61. évfolyam 4. szám oldal

Átírás

1 A GYÓGYSZERÉSZETI ÉS EGÉSZSÉGÜGYI MINŐSÉG- ÉS SZERVEZETFEJLESZTÉSI INTÉZET ORSZÁGOS GYÓGYSZERÉSZETI INTÉZET KIADVÁNYA 61. évfolyam 4. szám oldal

2 Tartalom 99 A főszerkesztő rovata (Köszeginé Szalai Hilda dr.) Tanulmány 100 Bódi Bernadett Zsanett dr. Bicsák Ákos dr.: Off-label kezelések engedélyeztetési eljárásának tapasztalatai a Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet nyilvános adatbázisának felhasználásával Farmakovigilancia (Pallós Júlia dr.) 108 Elek Sándor dr.: Bevacizumab - aktualitások mi újság az ema-ban (Borvendég János dr.) 112 Borvendég János dr.: Beszámoló a CHMP (Committee for Medical Products for Human Use) áprilisi tevékenységéről, munkájáról, eredményeiről. 113 Borvendég János dr.: Beszámoló a CHMP (Committee for Medical Products for Human Use) májusi tevékenységéről, munkájáról, eredményeiről. 114 Eggenhofer Judit dr.: Beszámoló a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) júniusi plenáris üléséről 116 Eggenhofer Judit dr.: Beszámoló a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) júliusi plenáris üléséről 117 Eggenhofer Judit dr.: Beszámoló a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) szeptemberi plenáris üléséről Hirdetési sarok (Csakurdáné Harmathy Zsuzsanna dr.) 120 Csakurdáné Harmathy Zsuzsanna dr.: Spamkonferenciák aktualitások (Csakurdáné Harmathy Zsuzsanna dr.) 122 Horváth Veronika dr.: Az internetes gyógyszer-kereskedelem és házhoz szállítás jogszabályi háttere a gyógyszerkiskereskedelmet végző üzletek szemszögéből Forgalomba hozatali engedélyek (Panker Ádám dr.) május hónapban a következő készítmények forgalomba hozatali engedélyeét adta ki az OGYI június hónapban a következő készítmények forgalomba hozatali engedélyeét adta ki az OGYI július hónapban a következő készítmények forgalomba hozatali engedélyeét adta ki az OGYI

3 A GYÓGYSZERÉSZETI és EGÉSZSÉGÜGYI MINŐSÉG- és SZERVEZETFEJLESZTÉSI INTÉZET Országos gyógyszerészeti Intézetének kiadványa A FŐSZERKESZTŐ ROVATA Dr. Kőszeginé dr. Szalai Hilda Az Uniós elnökség időszaka, melynek során Magyarország bizonyíthatta mind szakmai felkészültségét, mind vendégszeretetét, július 30-ával sikeresen lezárult. Előző lapszámunkban beszámolókat olvashattak arról, hogy Intézetünk, 16 rendezvény megszervezésével, aktív részt vállalt a munkában. Ez a munka befejeződött ugyan, de helyébe még több új feladat érkezett és érkezik nap mint nap. Hatósági munkánk mellett folyamatosan részt veszünk a jogszabály- módosítások előkészítésében december 31-én jelent meg az Európai Parlament és a Tanács 2010/84/EU irányelve az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvnek a farmakovigilancia tekintetében történő módosításáról. Ennek legfőbb célja a betegbiztonság növelése a gyógyszeralkalmazás során. Az Európai Bizottság hatásvizsgálata szerint ugyanis az ötödik leggyakoribb halálok a kórházakban a gyógyszerek okozta mellékhatás. Ehhez a számhoz képest a hazai mellékhatás-bejelentések száma nagyon alacsony. Az irányelv elfogadásával a mellékhatásfigyelés jelentősége erősödni fog az Európai Unióban. Ahhoz azonban, hogy az irányelv Magyarországon átültetésre kerüljön, még sok munka van hátra, mind a jogalkotás, mind a hatósági bevezetés szintjén. Az implementáció határideje július 21, addig mindenképpen el kell fogadni a törvényi és rendeleti szintű implementáló jogszabályokat, és ki kell dolgozni a GYEMSZI OGYI eljárásait. Kérem, a gyógyszerek mellékhatás- profiljának pontosítása, s ezáltal a nagyobb gyógyszerbiztonság érdekében addig is jelentsék be a látókörükbe került, az alkalmazási előírásban nem szereplő és/vagy súlyos mellékhatásokat Intézetünknek. Az utóbbi időszakban több fontos gyógyszert érintő gyógyszerhiány alakult ki, s