tüdő-laphámrákos betegnél. 2 Nézték a PD-L1-expressziót nem mutató és a 1 százalék, a 5 százalék és a 10 százalék expressziós arányú esetekben a terápiás hatékonyságot. A progressziómentes túlélés és a teljes túlélés tekintetében a nivolumab előnye konzisztens volt a PD-L1-expressziótól függetlenül is. A CheckMate 057 vizsgálatban nem laphámsejtes tüdőrákban vetették össze a nivolumab hatékonyságát docetaxellel, 1. ábra. Mononuclearis gyűrű tüdő- adenocarcinoma agyi áttétében (200 ) másodvonalban. 3 Elemezvén a teljes túlélési adatokat és a betegjellemzőket feltűnő volt, hogy a sohasem dohányzók körében és az EGFR-mutáns betegek esetében a nivolumab és a docetaxel hatékonysága nem különbözött egymástól. Kiemelendő, hogy azon betegeknél, akiknek daganata a PD-L1-et nem vagy alacsonyan expreszszálta, nem volt különbség a hatékonyság tekintetében a két csoport között. A PD-L1-et erősen expresszálók ( 10 százalék) csoportjában ugyanakkor a teljes túlélés több mint duplája volt a nivolumabbal kezelteknél, szemben a docetaxelterápiában részesültekkel. 4 Egy másik PD-1-gátló, a pembrolizumab hatékonyságát is vizsgálták előrehaladott stádiumú NSCLC-ben másodés többedvonalban. 5 A pembrolizumab jelentős antitumor aktivitással bírt, az objektív terápiás válaszarány (ORR) 15,4 százalék volt a teljes betegpopulációban, míg 30,4 százalék a PD-L1-et erősen expresszálók (>50 százalék) csoportjában. PD-L1-gátlás 2. ábra. PD-L1-pozitív agyi áttét tüdő-adenocarcinomából (400 ) Az anti-pd-l1 antitest, az MPDL3280A (atezolizumab) alkalmazásakor NSCLC- ben a PD-L1 fehérje expressziója jelezte a gyógyszer hatásosságát. 6 PD-L1 immunhisztokémiai pozitivitás esetén a RECIST v1.1 alapján meghatározott ORR 100 százalék volt (4/4), szemben a PD-L1-negatív tumorokkal, ahol 15 százalék volt (4/26). Egy nagy betegszámú, II. fázisú vizsgálatban az atezolizumab hatékonyságát docetaxellel vetették össze NSCLC-ben, másod- és harmadvonalban (POPLAR study) intenzitási szintet meghatározva tanulmányozták a tumorsejtek (TC) és/vagy a daganatot körülvevő és infiltráló immunsejtek (IC) PD-L1-expreszszióját. Egyértelmű kvantitatív összefüggést találtak mind az IC-, mind a TC-szint és a terápiás hatékonyság között. A 2-3- as intenzitású pozitív értékek esetén az atezolizumabbal kezelteknél a teljes túlélés a duplája volt a docetaxelcsoporthoz képest. A TC és IC zéró intenzitás esetén nem volt hatékonysági különbség a két csoport között. E vizsgálat meggyőzően mutatta ki a PD-L1-expresszió prediktív szerepét az atezolizumab alkalmazásakor. Hazai vizsgálatok A Nemzeti Agykutatási Program keretében között lehetőség nyílt agyi áttétet adó tüdőrákok hazai tanulmányozására széleskörű nemzetközi kollaborációban, aminek során több irányban is megindultak a vizsgálatok. Az alábbiakban két közlés alatt, illetve előtt álló munkáról számolunk be. PD-1/PD-L1 expresszió vizsgálata tüdőrák agyi áttéteiben 292, agyi áttét miatt metastasectomián átesett tüdőrákos beteg szövetmintáin meghatároztuk a stromalis tumort infiltráló lymphocyták (stil) mennyiségét, valamint az áttét körüli mononuclearis gyűrű (MR) jelenlétét (1. ábra). TMA-n (tissue microarray) vizsgáltuk immunhisztokémiai módszerrel a PD-L1-expressziót a tumorsejteken (TC) és az immunsejteken (IC), valamint a PD-1-expressziót az immunsejteken (2. és 3. ábra). Az eredményeket a teljes túléléssel (OS) és az agyi áttét műtététől számított túléléssel (BS) vetettük össze. Jobb teljes és agyi áttét utáni túlélés volt megfigyelhető maszszív stil (p=0,021 és 0,015) esetén. MR jelenléte hosszabb BS-sel párosult (p=0,02). Mindemellett masszív stil, illetve MR jelenléte csökkent TC PD-L1-szinttel kombinálva jobb BS-sel járt (p=0,028 és 0,003). Masszív stil és MR jelenlétében az immunsejteken magasabb PD-L1 (mindkettő p<0,001) és alacsonyabb PD-1 (mindkettő p<0,001) expresszió volt megfigyelhető. Gyér stil alacsony PD-L1-expresszióval társult mind a tumorsejteken (p=0,007), mind pedig az immunsejteken (p=0,004). Eredményeink azt mutatják, hogy az immunsejtek nagyobb száma az agyi áttéten belül, illetve a tumor körül, különösen amennyiben ez a tumorsejtek alacsony PD-L1-expressziójával párosul, az agyi áttét műtététől számított hosszabb túléléssel jár, ami az immunrendszernek a tumor 3. ábra. PD-1-pozitív tumorinfiltráló immunsejtek tüdő-adenocarcinomában (400 ) növekedésében játszott szignifikáns kontrolláló szerepére utalhat. Kemoterápia hatása a PD-1/PD-L1 expresszióra tüdőrákban Retrospektív vizsgálatunkban 21, neoadjuváns kemoterápiában részesült tüdőrákos beteg (12 férfi, 9 nő, átlagéletkor 56,5±8,4 év) preoperatív bronchoscopos és posztoperatív sebészi reszekciós daganatszövet-mintáit tanulmányoztuk. A daganatok között 10 adenocarcinoma, 7 laphámrák, 2 kissejtes tüdőrák és 2 egyéb szövettani altípus volt. Immunhisztokémiai módszerrel vizsgáltuk a PD-L1-expreszsziót a tumorsejteken (TC) és az immunsejteken (IC), valamint a PD-1-expressziót az immunsejteken. A kiértékeléskor különböző score-rendszert többek között a POPLAR klinikai vizsgálat kombinált score-rendszerét is alkalmaztunk. A POPLAR score-rendszer alkalmazásával a PD-L1-expresszió a tumorsejteken a posztoperatív mintákban szignifikánsan alacsonyabbnak bizonyult (p=0,008), ugyanakkor a pre- és posztoperatív PD- L1 IC, illetve a PD-1 IC nem különbözött egymástól. Míg preoperatív ADC mintákon szignifikánsan magasabb volt a PD- L1 POPLAR score, mint a többi szövettani típusnál (p=0,018), addig az egyes szövettani típusok között nem volt eltérés a PD- L1 IC és a PD-1 IC expresszióban. Ezek a kezdeti eredmények arra utalnak, hogy a kemoterápiának hatása van a daganatsejtek PD-L1-expressziójára, aminek jelentősége lehet az immunterápia sorrendiségének meghatározásában. Összefoglalás Tekintettel az immunterápia költséges voltára, nagy hangsúlyt kapnak a betegszelekciót célzó biomarkerek. Habár egyes vizsgálatok ígéretesnek ítélték meg a PD-L1-expresszió mint biomarker alkalmazását, számos kérdés vár még megválaszolásra a klinikai gyakorlatba való bevezetésig. 8,9,10 A tüdőrák ismerten heterogén tumor, így egy kicsiny biopsziás minta PD-L1-expressziója nem reprezentálja kellőképpen az egész daganatot. A PD-L1-expresszió ráadásul dinamikusan változhat, így különbség lehet egy primer tumor és annak metastasisa között. Nem kellően tisztázott a PD-L1-expresszió esetleges változása kemoterápia, illetve mole- (folytatás a 3. oldalon)

3 2016. október PD-1- és PD-L1-expresszió vizsgálata a klinikai gyakorlatban (folytatás a 2. oldalról) kuláris célzott terápia hatására. Utóbbival kapcsolatban megfigyelték ugyanis, hogy megelőzően EGFR-TKI kezelésben részesült betegeknél a kezelést követően a PD-L1-expressziós szint lecsökkent. További fontos kérdés a tumorinfiltráló lymphocyták PD-1/PD-L1 expressziójának jelentősége, és végül, de nem utolsósorban az immunhisztokémiai vizsgálatra legalkalmasabb antitest kiválasztása és az immunreakciók kiértékeléséhez elengedhetetlen cut-off érték(ek) meghatározása. Az alapvető probléma jelenleg az eltérő immunhisztokémiai technológiák és protokollok használata az egyes gyógyszerek esetében, ami eleve összehasonlíthatatlanná teszi ezen eredményeket. A közeljövő feladata lesz a prediktív markerek meghatározása és bevezetése a rutin klinikai gyakorlatba, mivel ez nemcsak az eredményesebb terápia érdekében történő betegszelekcióban játszik kulcsszerepet, hanem további cél az amúgy igen drága immunterápia kedvező költséghatékonyságának elérése is. Dr. Moldvay Judit Irodalom 1. Topalian SL, et al.: Safety, activity, and immune correlates of anti-pd-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366: Brahmer J, et al.: Nivolumab vs. docetaxel in advanced squamous-cell non small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373: Reckamp K, et al.: Phase 3, global, randomized trial (CheckMate 017) of nivolumab vs. docetaxel in advanced squamous (SQ) cell non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2015; 10(Suppl 2): S Borghaei H, et al.: Nivolumab vs. docetaxel in advanced nonsquamous non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373: Flotten O, et al. Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W for previously treated, PD-L1-positive advanced NSCLC. J Thorac Oncol 2015; 10(Suppl 2): S Spigel DR, et al.: Clinical activity, safety, and biomarkers of MPDL3280A, an engineered PD-L1 antibody in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2013; 31(Suppl): abstr Spira AI, et al. Efficacy and safety and predictive biomarker results from a randomized phase II study comparing MPDL3280A vs. docetaxel in 2L/3L NSCLC (POPLAR). J Clin Oncol 2015; 33(Suppl): abstr Shukuya T, et al.: Predictive markers for the efficacy of anti-pd-1/pd-l1 antibodies in lung cancer. J Thorac Oncol 2016; 11: Kerr KM, et al.: Non-small cell lung cancer, PD-L1, and the pathologist. Arch Pathol Lab Med 2016; 140: doi: / arpa sa 10. Moldvay J, et al.: Támadás helyett önvédelem Immunterápia tüdőrákban. Magy Onkol 2016; 60: State of the art ÚJ TNM-beosztás a radiológus szemszögéből A tüdőrák prognózisa megítélésének az 1977-es első kiadás óta a TNM-beosztás az alapja, a terápiás lehetőségek fejlődése mellett egyértelmű, hogy időről időre felül kell vizsgálni annak csoportjait. A tüdőrák TNM-beosztásának 2017 januárjában életbe lépő 8. kiadása a 2009 óta érvényben lévő 7. kiadás IASLC általi módosítása az között betegről gyűjtött adatok alapján. A csoportok átsorolásánál fő szempont volt, hogy a hasonló prognózisú betegek azonos osztályba kerüljenek. A képalkotás szemszögéből a legtöbb változás a T stádiumbeosztásban történt, már a méret meghatározásánál itt centiméterenként változik a prognózis. Továbbra is megmarad a 3 cm- es, a T1 és a T2 közti határ, de főként az előző TNM-beosztás óta előtérbe kerülő LDCT tüdőrákszűrés kapcsán felfedezett kis léziók miatt a T1a csoportba az 1 cm-nél kisebb tumorok kerülnek, és T1c-vel jelzik a 2 3 cm közti daganatokat. 1 T2 stádium 5 cm-es tumorméretig állapítható meg, T3 pedig 5 7 cm között, és újdonság, hogy már méret alapján is kimondható a T4 stádium, ide kerülnek a 7 cm-nél nagyobb tumorok. A tumorok mérésénél fontos lehet a multiplanáris rekonstrukciók készítése a tumorok legnagyobb átmérője nem feltétlenül az axialis síkban látható, és a beosztást az esetek egy részében megváltoztathatja egy sagittalis vagy coronalis síkú mérés. 2 A carinát el nem érő centralis tüdőtumorok esetén a terjedés megítélésében jelentős változás, hogy a carinától való távolságtól függetlenül T2 lesz a stádium. Korábban a 2 cm-nél kisebb távolságot T3-ba sorolták, de az adatok elemzése alapján a távolságtól függetlenül inkább a T2 csoportra jellemző a betegek túlélése, mint a T3-ra. Ez az osztályozás a radiológus szempontjából könnyebbség a 2 cm biztos megítélése korábban is bronchoscopos feladat volt. A carina infiltrációja jelenleg is igen rossz, T4 prognózisú. További módosítás a T csoporton belül, hogy valamennyi atelectasiával, pneumonitisszel járó tumor T2 stádiumú lesz függetlenül attól, hogy az eltérés csak részleges, vagy a teljes tüdőfelet érinti. A környező képletekre terjedés tekintetében egyetlen jelentős változás, hogy a rekeszt infiltráló tumorok a T4 csoportba kerülnek át. A T stádium megítélésében a kontrasztanyagos CT-vizsgálat továbbra is vezető szerepet játszik MR-vizsgálat a bizonytalan mediastinalis vagy mellkasfali infiltráció, illetve a pericardialis érintettség megítélésben lehet hasznos. 3 A PET-CT a szűrés során kiemelt 1 cm körüli gócok megítélésében és így a T1a tumorok azonosításában lehet elsősorban hasznos. Fontos szerepe van az akár azonos lebenyben levő (T3), vagy azonos oldali, de eltérő lebenyben talált (T4), illetve kontralaterálisan (M1a) kimutatott gócok jellemzésében. 4 A nyirokcsomók N stádiumbeosztásában nincsenek módosítások a 7. kiadás óta radiológiai szempontból továbbra is igen fontos az anatómiai határok ismerete, ami nélkül főként a mediastinalis nyirokcsomók korrekt beosztása nem lehetséges. 5 A CT szenzitivitása és specificitása a nyirokcsomók megítélésben kisebb, mint a PET-CT-é ezért ez a pontos staging kialakításában fontos szerepet tölt be egyrészt a CT-vel nem kóros méretű nyirokcsomók bizonyulhatnak FDG-avidnak, másrészt nagyobb nyirokcsomók lehetnek PET-negatívak. 6 A távoli metastasisok osztályozásában alapvető újdonság az oligometastasisok leírására használt M1b kategória megjelenése. 7 A radiológusnak ezek kimutatásában igen nagy szerepe van, és elsődleges a megfelelő vizsgálómódszer megválasztása. A szoliter agyi metastasisok megítélésnek legjobb eszköze jelenleg az MR-vizsgálat az agy fokozott glukózmetabolizmusa miatt a hagyományos FDG PET-CT nem alkalmas ezek kimutatására, a CT szenzitivitása pedig főként a basishoz közeli elváltozások esetén az MR-é alatt marad. Az ossealis áttétek diagnózisában továbbra is fontos eszköz a 99Tc-szcintigráfia, de itt is pontosabb képet kaphatunk PET-CT segítségével. A mellékvesékben megjelenő elváltozások az esetek egy részében alacsony denzitásuk alapján már CT-vel tipizálhatók kérdéses esetben chemical shift MR vagy a PET-CT vizsgálat jön szóba. 8 Mivel a PET-CT mind az N, mind az M (az agyi propagációt leszámítva) stádium meghatározásában pontos képet ad, ezért főként a műthetőnek ítélt betegség stagingjében fontos eszköz. Egyes szerzők szerint az esetek 20% százalékában a felesleges műtétek elkerülhetők. 9 A fent ismertetett TNM-stádiumbeosztás a nem kissejtes tüdőtumorokra vonatkozik, azonban a kissejtes tumorok klasszifikációja ezzel összhangban áll. A tervezett változások hasonlóan befolyásolják mindkét típusú tumor prognózisát eltérés csupán a szoliter agyi metastasisok esetén volt igazolható, de ez önmagában nem indokolja, hogy a továbbiakban is a NSCLC- nek megfelelő TNM-beosztást használjuk. 10 Összességében az új TNM-klasszifikáció a radiológustól egyrészt a T kiterjedés pontosabb megítélését várja el, valamint az oligometastasisok leírását az extrathoracikus metastasisok új kategóriájának megjelenése szükségessé teszi a metodika jó megválasztását és a precíz leírást. Dr. Kerpel-Fronius Anna Irodalom 1. Rami-Porta R, et al.: The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the revisions of the T descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2015; 10: Ridge CA, et al.: Comparison of multiplanar reformatted CT lung tumor measurements to axial tumor measurement alone: impact on maximal tumor dimension and T stage. Am J Roentgenol 2013; 201: Hochhegger B, et al.: MRI in lung cancer: a pictorial essay. Br J Radiol 2011; 84: Ambrosini Vet al.: PET/CT imaging in different types of lung cancer: an overview. Eur J Radiol 2012; 81: Asamura H, et al.: The International Association for the Study of Lung Cancer Lung Cancer Staging Project: Proposals for the revision of the N descriptors in the forthcoming 8th edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2015; 10: Bunyaviroch T, et al.: PET Evaluation of lung cancer. J Nucl Med March 2006; 47: Eberhardt WE, et al.: The IASLC Lung Cancer Staging Project. J Thorac Oncol 2015; 10: Nielsen ME Jr, et al.: Preoperative CT evaluation of adrenal glands in nonsmall cell bronchogenic carcinoma. Am J Roentgenol 1982; 139: van Tinteren H, et al.: Effectiveness of positron emission tomography in the preoperative assessment of patients with suspected non-small-cell lung cancer: the PLUS multicentre randomised trial. Lancet 2002; 359: Nicholson A, et al.: The International Association for the Study of Lung Cancer Lung Cancer Staging Project: Proposals for the revision of the clinical and pathologic staging of small cell lung cancer in the forthcoming eighth edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2016; 11:

4 4 MTT Hírmondó State of the art Új TNM-beosztás a klinikus szemszögéből A tüdőrák stádiumbeosztása a malignus daganat anatómiai kiterjedését írja le a primer tumor (T), a nyirokcsomó-státus (N) és a távoli szervek áttéte (M) szerint. A TNM-klasszifikációt az Union for International Cancer Control (UICC) és az American Joint Committee on Cancer (AJCC) számos szerv epiteliális és nem epiteliális szolid tumorai esetében időről időre revideálja. A tüdőrák unikális ebből a szempontból, mert a TNM-besorolás megújítását az International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) kezdeményezi újabb adatok gondos statisztikai analízise alapján. Ezt a globális és multidiszciplináris törekvést IASLC Lung Cancer Staging Projectnek nevezték el, amely felelt a tüdőrák TNM-stádiumbeosztás 7. verziójának a szerkesztéséért, amelyet 2009 szeptemberében publikáltak és amelyet 2010 januárjában aktiváltak. 