várhatóan a jövőben is számos gyógyszernél számíthatunk hasonló esetekre. A jelenség azonnali kezelést és stratégiai gondolkodást is igényel. Az átmeneti termékhiány adatbázis működtetésén túl egyre több közvetítői feladat is hárul Intézetünkre. Minden lehetséges eszközt, megoldást igénybe veszünk, hogy a hiány enyhítésében segítséget nyújtsunk (pl. egyedi import, alaki hiba engedély, párhuzamos import engedély). Folyamatosan figyelemmel kísérjük az utilizációs adatokat és az Információs Osztályunkra érkező kérdéseket, hogy minél gyorsabban reagálni tudjunk, s hatékony intézkedéseket tehessünk. Kérjük Olvasóinkat, hogy gyógyszerellátási problémáikkal is forduljanak bátran intézetünkhöz. Előző lapszámunkban már foglalkoztunk az interneten megjelenő illegális gyógyszerhirdetések, gyógyszer kereskedelem kérdésével. Most egy másik veszélyre, az ben érkező hamis konferencia meghívásokra hívjuk fel Olvasóink figyelmét hirdetési rovatunkban. Aktualitás rovatunkban ezzel szemben most a legális, gyógyszertárak által működtetett honlapok jogszabályi hátterét járjuk körül. Ajánlom továbbá szíves figyelmükbe az indikáción túli gyógyszerrendelések engedélyeztetésének eljárási tapasztalatairól szóló tanulmányunkat, továbbá a bevacizumab alkalmazásával kapcsolatos írásunkat is. Jó olvasást kívánok! Dr. Kőszeginé dr. Szalai Hilda főszerkesztő GYEMSZI OGYI főigazgató-helyettes 99

4 Off-label kezelések engedélyeztetési eljárásának tapasztalatai a Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet nyilvános adatbázisának felhasználásával Bódi Bernadett Zsanett dr. Bicsák Ákos dr. Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet, Vas megyei Markusovszky Kórház Arc-, Állcsont- és Szájsebészeti Osztály Bevezetés Az indikáción túli gyógyszerrendelés (off-label drug use) viszonylagos újdonság a hazai és az Európai Unió gyógyszerrendelési és -forgalmazási szabályozásában. Mindezen szabályozások bevezetése új jogi környezetet jelent 2008 ősze óta hazánkban is. A szerzők a Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet (továbbiakban: GYEMSZI-OGYI vagy Intézet) mint a Magyar Köztársaság gyógyszerügyi hatóságának nyilvános off-label gyógyszerhasználatról szóló adatbázisát elemezték, részben a hatóság, részben az orvosok működésének vizsgálata céljából. Munkánk során elemzést készítettünk a táblázat adataiból az indikáción túli gyógyszerrendelés által érintett populációról, a jogszabályi kötelezettségek teljesítéséről, és egyes adatok alapján próbáltuk a szabályozás gyakorlati végrehajthatóságát objektív adatok alapján ellenőrizni. Etikai állásfoglalás A szerzők kizárólag nyilvánosan megjelent adatbázisokat használtak fel munkájukhoz, így a vonatkozó jogszabályok értelmében a munkához etikai bizottsági engedély előzetes beszerzésére nem volt szükség. Azonban a munka megkezdésekor a szerzők önkéntes kötelezettséget vállaltak, hogy a Helyes Klinikai Gyakorlat, az érvényes jogszabályok, valamint az általánosan elfogadott etikai normák betartásával minden olyan, a vizsgálat során tudomásukra jutott adatról tájékoztatják az illetékes Etikai Bizottságot és a megfelelő szakhatóságokat, amelyek a betegbiztonság, a gyógyszerek biztonságos alkalmazása tekintetében lényeges információkat hordoznak. Háttér, jogszabályok Mind a hazai, mind a nemzetközi irodalomban új fogalom az indikáción túli gyógyszerhasználat. Bár nem célja munkánknak a magyar irodalmi nyelv egységesítése, elöljáróban szükséges néhány fogalom tisztázása. Az indikáción túli gyógyszerrendelés, azaz az off-label use kifejezés jelenti az alkalmazási előírástól az angol kifejezésben a gyógyszer címkéjétől, azaz a label -től eltérő gyógyszeralkalmazást. Egy készítmény alkalmazási előírása tartalmazza a készítmény indikációját (azaz az