1. táblázat. A tüdőrák TNM-stádiumai TX Primer tumor (T) Távoli áttétek (M) Regionális nyirokcsomók (N) Primer tumor nem határozható meg vagy nem vizualizálható M0 Nincs távoli áttét NX Regionális nyirokcsomó nem ítélhető meg T0 Nincs tumorevidencia M1 Távoli áttét N0 Nincs áttét Tis T1 T1a (mi) T1a T1b T1c T2 T2a T2b T3 T4 Carcinoma in situ Tumor 3 cm; nincs invázió, tüdő vagy a visceralis pleura veszi körül (bronchoscoposan nem haladja meg a tumor a lobáris bronchust) Minimálisan invazív adenocarcinoma Tumor 1 cm; Tumor >1 cm, de 2 cm Tumor >2 cm, de 3 cm Tumor >3 cm, de 5 cm; vagy érinti a visceralis pleurát, vagy involválja a főbronchust függetlenül a carinatávolságtól, de a carinát nem érinti, atelectásiával vagy obstruktív pneumonitisszel társul (részben vagy egészben) Tumor >3 cm, de 4 cm Tumor >4 cm, de 5 cm Tumor >5 cm, de 7 cm, vagy beszűri a mellkasfalat beleértve a Pancoast tumort és a parietális pleurát, a n. phrenicust, a parietális pericardiumot, vagy a primer tumornak megfelelő lebenyben különálló nodulus Tumor >7 cm, vagy beszűri a mediastinumot, a szívet, a nagyereket, a tracheát, a n. recurrenst, oesophagust, csigolyatestet, carinát, szeparált nodulus azonos oldali, de másik lebenyben, a diaphragma érintettsége is ide kerül M1a M1b Tumornodulus(ok) az ellenoldali tüdőben, plurális nodulusok vagy malignus pleuralis vagy pericardialis folyadék Távoli metastasis extrathoracalis szervekben M1c egy távoli szervben >1 áttét, vagy >1 távoli szervben áttét N1 N2 N3 Ipsilaterális peribronchialis és/vagy ipsilaterális hiláris nyirokcsomó és intrapulmonális nyirokcsomó-áttét(ek) Ipsilaterális mediastinalis és/vagy subcarinalis nyirokcsomó-áttét(ek) N3 áttét az ellenoldali mediastinalis, ellenoldali hilusi, azonos vagy ellenoldali scalenus vagy supraclavicularis nyirokcsomó(k)ban 2. táblázat. Stádiumváltozások az új, 8. verzió alapján (ahol a stádium változni fog, ott az új stádiumot kiemeltük) Méret N0 N1 N2 N3 T1 1 cm T1a IA IA1 IIA IIB IIIA IIIB T1 >1 2 cm T1b IA IA2 IIA IIB IIIA IIIB T1 >2 3 cm T1c IA IA3 IIA IIB IIIA IIIB T2 >3 4 cm T2a IB IIA IIB IIIA IIIB T2 >4 5 cm T2b IB IIA IIA IIB IIIA IIIB T3 >5 7 cm T3 IIA IIB IIB IIIA IIIA IIIB IIIB IIIC T3 structures T3 IIB IIIA IIIA IIIB IIIB IIIC T3 >7 cm T4 IIB IIIA IIIA IIIA IIIB IIIB IIIC T3 diaphragma T4 IIB IIIA IIIA IIIA IIIB IIIB IIIC T3 endobronchialis lokalizáció/atelectasia >3 4 cm T2a IIIA IIB IIIA IIIB T3 endobronchialis lokalizáció/atelectasia >4 5 cm T2b IIB IIA IIIA IIB IIIA IIIB Megjegyzés: új stádium a IIIC: T3-T4N3M0 T4 T4 IIIA IIIA IIIB IIIB IIIC M1a M1a IV IVA IV IVA IV IVA IV IVA M1b single lesion M1b IV IVA IV IVA IV IVA IV IVA M1b multiple lesions M1c IV IVB IV IVB IV IVB IV IVB A 8. verzió kidolgozása érdekében 19 ország 46 centrumában között kezelt több mint betegének adatait elemezték (Cancer Research and Biostatistics), az új verzió várható életbe léptetése január lesz. A T, az N és az M deskriptorokra tett javaslatok a hivatkozott közleményekben részletesen olvashatók. 1,2,3 Az 1. táblázat mutatja az új stádiumbeosztást, a 2. táblázaton a 7. verzióhoz képest a 8. verzióban megjelenő eltérések láthatók. Megjegyzés: az N deskriptorban változás nincs, de a nyirokcsomók daganatos érintettségének jövőbeli feldolgozása érdekében a következő beosztás alkalmazása javasolt, ami jelenleg a terápiás döntést nem befolyásolja: N1a: egy N1 (peribronchialis, lebenyi vagy hilusi) nyirokcsomó érintettsége; N1b: többszörös nyirokcsomó-érintettség az N1 pozícióban; N2a1: N2, de nincs N1-pozitivitás ( skip metastasis); N2a2: N2 N1-érintettséggel; N2b: többszörös N2-manifesztáció. Az N1b és az N2a2 között a kórlefolyás tekintetében nincs különbség. A majdani pontosabb kiértékelés céljából a metastaticus nyirokcsomók anatómiai szintjének a rögzítését is javasolják. Az M deskriptorhoz kiegészítés: M1 távoli áttét: M1a különálló tumoros nodulus(ok) az ellenoldali tüdőben; pleuralis vagy pericardialis tumornodulus(ok) vagy malignus pleuralis vagy pericardialis folyadék; M1b egy extrathoracalis áttét; M1c többszörös extrathoracalis áttét egy vagy több szervben (egy szervben több vagy több szervben van áttét). A 8. verzióra tett javaslat alapján a következő változásokkal kell majd január után szembesülnünk: Minden T1N1 IIA-ból IIB-be kerül, aminek terápiás következménye nem lesz, viszont a T2a (tumor >3 cm, de 4 cm a legnagyobb átmérővel) adjuváns kemoterápiát vonhat maga után. Igaz, a 4 cm átmérőjű daganatok esetében eddig is javasolt volt az adjuváns kemoterápia. A főbronchus érintettsége korábban T3 volt, ami most a carina érintettségét kivéve T2 besorolást kap. Ez azt jelenti, hogy a korábbi T3N0 IIB, illetve T3N1 IIIA besorolás az új beosztásban T2N0 IB vagy IIA, illetve T2N1 IIB, azaz N0 vagy N1 esetén ez a kiterjedésű daganat primeren operábilis lesz. A részleges vagy teljes tüdő-atelectasia, illetve obstruktív pneumonitis miatt a korábbi T3-ból most T2 lesz, aminek a kö- (folytatás az 5. oldalon)

5 2016. október Új TNM-beosztás a klinikus szemszögéből (folytatás a 4. oldalról) vetkezménye, hogy a T3N0 IIB és T3N1 IIIA a jövőben T2N0 esetén IB vagy IIA lesz, illetve T2N1 esetén IIA vagy IIB lesz, azaz a korábbi T3N1-ben az új stádiumozás szerint elsődleges műtét javasolható. Amennyiben a tumor >5 cm, de 7 cm, akkor a korábbi T2b-ből az új beosztás szerint T3 lesz. A daganat stádiuma előresorolódik: T2bN0 IIA, vagy T2bN1 IIB helyett T3N0 IIB, illetve T3N1 IIIA lesz. Az N1 megjelenése ekkor már IIIA stádiumot jelent, vagyis neoadjuváns kezelés vagy kemoradio lesz a korábban primeren operábilis tumorból. Ugyancsak magasabb stádiumba kerül a >7 cm átmérőjű daganat, ami korábban T3 volt, most T4 lesz. Ez azt jelenti, hogy a T3N0 IIB, illetve T3N1 IIIA helyett most T4N0 IIIA, T4N1 IIIA lesz, tehát a korábban elsődlegesen operábilis IIB stádium helyett már IIIA stádiumról beszélünk, ami adott esetben neoadjuváns kemoterápiát fog igényelni. Szintén rosszabb stádiumot kap a mellkasfal és bizonyos mediastinalis képletek érintettsége (T3 structures) + N2, mert a korábbi IIIA-ból ebben az esetben IIIB lesz (önmagában kemoterápiára is alkalmas stádium). Végül a diaphragma érintettsége a korábbi T3 helyett T4 daganatot fog jelenteni. A T3N1 (IIIA) T4N1 esetén is IIIA-t fog jelenteni, de a T3N0 IIB helyett T3N1 IIIA stádium lesz annak minden következményével. A módosított TNM-stádiumokkal prospektív vizsgálatok még nem történtek, így a hozzájuk rendelt tevékenység csak feltételesen értékelhető. Peter Goldstraw szerint egyébként a stádium nem diktátuma a kezelésnek. 4 Reményeink szerint az új stádiumozás tovább tudja finomítani a terápiás algoritmusunkat. Dr. Balikó Zoltán Irodalom 1. Rami-Porta R et al.: The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revisions of the T descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thor Oncol 2015; 10: Asamura H et al.: The International Association for the Study of Lung Cancer Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the N descriptors in the forthcoming 8th edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2015; 10: Eberhardt WEE J et al.: The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the revision of the M descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM Classification of Lung Cancer. J Thor Oncol 2015; 10: Goldstraw P et al.: The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thor Oncol 2016; 11: Immunonkológiai terápiák mellékhatásainak kezelése A 2015-ös év nagy áttörést jelentett a nem kissejtes tüdőrák kezelésében egy új kezelési stratégia, az immunellenőrző pont gátlás megjelenésével. A dohányzás okozta tüdőrákban sem a planocelluláris carcinomában, sem a KRAS mutáns adenocarcinomában, sem a kissejtes carcinomában nem volt az elmúlt húsz évben áttörés, nem volt célzott kezelési lehetőség. Az immunellenőrző pont gátló kezeléssel (PD-1-gátlás, PD-L1-gátlás) a dohányzással összefüggő karcinogenezis okozta tüdőrákban lehet jelentős eredményeket elérni. Mivel a tüdőrákos betegek nagy része, százaléka dohányos, ezért a dohányzás okozta karcinogenezis hatékony kezelésére régóta várunk, ami most az immunellenőrző pont gátló kezelésekkel valóra vált. Az immunonkológia olyan innovatív megközelítése a tumorkutatásnak, amelynek középpontjában az a hosszú távú koncepció áll, hogyan lehet fokozni az immunválaszt a daganatok elleni küzdelemben. Ugyanis ezekkel a készítményekkel a tüdőrákos beteg saját immunrendszerét lehet befolyásolni az aktív daganat elleni immunválaszra. A PD-1-gátló nivolumabot törzskönyvezték először 2015 őszén a laphámsejtes tüdőrák másod- és többedvonalbeli kezelésében, ezenkívül áprilisban tüdő-adenocarcinomában szintén másod- és többedvonalban. A pembrolizumabot augusztusban törzskönyvezte az EMA mind laphám-, mind adenocarcinomában másod- és többedvonalban. Számos III-as fázisú vizsgálat folyik a PD-1- és PD-L1-vegyületekkel, az avelumabbal, durvalumabbal és atezolizumabbal és a két fenti törzskönyvezett készítménnyel első vonalban is. A mellékhatás szempontjából ezek a készítmények nem a hagyományos kemoterápiára hasonlítanak. Immuneredetű mellékhatásokkal lehet számolni, így a kezelés is ennek megfelelően történik. A nemzetközi vizsgálatokból tudjuk, hogy ezek a mellékhatások ritkák. A vizsgálatokban kb. 30 százalékban fordultak elő bármilyen súlyosságúak. Ezek közül a bőrelváltozások 20 25, a gastrointestinalis mellékhatások 15 százalék körül jelentkeztek, ezek voltak a leggyakoribbak. Kb. 10 százalék volt a 3-as és 4-es súlyosságú mellékhatás. A leggyakoribb, 10 százalék körüli a hypothyreosis, amit szubsztitúcióval megfelelően lehet kezelni, és a beteg továbbra is kaphatja a kezelését. A második a hyperthyreosis, 8 százalék körül. 3 5 százalék a pneumonitis és az infúzió beadásakor jelentkező reakció előfordulása, valamint 5 százalék alatti gyakorisággal jelentkezhet colitis, hepatitis, thyroiditis, nephritis, hypophysitis, pancreatitis és bőrtoxicitás. Az időben felismert mellékhatások nagyon jól kezelhetők. Grade 1-es mellékhatások esetén az immunterápiát nem kell felfüggeszteni, tüneti kezelést kell elkezdeni. 2-es súlyosságú mellékhatás esetén A tüdőrák immunterápiája, a jövő útjai Az anti-pd-1 antitestek (nivolumab, pembrolizumab) gátolt állapotukból felszabadítják a daganatos beteg saját CD8 sejtjeit, melyek a tumort megtámadhatják, és számos betegben a túlélés soha nem látott mértékben meghosszabbodik. E szerek akkor is hatnak, ha a tumor nem fejez ki PD-1 ligandokat (PD-L1, PD-L2). Az anti-pd-1 antitestek hatásosságának predikciója egyelőre megoldatlan. E tekintetben jelent kitörést az alábbi kutatási irány. A tumorok antigenitása változatos erősségű. Feltehető, hogy minél nagyobb a szomatikus mutációs teher, annál több a tumorspecifikus neoantigének száma, és ezzel a tumor egyre immunogénebbé válik. Adott tumoros beteg tumorjának és egészséges exomjának (vérsejtek) az öszszevetésével kimutatható az összes tumoros mutáció. A mutációk alapján megfelelő bioinformatikai módszerekkel megszerkeszthetők a tumor által potenciálisan kifejezett neoepitópok, neoantigének. Pembrolizumabbal kezelt NSCLC-s betegekből két csoportot képeztek: az egyik csoport a kezelésre jól reagált (objektív válaszadók aránya, a klinikai hatás tartóssága, progresssziómentes túlélés), a másik nem. A jól reagáló csoport exomanalízise dohányzásra specifikus mutációkat, a DNS-reparáció enzimjeinek mutációit, valamint olyan mutációkat igazolt, melyek neoepitópokat, neoantigéneket a terápiát fel kell függeszteni, amíg 1-es súlyosságúra nem csökken, és metilprednizolon-terápiát kell elkezdeni 1 mg/ttkg dózisban. 3-as és 4-es súlyosság esetén a terápiát véglegesen fel kell függeszteni és 2 4 mg/ttkg dózisban kell metilprednizolont adni. Ha a nagy adag szteroiddal sem sikerül a mellékhatást uralni, akkor immunszuppresszív kezelés: infliximab, mycophenolat mofetil vagy IVIG jön szóba. Mivel a leggyakoribb eltérés a hypothyreosis, a pajzsmirigyfunkciókat minden második hónapban javasolt ellenőrizni a kezelés mellett. A mellékhatások a kezelés után még 4-5 hónapig jelentkezhetnek. Az immunonkológiai készítmények megjelenése mérföldkövet jelenthet a tüdőrák kezelésében, különösen a dohányzással összefüggő karcinogenezis tekintetében, ahol eddig nem volt előrelépés hosszú évek óta a terápiában. A mellékhatások immuneredetűek, jóval ritkábban jelentkeznek, mint egy hagyományos kemoterápiánál, és megfelelően kezelhetők, ha időben kerülnek felismerésre. Dr. Gálffy Gabriella kódoltak. Vagyis a pembrolizumabra az a csoport adott erős klinikai választ, amelyiknek a tumorai nagyobb számú mutációt hordoztak, ezen belül olyan mutációkat, melyek erős neoantigének képződését kódolták. Az egyik jól reagáló betegből CD8 sejteket izoláltak, ezek közül kiválogatták a tumor egyik neoantigénjére specifikus sejtklónt, és vizsgálták annak a neoantigénnel szembeni válaszkészségét. Az in vitro CD8 válaszkészség és a beteg szervezetében növekedő tumor pembrolizumabra adott klinikai válasza között szoros volt az összefüggés. Mindez azt jelzi, hogy az anti-pd-1 kezelés a neoantigénre specifikus CD8 sejtek reaktivitását fokozza. Az anti-pd-1 kezelés azonban csak akkor lehet hatásos, ha a tumorexomban nagy a mutációk száma, mert ilyenkor nagyobb az esélye annak is, hogy több a tumorspecifikus neoantigén. Ez ugyanis előfeltétele a sikeres antigénprezentációnak. Ebbe a folyamatba szólhat bele az anti-pd-1. Ha nincs vagy kevés a neoepitóp (neoantigén), akkor az anti-pd-1 antitestek működésének nincs tere. CTLA-4 elleni antitesttel kezelt melanómában ennél is továbbmentek. Ipilimumabbal kezelt melanómások tumorának exomját olyan bioinformatikai analízisnek vetették alá, ami végül megadta az egyes tumorok immunogén tetrapeptid expresszióját, sőt hogy mely tetrapeptidek milyen affinitással kötődhetnek az ezeket prezentáló sejtfelszíni HLA-I-fehérjéhez. Azok a melanómás betegek adtak erős választ ipilimumabra, akiknek a tumora nemcsak sok mutációt és potenciális neoantigént, hanem olyan tumorantigént is tartalmazott, melynek HLA-I iránti affinitása nagy volt. E tumorantigének aminosavösszetétele igen hasonlított a human cytomegalovirus és a Burkholderia pseudomallei ismerten gyors immunválaszt generáló felszíni antigénjeire. Mindezekből talán az a következtetés levonható, hogy az immunológiai ellenőrző pont gátlók hatásosságának predikciója a tumor nagy HLA-I-affinitású neoantigéntartalma alapján válik lehetővé. Dr. Losonczy György

6 6 MTT Hírmondó A RENDEZVÉNY

7 2016. október KÉPEKBEN

8 8 MTT Hírmondó State of the art Intravénás szedáció flexibilis bronchoscopiákhoz Az orvostudományt jellemző innovációkhoz hasonlóan a flexibilis bronchoscopiákhoz alkalmazott intravénás szedáció terén is jelentős előrelépések történtek az elmúlt években. Az egyre optimálisabb tulajdonságú narkotikumok megjelenése napjainkra lehetővé tette, hogy a parenterális altatószerek adagolása már ne csak az aneszteziológusok privilégiuma legyen. A szedációs jogosultsággal kapcsolatban rengeteg a vita, de egyre nő azoknak a bizonyítékokon alapuló ajánlásoknak a száma, melyek szerint a nem aneszteziológus által vezetett szedáció biztonságos és költséghatékony. 1,2,3 A jelentős fejlődést és modernizációt mutató flexibilis bronchoscopia napjainkra már számos diagnosztikus, illetve terápiás beavatkozás gold standardja lett. Az egyre nagyobb teret hódító öszszetett intervenciós beavatkozások megfelelő kivitelezéséhez számos esetben elengedhetetlen a páciens adekvát szedációja. Az endotracheális tubussal történő intubációval végzett anesztézia csak speciális betegcsoportokban (pl. mentális betegség, gyógyszerhatás, intoxikáció stb.), illetve kockázatosabb beavatkozásokhoz szükséges. A szedációban végzett bronchoscopiákhoz obligát a légúti reflexaktivitást csökkentő lokális anesztézia együttes alkalmazása is. 4 Egyelőre nincs még standart eljárás a bronchoscopia során alkalmazott szedációval kapcsolatban. Számos gyógyszert és gyógyszerkombinációt összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményei alapján több megfelelő alternatíva is rendelkezésre áll. A legideálisabbnak tűnő technika kiválasztása multifaktoriális. A beteg aktuális állapota és társbetegségei mellett meghatározó tényező a szedációt végző személy jártassága a különböző módszerekben. 5,6,7,8,9 Az intravénás szedáció és a lokális anesztézia együttes céljait bronchoscopia során az 1. táblázat foglalja össze. A szedáció menete A szedálás felelősségteljes és nem veszélytelen, összetett tárgyi és személyi feltételek meglétéhez kötött orvosi beavatkozás (2. táblázat). 