alkalmazási előírásban felsorolt mindazon megbetegedéseket indikációkat), amelyben a készítmény a betegségek kezelésére alkalmazható. Emellett tartalmazza az alkalmazás módját, valamint számtalan egyéb paramétert, így például az életkori megszorítást. Indikáción túli gyógyszerrendelés esetén az alkalmazó orvos az indikáción túli gyógyszerrendelés esetén eltér az alkalmazási előírásban foglaltaktól. Az off-label alkalmazás előnyei és hátrányai: Az off-label használat előnyeként ismerhető el, hogy lehetőséget nyújt a ritka betegségek gyógyításához, bevethető egyéb terápiás kudarc esetén is, a gyógyszerhez való hozzáférés gyors, nem kell megvárni a törzskönyvezés hosszas eljárását, melynek végén a készítmény forgalomba hozatali engedélyt kap, valamint a tudomány, a klinikai gyakorlat fejlődését naprakészen követi. Természetesen az off-label kezelések hátrányairól is szólni kell, melyek között főként a hatásosság-biztonságosság bizonyítékainak hiányosságait, a tényeken alapuló orvoslás (evidence based medicine) háttérbe szorulását, valamint a megnövekedett terápiás költségeket említhetjük, a bizonytalan kimenetelű terápiás próbálkozások, útkeresések miatt. Ennek legfőbb oka az, hogy az adott felhasználási céllal kapcsolatosan megfelelő klinikai vizsgálatokat még nem vagy nem elegendő mintán végeztek. A világ valamennyi országában a leggyakoribb az off-label gyógyszerhasználat az onkológiában (lényegesen több tumorfajta létezik, mint a tumorellenes sze- 100

5 61. évfolyam 4. szám Tanulmány rek indikációi), illetve a gyermekgyógyászatban. Mivel ez utóbbi esetben a klinikai vizsgálatok szigorúbb feltételrendszere érvényesül, valamint a gyermekeken végzett klinikai vizsgálatok engedélyeztetése nehézkesebb a jóval magasabb etikai kockázat miatt, gyakran felnőtt klinikai vizsgálatok adatainak extrapolálása történt gyermekgyógyszerekre, vagy az alkalmazása tapasztalat hiányában nem ajánlott figyelmeztetés szerepelt az alkalmazási előírásban, hiszen a legtöbb gyógyszert a fenti körülmény miatt nem vizsgálták gyermekeken. Ma már az Európai Gyógyszerügyi Hatóság (továbbiakban: EMA European Medicines Agency) kötelezően előírja, hogy a gyermekeken is el kell végezni a megfelelő klinikai vizsgálatokat, és ez alól csak az EMA Gyermekgyógyászati Bizottsága adhat felmentést. Felmerül a kérdés, hogy miért nem szerepel egy adott indikáció egy gyógyszer alkalmazási előírásában? A triviális eset a gyógyszer hatástalansága az adott kórképben. A másik ok az úgynevezett ritka betegségek gyógyszere, azaz az ORPHAN DRUGszituáció, amikor nem áll, mert nem állhat rendelkezésre kellő mennyiségű klinikai tapasztalat az alacsony betegszám miatt. (Figyelem, az orphan drug megnevezésű gyógyszerkészítmények az adott ritka betegségre ilyenek például a cysticus fibrosis stb. speciális eljárással törzskönyvezett készítmények, az orphan drug indikációt nem szabad összekeverni az off-label használattal.) Gyakran maga a gyártó nem érdekelt a termékfejlesztésben, az indikációbővítésben, máskor a gyártó saját kérésére törlik az indikációt a javallatok közül, a mellékhatások, a nem vállalható termékfelelősség, sokszor a gyógyszerpiaci helyzet okán. Forgalomba hozatali engedélyezési eljárás (indikációbővítés) esetén legalább Ib. szintű evidencia (legalább egy randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat, mely az új indikációt statisztikailag szignifikáns eredménnyel igazolja) szükséges, ezzel szemben off-label-engedélyezés során általában III. szintű bizonyítékok (egyedi kezelési adatok, nem szignifikáns eredmények), néha IV. szintű bizonyítékok (szakmai kollégiumi állásfoglalás) elegendőek. A fentiekből látható, hogy sok esetben és a szerzők ezt tartják az off-label szabályozás legfőbb előnyének mind