1. táblázat. Az intravénás szedáció és a lokális anesztézia együttes céljai bronchoscopia során megkönnyíteni a kellemetlen beavatkozás elviselését (szedáció) csökkenteni a beteg szorongását (anxiolízis) fájdalommentesség (analgézia) a köhögés (antitusszív), nyál(nyák)termelés (antisialog) és a hányinger (antiemetikus) csillapítása megelőzni a nem kívánt szimpatikus izgalmi tüneteket (szimpatikolízis) a kellemetlen élmények rögzülésének meggátlása (amnézia) a lehető legkisebb szív-érrendszeri és légzésdeprimáló hatás (kardiopulmonális stabilitás) minimálisan invazív és elősegíti a zavartalan procedúrát (atraumatikusság) 2. táblázat. Az intravénás szedálás feltételei (Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja alapján, Szedálás az eszközös diagnosztikus és terápiás beavatkozásokhoz. Készítette: Az Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium) A szubjektív feltétel: A beavatkozást végző orvostól független aneszteziológus orvos közreműködése 2. és 3. fokozatú szedálás esetén aneszteziológus asszisztens jelenléte is szükséges vs. a 2011-es Kormányrendelet alapján, a szedációban/altatásban végzett fogorvosi/szájsebészeti ellátáshoz szükséges feltételek Felületes éber szedáció (2. fokozat conscious sedation): A fogorvosi beavatkozást végzőtől független, a légútbiztosítás, lélegeztetés módszereiben jártas orvos jelenléte szükséges Mély szedálás (3. fokozat): Aneszteziológus szakorvos és asszisztens jelenléte szükséges Az objektív feltételek: Könnyen hozzáférhető műtőasztal vagy vizsgálóasztal Szabad légutak biztosításának eszközei ( Guedel-pipa, laringeális maszk, intratracheális tubusok különböző méretben, laringoszkóp, sürgős légútbiztosítás eszközei, egyéb szükséges kellékek) A mesterséges lélegeztetés valamennyi szükséges eszköze (különböző méretű arcmaszkok, oxigénpalack + reduktor, légzőcsövek, Ambu típusú lélegeztetőballon, csatlakozók, tartozékok, 2. és 3. fokozatú szedálás esetén altatógép is szükséges) Nitrogénoxidul-oxigén belégzéssel végzett inhalációs módszer esetén ezenkívül: megfelelő, hitelesített adagolóval ellátott oxigén- és nitrogénoxidul-palack, cserepalackok, speciális légzőkör és orrmaszk, gázelszívó rendszer Nagy teljesítményű szívórendszer csatlakozókkal (szájüreg, légutak leszívására) Intravénás behatolás és a véna fenntartásának eszközei (tűk, fecskendők, szerelékek, rögzítési lehetőség stb.) A sürgősségi betegellátás és újraélesztés valamennyi fontos gyógyszere Az anesztézia legfontosabb gyógyszerei az aneszteziológussal egyeztetett lista alapján Monitorozási lehetőség: pulzoximéter, fonendoszkóp, vérnyomásmérő Telefon, gyors szaksegítség elérhetősége, szükség esetén perceken belül elérhető elektromos defibrillálási lehetőség. A párolgó inhalációs anesztetikummal történő és az intravénás szedálás defibrillátor meglétéhez kötött! A kezelés és szedálás helyszínéhez közeli posztoperatív ébredő/őrző helyiség, vagy megfelelő felügyelet biztosítására képes fekvőbeteg-osztály megfelelő sürgősségi gyógyszerekkel felszerelve és lehetőség a beteg szakszerű monitorozására az ébredési időszakban Premedikáció és előkészítés Éhgyomrúság tekintetében ugyanazok a szabályok érvényesek, mint bármilyen más elektív anesztézia esetén (szilárd táplálék 6 óra, tiszta folyadék 2 óra). A rutinszerű premedikáció kerülendő. Az anticholinerg és a szimpatolitikus szerek nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket (bradycardia és ritmuszavarok elleni védelem, vérnyomáskiugrások megelőzése, nyál- és nyákszekrétum csökkentése). 10 A per os anxiolytikus készítmények pedig kiszámíthatatlanul befolyásolhatják az intravénás szedáció menetét. Néhány vizsgálat a köhögéscsillapító szerekkel (dextrometorphan, fenoterol, codein) kapcsolatban találta azt, hogy csökkentik a lokális anesztetikum- és a szedatívumigényt is. 11,12,13 A beteg vizsgálóasztalra történő elhelyezését megelőzően a felső légút helyi érzéstelenítését már ülő helyzetben, az előkészítő helyiségben is el lehet kezdeni. Ezt a vizsgálóban az aszeptikus perifériás vénás kanül behelyezése és a beteg monitorozásának megkezdése követi. Az alapmonitorozás részei: EKG, NIBP, SaO2 (1. ábra). Preszedációs csekklista bevezetése a minimálisra csökkenti a hibalehetőségeket (3. táblázat). 14 Szedálás 3. táblázat. Preszedációs csekklista 1. Betegazonosítás 2. Beleegyező nyilatkozat 3. Felnőtt kísérő (ambuláns vizsgálat) 4. Éhezés (6 óra), szomjazás (2 óra) 5. Gyógyszerérzékenység 6. Gyógyszerek, alapbetegségek ismerete 7. Fizikális vizsgálat 8. Szedatívumok, antidotumok 9. Lokálanesztézia gyógyszerei, eszközei 10. Monitor (EKG, SaO2, NIBP) 11. Stabil vénás út 12. Reszuszcitáció (légútbiztosítás) eszközei 13. Oxigén (tartalék forrás is) 14. Teljes személyzet a helyszínen A parenterális gyógyszeres szedáció jelentős előnye az intramuszkuláris és enterális adagolással szemben, hogy a nyugtató hatás sokkal harmonikusabban titrálható, illetve a narkózismélység individuális és gyors változtathatóságát biztosítja. A kiszámítható kinetikájú modern intravénás anesztetikumok hatása viszonylag gyorsan reverzálódik. A hosszabb hatásidejű készítmények pedig speciális antidotummal (benzodiazepinek, ópiátok) rendelkeznek. A gyakorlat számára a szedáció 4 egymásba átmenő mélységi fokozatra osztható (4. táblázat). Bronchoscopiákhoz az ideális szedációs szint a 2. és a 3. határvonalán található. 15 A túl mély szedáció szignifikáns izomrelaxációt okoz, és a kelleténél jobban elnyomja a spontán légzést. A hipoventiláció még oxigénadagolás mellett is gyorsan deszaturációhoz és respiratorikus acidózishoz vezet. Elégtelen szedáció mellett viszont nagyobb az eszköz által okozható trauma kockázata. Az operatőr és a beteg számára is ideális szedációmélység beállítása individuális feladat. Az előre programozott target controll infúziós (TCI) pumpák viszont jelentős segítséget nyújtanak ebben (2. ábra). A bispectral index monitor (BIS) a szedáció mélységének egzakt mérési módszere, költsége miatt azonban csak a hosszú és kockázatos beavatkozásoknál lehet létjogosultsága. 16,17 Az intravénás szedatívumok általában vérnyomáscsökkenést okoznak, ezért a szedáció indításának előfeltétele a kardiovaszkuláris stabilitás mellett a fekvő pozíció is. A beavatkozás alatt kötelező az oxigénadagolás, ez történhet állandó, illetve változó teljesítményű rendszerekkel. Dokumentáció, posztszedációs megfigyelés Az írásos beteg-felvilágosítás és ennek tudomásulvétele a beleegyező nyilatkozat aláírásával válik jogilag érvényessé. A procedúra alatt elengedhetetlen a narkózis-jegyzőkönyv vezetése, melyben a legfontosabb élettani paramétereket (pulzusszám, vérnyomás, O2-szaturáció) és az alkalmazott gyógyszereket (időpont, dózis) kell rögzíteni. A pácienst a bronchoscopia után egészen a teljes ébredésig monitorozni kell. A beavatkozást követő 2 órában posztszedációs megfigyelőlap vezetendő. Az oxigénadagolást a szaturáció légköri levegőn történő normalizálódásáig kell folytatni. Ambuláns vizsgálat esetén a hazaengedés előfeltétele az elbocsájtási ellenőrzőlap komplettálása. Helyi érzéstelenítés A légutak hatékony helyi érzéstelenítése lényeges a beteg komfortjának biztosításához. Az öklendezés és a köhögés megszüntetése alapvető feladat. A választott lokálanesztetikum toxicitása minimális legyen. Bronchoscopiához a leggyakrabban használt helyi érzéstelenítő az 1 és 10 százalékos koncentráció közötti lidocainoldat. 18 Helyi érzéstelenítésre használható még tetracain (2 százalék), benzocain (10 20 százalék) és cocain. A kivitelezéshez több hagyományos és innovatív eszköz is elérhető. A porlasztásos módszer nem ajánlott. A lépésről lépésre (spray-as-you-go) történő adagolás a legeffektívebb és a legtolerálhatóbb a beteg számára, minden egyes újabb adag után ajánlott a rövid beállási idő ki- (folytatás a 9. oldalon)

9 2016. október Intravénás szedáció flexibilis bronchoscopiákhoz (folytatás a 8. oldalról) várása. A szisztémás toxicitás megelőzése érdekében a legkisebb hatásos koncentrációt alkalmazzuk. A teljes beadott lokálanesztetikum-dózist is kötelező öszszesíteni és adminisztrálni. A súlyos toxikus tünetek kezelése az ilyen esetekre protokollszerűen előírt lipidemulzióval (20 százalékos) történhet. 19 Intravénás szedatívumok A ideális szedatívum tulajdonságai a következők: egyszerű az adagolása, gyors a hatásbeállása, rövid a hatásideje, rapid a lebomlása, felfüggesztése után a tudati szint hamar helyreáll, nincs más szerekkel interakciója és reverzibilis. Benzodiazepinek (BDZ) A BDZ-k az egyik leggyakrabban alkalmazott szerek, melyek a GABA-erg transzmisszió fokozása révén hatnak. Szedatív, hipnotikus, antikonvulzív, izomrelaxáló és nagyobb dózisban amnéziát előidéző hatásúak, flumazenillel antagonizálhatók. Pozitív tulajdonságuk, hogy szedatív dózisban csak enyhén kardiodepresszívek, és a légzésdeprimáló hatásuk is csak minimális. 20 Apnoét okozó mély szedációhoz szükséges adagok beadása esetén azonban elhúzódó respirálási igényre kell számítanunk. A midazolam a leggyakrabban alkalmazott BDZ bronchoscopia során, mivel gyors a hatásbeállása és rövid a hatásideje (eliminációs féléletidő 2 óra). Dózisa 0,01 0,1 mg/ttkg. A midazolammal szedált betegek körében kevesebb a respiratorikus komplikáció (köhögés, dyspnoe), és a betegkomfort is jobb a placebo adásában részesültekhez képest. 8 Az új fejlesztésű remimazolam a nem specifikus észterázok általi gyors metabolizmusnak köszönhetően egy rövid hatású BZD. Dózisa 0,075 0,2 mg/kg. 21 Ópiátok Az agyban, a gerincvelőben, a perifériás érző neuronokban és a gastrointestinalis traktusban elhelyezkedő ópiátreceptorokhoz kötődve analgetikus, köhögéscsillapító és szedatohipnotikus hatást 1. ábra. Alapmonitorozás bronchoscopos szedációhoz 2. ábra. TIVA/TCI pumpával végzett szedáció fejtenek ki. 20 Optimális tulajdonságuk, hogy jelentősen javítják a procedúra alatti betegkomfortot, és effektíven csillapítják az intubáció kapcsán megnövekvő szimpatikus tónusfokozódást is. Markáns légzésdeprimáló hatásuk dózisfüggő, a légzőközpont gátlása révén jellemzően bradypnoét okoznak. Az intravénás anesztetikumokkal történő együttadásakor additív hatással kell számolnunk. Kombinált alkalmazás esetén, ha az ópiát kerül először beadásra, mindig ki kell várni a gyógyszer hatáskialkulási idejét. Ha az ópiátbólust követő parenterális szedatívum beadása túl korai, akkor könnyen súlyos légzésdepresszió léphet fel. Magasabb dózisban bradikardiát okozhatnak, negatív inotróp hatásuk viszont elhanyagolható. A hepatikus metabolizmusnak és vesén keresztüli kiválasztódásnak köszönhetően az idős, hepatorenalisan inszufficiens betegekben könnyen akkumulálódhatnak. Hatásuk naloxonnal antagonziálható. Dózisa µg, mely 2 percenként újabb 100 µg-mal ismételhető a kívánt hatás eléréséig. 22 Bronchoscopiákhoz a rövid, kiszámítható hatású ópiá tok a legideálisabbak. A remifentanil a nem specifikus észterázok által hidrolízissel bomlik le, ennek köszönhetően ultrarövid hatásidejű (10 perc), egyetlen hátránya az ára. Metabolizmusa miatt biztonsággal adható máj- és vesebetegeknek is. Csecsemőknél, kisgyermekeknél végzett bronchoscopiákhoz propofollal kombinálva a legbiztonságosabb választási alternatíva. 23 Folyamatos perfúzoros adagolással a dózisa 0,1 0,2 µg/kg/perc. A fentanyl a morfinnál százszor potensebb, viszonylag gyors hatásbeállás (3 5 perc) jellemzi. Egyéb szedatívumokkal kombinálva kezdő dózisa µg, perfúzorral adagolva a 0,05 0,08 µg/kg/perc közötti az effektív tartomány. 24 Az alfentanil a fentanylnál kevésbé potens szer, de rendkívül gyors, és rövidebb a felezési ideje is (dózisa µg). A sufentanil farmakológiai tulajdonságai közül kiemelendő az adagolási időtől független felezési idő (context sensitive half life), a fentanylnál kb. 10-szer potensebb. TCI módszerrel adagolva a szedációs célkoncentráció a 0,1 0,5 ng/ml közötti tartomány. Bronchoscopiához történő szedációs alkalmazásáról még nincs számottevő klinikai tapasztalat. Propofol A propofol jelenleg a leggyakrabban használt intravénás anesztetikum. Gya- (folytatás a 10. oldalon) 4. táblázat. A szedálás fokozatai Szint Tudat, idegrendszer Légutak Spontán légzés Kardiovaszkuláris rendszer Minimális monitorozás I. Anxiolysis Tiszta tudat, kicsit csökkent reakciókészség, kognitív funkció minimálisan érintett Szabadok Megtartott, kielégítő Nem érintett Inspekció II. Felületes éber szedálás (conscious sedation) Verbális/taktilis ingerekre adekvát válasz; tudatállapot enyhén befolyásolt Szabadok Általában kielégítő Nem vagy kismértékben érintett Vérnyomás (NIBP), pulzus, pulzoximetria; monitorozás a beavatkozást követően is kötelező! A beavatkozást végzőtől független, a légútbiztosítás, lélegeztetés módszereiben jártas orvos jelenléte szükséges! III. Mély szedálás Tudat deprimált, a beteg magára hagyva alszik, erős ingerekre, fájdalomingerre reagál Gyakran szükséges beavatkozás (Esmarck-műfogás, Guedel- pipa stb.) Deprimált lehet, asszisztálás gyakran szükséges Többnyire érintett Fentieken kívül EKG, IV vonal, O2, lélegeztetési lehetőség, defibrillátor elérhetősége fontos! Aneszteziológus orvos jelenléte szükséges! IV. Általános érzéstelenítés Teljes öntudatlanság, fájdalomingerre sincs reakció Professzionális légútbiztosítás szükséges Asszisztált v. kontrollált lélegeztetés Deprimált lehet Teljes aneszteziológiai felszerelés (altatógép, monitor stb.). Aneszteziológus orvos és asszisztens jelenléte elengedhetetlen

10 10 MTT Hírmondó Intravénás szedáció flexibilis bronchoscopiákhoz (folytatás a 9. oldalról) korlott kézben nagyon jól kormányozható gyógyszer, a felületes szedációtól a teljes intravénás anesztéziáig terjed az indikációs szélessége. A jelenleg hatályos magyar jogszabályok szerint a szűk terápiás tartománya miatt 2-es szintű szedáció felett csak aneszteziológus szakorvos adagolhatja. Ideális rövid hatású anesztetikum, 2 8 perces a felezési ideje, gyors hatásbeállással. 20 Az összes szedatívum közül a propofol rendelkezik a legerősebb antiemetikus tulajdonsággal. Használata során gyakori a vérnyomásesés, illetve indukciós dózisoknál (0,5 1 mg/ttkg) légzésleállás is előfordulhat. Erős fájdalmat okozva irritálhatja a vénafalat. Beadása előtt, ha lassan 2 3 ml 1 százalékos lidocaint adunk a kanülbe, ez a mellékhatás jelentősen redukálható. 25 Antidotummal nem rendelkezik. Magában csak a propofol-szedáció is csökkenti a köhögést és a szubjektív fulladás mértékét. A midazolam- és a propofol-szedáció is biztonságos, de a propofol-szedáció gyorsabb hatásbeállású és hatáslecsengésű. 26,27,28 A betegkomfortot vizsgálva azt találták, hogy ópiáttal kombinálva a propofol biztosítja a legmagasabb szintű megelégedettséget (mind a páciens, mind az operatőr részéről). Ne feledjük, hogy kombináció esetén a már említett dózisredukció szükséges. Legideálisabb és legbiztonságosabb adagolási módja a target controlled infúziós (TCI) módszer. Ilyenkor egy szoftver által vezérelt pumpa a megfelelő demográfiai adatok bevitelét követően az adott betegre számított farmakokinetikai paramétereknek megfelelően automatikusan adagolja a propofolt. Mind a plazma, mind az agyi koncentráció beállítható. Pontos és egzakt adagolást biztosít, használatával megelőzhető a túlszedálás. A megfelő plazmakoncentráció általában az 1,5 4,0 µg/ml közötti tartományban van. 29 Érdemes 1 µg/ml-ről indulni, és lépésről lépésre létrehozni a megfelelő szedáltsági szintet. A modern TCI pumpákkal ha szükséges, azonnali bólus is adható (pl. hirtelen megébredések, a szimpatikus tónus fokozódása). A fospropofol a propofol vízoldékony prodrug formája, rövidebb eliminációs féléletidővel (45 perc vs óra). Előnye, hogy nem okoz fájdalmat a beadás helyén. Az indukciós ideje (6,5 perc vs. 1 perc), a csúcshatás időpontja (12 perc vs. 2 perc) és a teljes hatástartalma (17 perc vs. 5 perc) is 4-5-ször hosszabb, mint a lipidoldékony propofolé. Egyszeri szedációs dózisa fentanyl-premedikációt követően 6,5 mg/ttkg. 30 Ketamin Főleg gyermekeknél alkalmazott gyógyszer, tekintettel, hogy önmagában a ketamin a legkevésbé légzésdeprimáló narkotikum. NMDA-receptor-antagonista és parciális ópiátreceptor (µ)-ago nista. Specifikus jellemzője a disszociatív anesztézia létrehozása, a páciens ébernek imponál, azonban külső szenzoros ingerekre nem mutat reakciót. 20 Rövid, 2 órás felezési idővel rendelkezik, a máj metabolizálja és a vesén keresztül ürül. Az eddig említett szerektől eltérően szimpatomimetikus tulajdonságú, így emeli a vérnyomást és tahikardizál. Analgetikus, bronchodilatátor, negatív tulajdonsága viszont, hogy növeli a légúti szekrétum mennyiségét és fokozza a nyáltermelést. Legkellemetlenebb tulajdonsága, hogy százalékban zavartságot és kellemetlen hallucinációkat idézhet elő, midazolammal vagy propofollal (ketofol) kombinálva e mellékhatás előfordulási aránya csökkenthető. 31,32 Parenterális dózisa bólusban 0,5 mg/ttkg, amely 5 percenként ismételhető. Sürgősségi helyzetekben, ha vénás út nem biztosítható (pl. agitált fuldokló gyermek) intramuszkulárisan is effektív (5 10 mg/kg). Dexmedetomidin A dexmedetomidin szelektív alfa2-receptor-agonista mind szedatív, mind analgetikus tulajdonságokkal. Légzésdeprimáló hatása elenyésző, csökkenti a nyáltermelést és a bronchiális szekrétumprodukciót. Szimpatikolitikus szer, így nagyobb dózisban bradikardizál és hipotenziót okoz. 33 Remifentanillal öszszehasonlítva kevesebb deszaturációt és légúti váladék-képződést okozott, de a betegek jobban köhögtek (nincs köhögéscsillapító hatása), és az ébredés is elhúzódobb volt. 34 Az utóbbi időben egyes vizsgálatok optimálisabbnak találták az ópiát-dexmedetomidin kombinációt az ópiát-propofol kombinációval szemben mind a hemodinamikai, mind a respiratorikus stabilitás szempontjából. Lassabb hatáskialakulása, illetve eliminálódása a legfőbb hátránya. 