szakmai, mint etikai értelemben reménytelen állapotú, másként már nem kezelhető betegek számára is ad reményt. Ezenkívül lehetőséget ad a szabályozás a hatóság számára arra, hogy ezekben az esetekben az alkalmazásról visszajelzést kapjon, ez további biztonságossági és mellékhatásokkal kapcsolatos információk megszerzésére és összesítésére ad lehetőséget. Ezáltal tovább nőhet azon indikációk száma, amelyekben egy-egy gyógyszer alkalmazását engedélyezhetik, sőt, jó lehetőség a gyógyszeripari szereplőknek arra, hogy a visszajelzésekből nemzetközi szinten adatokat gyűjtve elkerüljék alacsony esetszámú, hosszan tartó, épp ezért igencsak drága klinikai vizsgálatok megszervezését. Az Európai Gazdasági Térségen belül nincs egységes jogszabály a kérdés rendezésére. Az off-label use nem tiltott, de sem az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló november 6-i 2001/83/EK irányelvben, sem az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálatok során alkalmazandó helyes klinikai gyakorlat bevezetésére vonatkozó tagállami törvényi, rendeleti és közigazgatási rendelkezések közelítéséről szóló április 4-i 2001/20/EK irányelvben nem ír elő kötelező szabályozást az Európai Unió. A tagállamok saját hatáskörben rendelkezhetnek a témában, azaz nincs egységes eljárás. Magyarországon július 1-je előtt az egyedi gyógyszerimport keretén belül az Intézet határozatban engedélyezhette gyógyszer behozatalát, ha a gyógyszer EGT-n kívüli államban rendelkezett forgalomba hozatali engedéllyel a kérelmezett indikációban, illetve az Intézet nyilatkozat formájában engedélyezte a gyógyszerbehozatalt, ha a gyógyszer valamelyik EGTn belüli tagállamban rendelkezett forgalomba hozatali engedéllyel a kérelmezett indikációban július 1-jétől a forgalomba hozatali engedélyben nem szereplő javallatban is rendelhető készítmény, ha nincs más terápia vagy eredménytelen, ha van klinikai adat az off-label terápia sikerességének alátámasztására (állapotstabilizálás vagy javítás esélyét alátámasztó evidencia), ha a gyógyszernek van valahol a világon forgalomba hozatali engedélye és az adott 101

6 Tanulmány 61. évfolyam 4. szám terápiás terület szakorvosa az adott betegség kezelésére ezt kérelmezte, majd engedélyt kaphatott indikáción túli gyógyszerrendelésre. Az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról szóló évi XCV. törvény (továbbiakban Gyógyszertörvény) a 25. -ban a főszabály alól kivételt képez, lehetőséget ad az off-label gyógyszerrendelésre. A Gyógyszertörvény ráadásul definiálja a vizsgálati készítmény fogalmát is, idesorolja azokat a készítményeket, amelyek már rendelkeznek forgalomba hozatali engedéllyel, de klinikai vizsgálat során az elfogadott alkalmazási előírástól eltérő indikációban használják. Vagyis az engedély nélkül végzett indikáción túli gyógyszeralkalmazás minősíthető engedély nélkül végzett klinikai vizsgálatnak, melyet a Büntető Törvénykönyv 5 évig terjedő szabadságvesztéssel büntet. Jelenleg a 44/2004-es ESZCSM-rendelet definiálja a javallat -ot, amikor kimondja, hogy javallaton a gyógyszer alkalmazási előírásának egészét kell érteni, tehát a korábban már említett dozírozásra, életkori korlátozásokra stb. vonatkozó az alkalmazási előírásban fellelhető valamennyi rendelkezést. A gyógyszerek indikáción túli rendelésére a GYEMSZI-OGYI adja a szakmai szempontú engedélyt, akkor, amikor fennáll a különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek, a gyógyszernek valahol (Magyarországon vagy más országban) van érvényes forgalomba hozatali engedélye, az adott terápiás terület szakorvosa kérte az off-label gyógyszerhasználatot, megfelelő indokolással, illetve a kért javallat az alkalmazási előírásban nem kontraindikált. Amennyiben Magyarországon nincs a kért készítmény