35 Konklúzió Megfelelő protokollok, eszközök és kompetenciaszintek biztosításával rövidesen el fogunk jutni oda, hogy Magyarországon is tüdőgyógyászok végzik majd a szedációt a hörgőtükrözésekhez. A légútbiztosításban történő jártasság megkérdőjelezhetetlen, a teljes intravénás anesztézia (TIVA) pedig egy könnyen megtanulható és biztonságos módszer. A szedációs jogosultsághoz szükséges törvényi és edukációs háttér létrehozása nyilvánvalóan a Magyar Tüdőgyógyász és a Magyar Aneszteziológus és Intenzív Terápiás Társaság közös feladata lesz. Dr. Szabó Zoltán Irodalom 1. Dang D, et al.: The safety of flexible fibreoptic bronchoscopy and proceduralistadministered sedation: a tertiary referral centre experience. Int Med J 2012; 42: Grendelmeier P, et al.: Feasibility and safety of propofol sedation in flexible bronchoscopy. Swiss Med Wkly 2011; 141: w Hassan C, et al.: Endoscopistdirected propofol administration vs. anesthesiologist assistance for colorectal cancer screening: a cost-effectiveness analysis. Endoscopy 2012; 44: Wahidi MM, et al.: American College of Chest Physicians consensus statement on the use of topical anesthesia, analgesia, and sedation during flexible bronchoscopy in adult patients. Chest 2011; 140: S, Ballerin L, et al.: Patient satisfaction with conscious sedation for bronchoscopy. Chest 1999; 115: Gonzalez R, et al.: Should patients undergoing a bronchoscopy be sedated? Acta naesthesiologica Scand 2003; 47: Silvestri GA, et al.: A Phase 3, randomized, double-blind study to assess the efficacy and safety of fospropofol disodium injection for moderate sedation in patients undergoing flexible bronchoscopy. Chest 2009; 135: Rolo R, et al.: Sedation with midazolam in flexible bronchoscopy a prospective study. Revi Port Pneumol 2012; 18: Ni YL, et al.: Conscious sedation reduces patient discomfort and improves satisfaction in flexible bronchoscopy. Chang Gung Med J 2010; 33: Malik JA, et al.: Anticholinergic premedication for flexible bronchoscopy: a randomized, double-blind, placebocontrolled study of atropine and glycopyrrolate. Chest 2009; 136: Schwarz Y, et al.: Dextromethorphan premedication reduces midazolam requirement: objective and subjective parameters in peribronchoscopy. Respiration 2007; 74: Vesco D, et al.: Attenuation of bronchofiberscopy-induced cough by an inhaled beta 2-adrenergic agonist, fenoterol. Am Rev Respir Dis 1988; 138: Tsunezuka Y, et al.: The role of codeine phosphate premedication in fibreoptic bronchoscopy under insufficient local anaesthesia and midazolam sedation. Respir Med 1999; 93: World Health Organization. Surgical Safety Checklist. First Edition. www. who.int/patientsafety/safesurgery/tools_ resources/sssl_checklist_finaljun08.pdf Date last accessed: March, 21, American Society of Anesthesiologists. Continuum of depth of sedation: definition of general anesthesia and levels of sedation/analgesia. Park Ridge, ASA, Clark G, et al.: Titrated sedation with propofol or midazolam for flexible bronchoscopy: a randomised trial. Eur Respir J 2009; 34: Lo YL, et al.: Feasibility of bispectral indexguided propofol infusion for flexible bronchoscopy sedation: a randomized controlled trial. PloS One 2011; 6: e Du Rand IA, et al.: British Thoracic Society guideline for diagnostic flexible bronchoscopy in adults: accredited by NICE. Thorax 2013; 68(Suppl 1): i1-i Cox B, et al.: Toxicity of local anaesthetics. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2003; 17(1): Morgan GE, et al. (eds.): Clinical Anesthesiology. 3rd Edn. New York, McGraw-Hill Kilpatrick GJ, et al.: CNS 7056: a novel ultra-short-acting Benzodiazepine. Anesthesiology 2007; 107: emc. Summary of Product Characteristics. Naloxone 400 micrograms/ml solution for Injection (hameln). org.uk 23. Berkenbosch JW, et al.: Use of a remifentanil-propofol mixture for pediatric flexible fiberoptic bronchoscopy. Paediatr Anaesth 2004;14: Papagiannis A, et al.: Fentanyl vs. midazolam as premedication for fibreoptic bronchoscopy. Respir Med 1994; 88: Jalota L, et al.: Prevention of pain on injection of propofol: systematic review and meta-analysis. BMJ 2011; 342: d Clarkson K, et al.: A comparative evaluation of propofol and midazolam as sedative agents in fiberoptic bronchoscopy. Chest 1993; 104: Crawford M, et al.: Comparison of midazolam with propofol for sedation in outpatient broncho- scopy. Br J Anaesth 1993; 70: Stolz Det al.: Propofol vs. combined sedation in flexible bronchoscopy: a randomised non-inferiority trial. Eur Respir J 2009; 34: Kazama T, et al.: Optimal propofol plasma concentration during upper gastrointestinal endoscopy in young, middle-aged, and elderly patients. Anesthesiology 2000; 93(3): Boules R, et al.: Fospropofol disodium (lusedra) injection for anesthesia-care sedation: a clinical review. P.T. 2012; 37: Sener S, et al.: Ketamine with and without midazolam for emergency department sedation in adults: a randomized controlled trial. Ann Emerg Med 2011; 57: e Andolfatto G, et al.: A prospective case series of single-syringe ketaminepropofol (Ketofol) for emergency department procedural sedation and analgesia in adults. Acad Emerg Med 2011; 18: Bergese SD, et al.: A phase IIIb, randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter study evaluating the safety and efficacy of dexmedetomidine for sedation during awake fiberoptic intubation. Am J Ther 2010; 17: Ryu JH, et al.: Randomized doubleblind study of remifentanil and dexmedetomidine for flexible bronchoscopy. Br J Anaesth 2012; 108: Yuan F, et al.: Dexmedetomidine fentanyl vs. propofol fentanyl in flexible bronchoscopy: A randomized study. Exp Ther Med 2016; 12.1:

11 2016. október Ahol szombaton volt vásárnap Szombathely Szombathely területe ősidők óta lakott. A város területének a Pannónia provincián átvezető fő kereskedelmi útvonal, a Borostyánút melletti fekvése arra ösztönözte a rómaiakat, hogy itt előbb ló- és kocsiváltó helyet, majd várost létesítsenek. I. u. 43-ban Claudius császár colonia rangra emelte Colonia Claudia Sabariensum (Savariaiak claudiusi kolóniája) néven. A név alakja az évszázadok során Savariára változott. A város Felső- Pannónia vallási központja lett, palotája, fürdője, amfiteátruma épült. Savaria központi szerepének köszönhetően több római császárt is vendégül látott falai között. Nagy Konstantin császár a szarmaták elleni hadjárata során 356- ban hosszabb ideig időzött Sabariában is, uralkodása alatt átszervezte a tartományokat és a várost Pannonia Prima tartomány székhelyévé tette. Itt született az ókori Európa egyik nagy szentje, Szent Márton, aki később a galliai Tours püspöke lett. Valentinianus császár halála után 377-ben a hunok kezdték elözönleni Pannóniát, Macrinus, a tartomány prefektusa saját seregének feláldozásával sem tudta megakadályozni a hunok és a velük szövetséges barbár népek hódítását, de a falakkal körülkerített város még ellenállt a népvándorlás özönének. A várost csak Attila hun király tudta elfoglalni 441 és 445 között. A hunok pusztítását a 456-ban bekövetkezett földrengés tetőzte be, amely lerombolta a várost. A súlyos pusztítások ellenére a város folyamatosan lakott maradt, városfalait helyreállították, a római épületek helyére azok anyagának felhasználásával kevésbé pompázatos lakóépületek épültek. A latin nyelvű lakosság nagyrészt Itáliába menekült, de helyükre keleti gótok, majd longobárdok érkeztek, akik keveredtek a helyi lakossággal. 567-ben Alboin longobárd király behívta szövetségesül a Baján kagán vezette avarokat, akik segítségével legyőzte a gepidákat. A 8. századra azonban az avar hatalom meggyengült és 795-ben a frank sereg döntő vereséget mért rájuk ben Szent István a várost az újonnan alapított győri püspökségnek adta. Sokat szenvedett 1042 és 1044 között a III. Henrik német-római császár és Aba Sámuel közötti harcokban, de még többet a tatárjáráskor. Ekkor a tatárok bevették és teljesen elpusztították a várost, a lakosság a környező erdőkben ásott vermekben keresett menedéket az erdőt a nép sokáig vermes erdőnek nevezte ben Szombathely városi rangot kapott. A század végére a győri püspökök kegyéből számos szabadalommal és kiváltsággal rendelkezett. Fejlődésére nagy befolyással volt, amikor 1578-ban Vas vármegye székhelye lett. Ekkor a vár körüli addig üres területekre új épületeket emeltek, iskolái a jezsuiták irányítása alatt nagy virágzásnak indultak. A fellendülésnek 1605-ben Bocskai István hadjárata vetett véget. A városi levéltár iratait Németújvárra menekítették, de azok az ott keletkezett tűzben megsemmisültek. Az újkor kezdetén a töröktől való állandó félelem tartotta rettegésben a várost ben a török sereg egészen Szentgotthárdig hatolt be a vármegyébe, de ott vereséget szenvedett ban újabb nagy török hadjárat indult Bécs ellen, a Bécs alatt vereséget szenvedett török sereg fosztogatva vonult vissza, de Szombathelyt a városfalak ezúttal is megvédték. A török kiűzése nagy megkönnyebbülést jelentett a városnak is, és mivel a 17. század végi kuruc harcok nem érintették, viszonylag békésebb időszak következett. A Rákóczi-szabadságharc hírére a város a fejedelem mellé állt, de 1710-ben császári kézre került. Az márciusi pesti forradalom híre itt is nagy lelkesedést keltett. Kossuth szavára a város is megmozdult, december 10-én a