forgalomban, az off-label engedélyezési eljárás egyben az egyedi import engedélyezése is, de értelemszerűen az Intézet ilyenkor egy eljárásban dönt. A kérelemhez formanyomtatványt a Gyógyszerek rendeléséről és kiadásáról szóló 44/2004. (IV. 28.) ESZCSM-rendelet melléklete biztosít, melynek címe: Kérelem indikáción túli gyógyszerrendelésre. Sürgősséggel kérelmezhető az engedély, ha a beteg életveszélyben van és kezelni kell, vagy a kezelés késleltetése vezetne életveszélyes állapothoz. A sürgősséget indokolni kell. Azt azonban be kell látnunk, hogy a gyakorlat számos olyan helyzetet teremtett és teremthet a jövőben is, amikor még a sürgősséggel kérelmezett engedély beszerzése is késő lenne a beteg számára. A formanyomtatványon az eljárásrend megjelölésén kívül fel kell tüntetni a beteg, az orvos, valamint a kérelmezett gyógyszer adatait, a kérelmezett javallatot. Ha még nem bírált el az Intézet ilyen igénylést, a kérelemnek tartalmaznia kell az eddig alkalmazott kezelés ismertetését, valamint annak indokolását, hogy az miért nem volt eredményes, az adagolást, a kezelés várható időtartamát, valamint mellékletként a beteg vagy a nyilatkozattételre jogosult személy beleegyező nyilatkozatát, valamint az orvos nyilatkozatát arról, hogy vállalja, hogy a GYEMSZI-OGYI által meghatározott időközönként kiértékelő jelentést küld a GYEMSZI- OGYI-nak a beteg állapotáról, a kezelésről. Az Intézet 2009 őszétől bizonyos esetekben kemoterápiában, hematológiában alkalmazott befogadott protokollok a visszajelzéstől eltekinthet. Fontos kiegészítése a kérelemnek a kérelmet alátámasztó irodalom, mint a klinikai vizsgálati közlemények, egyéb, egyedi kezeléseket leíró, értékelő szakfolyóirat-közlemények, hazai, illetve nemzetközi terápiás ajánlások. Ezeket a bizonyítékokat nem szükséges csatolni, amennyiben az OGYI korábban az adott készítményt már más betegnek ugyanabban az indikációban, ugyanabban a betegségben engedélyezte, illetve ha a 9/1993. (IV. 2.) NM-rendelet 3. számú mellékletében foglalt homogén betegségcsoportok 5.0 verzióhoz kapcsolódó, az egészségügyi miniszter által tájékoztatóban közzétett Besorolási Kézikönyv Besorolási Táblázatok fejezetében besorolt protokollokban, továbbá a Besorolási Kézikönyv függelékében kihirdetett, nemzetközi irányelveken és hazai szakmai tapasztalatokon alapuló protokollok (a továbbiakban Protokollok) listáján szerepel. A kérelem elbírálásának határideje a jelenleg szokásos eljárásrend szerint 21 nap, amennyiben sürgősséggel kérték soron kívül, de legkésőbb 3 nap. Fontos változás a jogszabályban, hogy amennyiben a készítmény a Protokollban szerepel, a kezelés azonnal megkezdhető, és ha az OGYI 3 napon belül nem hoz határozatot, az engedély megadottnak minősül! 102

7 61. évfolyam 4. szám Tanulmány Az eljárási szabály szerint az engedély másolatát az orvos köteles a betegnek átadni, majd a beteg aláírásával az átvételt igazolja. Az Intézet nyilvántartást vezet az orvos, a beteg, a gyógyszer adatairól, a javallatról, valamint a kezelés adatairól, az orvos értékelő jelentéséről, melynek egy része publikus és a GYEMSZI-OGYI honlapján megtalálható, munkánk során is ezt a nyilvános adatbázist használtuk fel. A kérelmek szakmai elbírálásában független szakmai tanács vesz részt, melynek tagjai: pszichiáter (gyermek-felnőtt), onkológusok, neurológus, belgyógyászok, gyermekgyógyászok, szemész, bőrgyógyász. A hatóság felelőssége a kérdésben az indikáción túli kezelések szakmai felügyelete, szakmai kontroll az emberkísérlete özvetítése a jogalkotó felé. Visszatérő gyakorlati problémáink voltak az engedélyezési eljárások során az irreleváns irodalmak közlése, az egyedi import jogintézményével történő összetévesztése az off-label gyógyszerigénylésnek, gyakran a kérelem