székesegyházban nagy ünnepséggel szentelték meg a 44. honvédzászlóalj zászlaját. December 28-án császári csapatok szállták meg a várost és a nemzeti jelképek eltávolítására szólították fel a lakosságot. A harcok Szombathelyt nem érintették, mindvégig császári kézen maradt ban a porosz-osztrák háború költségeihez a város 13 önkéntessel és pénzzel járult hozzá ben, a kiegyezés utáni új kormány igazságügyi minisztere a város képviselője, Horváth Boldizsár lett. Neki is köszönhető, hogy a város a 19. század utolsó évtizedeiben gyors fejlődésnek indult, lakossága elérte a főt ben megépült a nagykanizsai vasútvonal, majd az 1871-es és 1872-es újabb vasútépítések a várost a Nyugat-Dunántúl közlekedési csomópontjává tették ben a szomszédos Ó-Perint és Szentmárton községeket egyesítették a várossal novemberében elkészült az első aszfalt borított járda az Úri ma Széchenyi utcában. Az aszfalt burkolat ötletét még 1870-ben a Vasmegyei Lapok ajánlotta a szombathelyi városvezetés figyelmébe párizsi példára ahol már elterjedt a por -és sármentes, nesztelen járást biztosító burkolat és 1902 között megépült a vízvezeték- és csatornahálózat, az utcákat szilárd burkolattal látták el. Új közlekedési eszközként megjelent a villamos, felépült a városi Kaszinó és a Nagyszálló épülete. Megalakult a Fehérkereszt Egyesület és megépült a gyermekmenhely, amely a vidéken az első ilyen intézmény. Megalakult a városi Kultúregyesület, a városban pezsgő társadalmi élet alakult ki. Négy évtized alatt a város lakossága megnégyszereződött ben megindult a zenei oktatás a Zeneiskolában, megalakult a város szimfonikus zenekara. Megépült a városi Kioszk épülete, a népfürdő, a múzeum, a domonkosok és a karmeliták kolostora, valamint az erdei iskola. Emellett számos díszes palota épült a belvárosban is. Az első világháború és annak következményei visszavetették a város fejlődését. A trianoni békeszerződés következtében Vas vármegye elveszítette nyugati területeit. Az országhatár mindössze 10 km-re került a várostól, ezzel a város megszűnt Nyugat-Magyarország központja lenni. Kiheverve a hanyatló korszakot az 1920-as évektől újabb fejlődési korszak kezdődött. Új városrendezési terv készült. Ekkor épült az új városmajor, a csendőrlaktanya, a Leánygimnázium, a Női felső kereskedelmi iskola, a gazdasági szakiskola, az új városi bérpalota. Tisztviselői lakások és száz új szükséglakás is épült. Bővítették a városházát és a vízműveket és 1929 között megépült a megyei kórház, az egész Dunántúl akkori legmodernebb kórháza. A második világháború eseményei újra nagy megpróbáltatásokat hoztak a városnak. A menekülő nyilas államhatalom intézményei Szombathelyen és környékén rendezkedtek be, ennek következtében március 4-én a szövetséges légierő nagy erejű csapást mért a városra. A halottak száma több százra rúgott. A belváros épületeinek jelentős része köztük a székesegyház és a városháza elpusztult, Szombathely az ország ötödik legsúlyosabb károkat szenvedett városa lett ben egy építkezés kapcsán a Thököly és Rákóczi utca sarkán a mai ISEUM helyén találtak rá arra a régészeti lelőhelyre, amelynek 6 évig tartó kutatásával az egész szentélykerület feltárása megtörtént szeptember 8-án pedig elkészült az ISEUM első rekonstrukciója. Az első nagyobb lakótelep építése 1963-ban indult. Új nagyüzemek épültek, melyek közül legjelentősebbek a Latex, a Remix, a Falco forgácslapgyár, majd a 70-es években a Rába futóműgyár. A 20. század során a város területe számos környező község csatlakozásával növekedett. A 80-as években átszervezték a belváros forgalmát, a Fő térről kiiktatták a gépjárműforgalmat. Megépült a belső, majd a külső körgyűrű is. Megnyílt a Megyei Könyvtár, fedett uszoda, képtár épült ben felújították a város hagyományos történelmi karneválját, mely nemzetközi hírű eseménnyé nőtte ki magát augusztus 19-én II. János Pál pápa a városba látogatott és szentmisét celebrált a repülőtéren. A Szentatya látogatásának emlékét ma is őrzi: egy-egy bronz emléktábla a püspöki palotában és a székesegyházban, a térdeplő a Madonna- kápolnában, valamint a pápai oltár hatalmas keresztje a Martineum Felnőttképző Akadémia kertjében. Az 1990-es évektől megvalósult a várost elkerülő körgyűrű kiépítése. A es évekre elkészült a Székesfehérvár Veszprém Szombathely vasútvonal villamosítása is. Az Európai Unióhoz való csatlakozással új lehetőségek nyíltak a város előtt, hogy a nyugat-magyarországi és dél-burgenlandi térség központjává váljon. Ezt segítette a várost Felsőőrrel összekötő 89 sz. és B63-as főút új nyomvonalon való megépítése a határ mindkét oldalán, amely a két város közti menetidőt majdnem felére csökkentette. Ma a Nyugat-Dunántúli régió egyik központja. (Forrás: Wikipedia)

12 12 MTT Hírmondó október 15. Sikeres kongresszushoz szakértelemre, a szakma és az emberek szeretetére, azaz ránk van szükség! A számos rendezvény során szerzett tapasztalatunk és komplex utazási irodai szolgáltatásaink felhasználásával vállaljuk konferenciák, kongresszusok, kiállítások sportesemények, sportnapok szakmai és motivációs események, vállalti tréningek családi napok, karácsonyi partik, évfordulók közgyűlések, workshopok, sajtótájékoztatók, termékbemutatók külföldön megrendezésre kerülő konferenciákon való részvétel teljeskörű tervezését, előkészítését és lebonyolítását További részletes bemutatkozást és referenciákat talál weboldalainkon: Megtalálni a magas szintű, sokéves tapasztalattal rendelkező szakembereket és a szervezéshez szükséges modern technológiát valamennyi rendezvény sikerének kulcsa! BRI2016#7782# Kettős erő * aklidinium-bromid + formoterol 2 bronchodilatator** 2 x naponta** 2 lépésben használható inhalátor** Új a COPD kezelésében!** Brimica Genuair 340 mikrogramm/12 mikrogramm inhalációs por Rövidített alkalmazási előírás Hatóanyag: Leadott dózisonként (a szájfeltéten át távozó adagonként): 396 mikrogramm aklidinium bromidot (340 mikrogramm aklidiniumnak megfelelő) és 11,8 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot tartalmaz. Javallat: fenntartó hörgőtágító kezelésként a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő felnőtt betegek tünetei enyhítésére. Adagolás: A javasolt adag a 340 mikrogrammos/12 mikrogrammos Brimica Genuair egyszeri belégzése naponta kétszer. Az alkalmazás módja: Inhalációs alkalmazásra. A betegeknek meg kell tanítani, hogyan alkalmazzák helyesen a készítményt. Részletes útmutatásért olvassa el a betegtájékoztatót. Ellenjavallatok: aclidinium bromiddal vagy formoterol fumarát dihidráttal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Különleges gyelmeztetések és alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: nem szabad asthma esetén alkalmazni. A klinikai vizsgálatok során paradox bronchospasmust nem figyeltek meg a Brimica Genuair ajánlott adagban történt alkalmazásánál. Nem javallott akut bronchospasmus kezelésére. A megelőző 6 hónapon belül myocardialis infarctuson átesett, a megelőző 3 hónapon belül instabil anginában, újonnan diagnosztizált arrhythmiában szenvedő, illetve a 470 msec feletti QTc értékű, vagy a megelőző 12 hónapon belül a New York Heart Association szerinti III-as és IV-es funkcionális osztályba tartozó, szívelégtelenség miatt kórházba felvett betegeknél csak óvatosan szabad alkalmazni. Nemkívánatos hatások, mellékhatások (nagyon gyakori és gyakori, >1%): nasopharyngitis, húgyúti fertőzés, sinusitis, fogtályog, álmatlanság, szorongás, fejfájás, szédülés, tremor, köhögés, hasmenés, hányinger, szájszárazság, myalgia, izomgörcsök, perifériás ödéma, a vér kreatin-foszfokináz érték növekedése. Nem ismert gyakoriság: anaphylaxiás reakció. Kiadhatóság: Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Forg. engedély száma: EU/1/14/963/001. Az alkalmazási előírás dátuma: Bővebb információért olvassa el a gyógyszer teljes alkalmazási előírását! Közfinanszírozás alapjául elfogadott ára: Brimica Genuair 340 mikrogramm/12 mikrogramm inhalációs por, 60x: Ft. Szakorvosi javaslatra EÜ 90% (3b2. és 3b3. EÜ 90 pontok) ártámogatásban részesül. Térítési díj: 1922 Ft, az ártámogatás összege Ft. Az esetleges árváltozásról kérjük, tájékozódjon a weboldalon. A dokumentum lezárásának időpontja: Érvényessége: * A Brimica Genuair két pivotális vizsgálatban is szignifikáns mértékű FEV 1 javulást eredményezett az alkalmazás után 1 órával a placebo-hoz és az aklidiniumhoz képest, és a mélyponti FEV 1 szignifikáns javulását eredményezte a placebohoz és a formoterol-hoz képest.** ** Brimica Genuair Alkalmazási előírás Bővebb információért kérjük, olvassa el a részletes alkalmazási előírást! Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.