indokolása finanszírozási szempontú, esetleg a kezelés kérelmezése okafogyottá vált, vagy azért, mert már elkezdődött a kezelés, vagy azért, mert már le is zárult, így nyilvánvalóan lehetetlen célra irányult a kérelem. Az indikáción túli gyógyszerrendelés a jog által szabályozott lehetőség az orvosnak arra, hogy a kérelmezett és engedélyezett kereteken belül szankció nélkül alkalmazza a legújabb terápiás eredményeket. Anyagok és módszerek Statisztikai vizsgálatunkban a GYEMSZI-OGYI nyilvános, az Intézet honlapján publikált, az off-label használat nyilvános adatait tartalmazó táblázatát használtuk fel. A táblázat elemzése során szerettünk volna képet kapni a felhasznált gyógyszerekről, azokról a betegekről, akik számára ezeket a készítményeket megrendelték, valamint a felhasználás egyéb paramétereiről. A táblázat alapvetően betölti célját, átláthatóan elkészített adatbázis. Néhány ponton érdemes lenne változtatni azonban rajta. Nagymértékben javítaná a táblázat számítógépes feldolgozhatóságát, ha a diagnózisokat egységesítenék, például BNO kód alapján, az egyes altípusokat, megjegyzéseket, pontosításokat külön oszlopban közölnék. Több kórkép esetében előfordul ugyanis, hogy magyar, latin, kevert, rövidített stb. megnevezéseket is tartalmaz a táblázat. A változtatásokat elsősorban azért javasoljuk, mert az off-label használat során a visszajelentések egyfajta kontrollként is működnek, ami a későbbiekben mind a hatóság, mind a gyártók, mind a klinikusok számára javíthatná az így nyert adatok felhasználhatóságát. Megfontolhatónak tartjuk esetleg egy egységes európai rendszer kialakítását is, legalább adattartalom és -formátum tekintetében. Ezáltal tovább növelhető a standardizáltan szerzett adatok mennyisége, segítve az evidence based klinikai gyógyítómunka fejlődését. Statisztikai elemzés Az off-label gyógyszerrendelés engedélyezési eljárásának 2008-as bevezetésétől december 17-ig 2495 kérelmet dolgozott fel az Intézet. Ez a hétvégéket is beleszámítva 799 nap alatt átlagosan napi három beérkezett kérelmet jelent ben ez már eléri a napi 3,66 kérelmet, de a hétvégi napokat leszámítva ennél magasabb számú beérkező kérelmet jelent egy-egy napon (1. táblázat, 1. grafikon). Látható, hogy folyamatos és növekvő terhelés hárul a munkatársakra a növekvő ügyiratmennyiség következtében. Év Benyújtott kérelmek száma Napi átlag , , ,66 1. táblázat A jogszabályi követelmények ismertetésénél említettük, hogy az indikáción túli rendeléskor, amennyiben engedélyező határozat születik. a GYEMSZI-OGYI a határozatban foglaltaknak megfelelően visszajelzést kér augusztusától Protokoll szerinti alkalmazás esetén nem kell kiértékelő jelentést küldeni. A fentiek alapján azt várnánk, hogy több száz viszszajelzést is fel kellett dolgoznia a munkatársaknak, azonban csak 63 esetben találtunk kiértékelő jelen- 103

8 Tanulmány 61. évfolyam 4. szám grafikon Benyújtott kérelmek száma 1196 tést. Ez az összes kérelem (beleértve az elutasítottakat is) 2,53%-a, az összes elfogadott kérelemnek pedig a 2,72%-a. Ennek több oka van: egyrészről december 17-éig bezárólag mintegy 563 esetben protokoll engedélyeztetés miatt maga az Intézet adott a visszajelzés alól felmentést, másrészről az elutasított 46 db kérelem, illetve az indikáción túli rendelést nem érintő kérelem esetében, mely a vizsgált időszakban 139 db volt, nem kellett kiértékelő jelentést küldeni. Tehát megállapítható, hogy 748 esetben eleve nem kellett kiértékelő jelentést küldenie a kérelmező orvosnak. A fennmaradó 1747 esetben valamilyen formában a visszajelzés kényszere fennállt. Tehát elgondolkoztunk azon, hogy a fennmaradó 1684 eset (melynél nem történt visszajelzés, pedig elvileg kellett volna) hátterében mi állhatott. Nyilvánvaló okoknak véljük a következőket: az orvosok magas leterheltsége, az engedélyezett kezelés fel nem használása (pl. az engedélyező határozat kézhezvételekor a beteg már meghalt vagy állapota már Benyújtott kérelmek száma más kezelést indokolna), az időközben történt kezelőorvos-váltás, vagy egyszerűen csak a vizsgált időszakig még nem telt el annyi idő például egy 2010 decemberében kelt engedélyező határozat esetében, hogy kiértékelő jelentést kellett volna küldeni, de az okok között lehet visszajelentés elfelejtése, mely visszavezet az első okként említett leterheltségre. Valószínűnek tartjuk azt is, hogy bár az orvosok egyre több klinikai vizsgálatban vesznek részt, az arra vonatkozó visszajelentési kötelezettség és az off-labelhasználatot követő jelentési kötelezettség közötti hasonlóság még nem terjedt el megfelelően a köztudatban. Itt jegyezzük meg azt az orvostársadalomra vonatkozó, nagyon is pozitív észrevételünket, hogy az orvosok a kérelmek benyújtásával tendenciájában javuló jogkövető magatartást tanúsítanak, melyet a GYEM- SZI-OGYI-hoz benyújtott kérelmek emelkedő száma egyértelműen jelez. Segíthetné mind a kérelem benyújtásánál, mind a visszajelentés küldésénél az együttműködést és a pontosságot az elektronikus benyújtásra való teljes áttérés, ezzel percre pontosan követhetővé válna a hatóság számára a teljes folyamat, rövidülhetne az adminisztrációs idő, mely hasznos változás lenne. Ezzel lehetségessé válna az is, hogy költséghatékonyan, valóban az engedélyező határozatban meghatározott időközönként kérhesse a hatóság az engedélyezett terápiáról és a beteg állapotáról a kiértékelő (követő) jelentéseket. Az eltelt kétéves időszakban a 2. táblázat szerinti hatóanyagokra nyújtottak be kérelmeket. A táblázatban a könnyebb áttekinthetőség végett csak a legnépszerűbb 10 hatóanyagot és kombinációt szerepeltet- /-kombináció Elutasítva Határozat Engedélyezve Indikáción túli gyógyszerrendelést nem érintő kérelem Összes határozat tranexamsav metformin emberi normál immunglobulin (IVIg) vincristin, bleomycin, carmustin(bold) carboplatin cisplatin mikofenolát-mofetil vinblastin carboplatin, etoposide etoposide táblázat: Az off-label eljárás keretében kérelmezett legnépszerübb hatóanyagok, illetve hatóanyag-kombinációk (az első 10 feltüntetve, a sorrend alapja az engedélyezett kérelmek száma) 104

9 61. évfolyam 4. szám Tanulmány / -kombináció Elutasítva Határozat Engedélyezve Indikáción túli gyógyszerrendelést nem érintő kérelem Összes határozat Összesen táblázat jük. Az 3. táblázat a nyilvános adatbázis alapján készített összefoglalást tartalmazza, december 17-éig bezárólag. A legnépszerűbb 10 hatóanyag és kombináció esetében gyakran kérelmezett javallatok: tranexamsav: ortopédiai műtét során a perioperatív vérveszteség csökkentése, idegen vér adásának elkerülése) metformin: policystás ovarium syndroma emberi normál immunglobulin (IVIg): alloimmun eredetű habituális vetélés (RSA) és infertilitás vincristin, bleomycin, carmustin (BOLD): melanoma malignum carboplatin: melanoma malignum cerebrális áttéttel, neuroblastoma, medulloblastoma, PNET, emlő rosszindulatú daganata cisplatin: gyomor rosszindulatú daganata, pancreas cc, nyelőcső rosszindulatú daganata, hepatocellularis carcinoma, PNET, medulloblastoma mikofenolát-mofetil: nephrosis syndroma (idiopathias), lupus nephritis, Wegener-granulomatosis, membranoproliferativ glomerulonephritis, Crohn-betegség vinblastin: vese rosszindulatú daganata, kivéve a vesemedencét, húgyhólyag rosszindulatú daganata carboplatin: etoposide: osteosarcoma, neuroblastoma, retinosarcoma, Ewing.sarcoma, lágyrész sarcoma, prosztata rosszindulatú daganata etoposide: csont- és lágyrész sarcoma, húgyhólyag carcinoma, medulloblastoma, PNET Nem megjelölése nélkül 0% Üres 0% Férfi, 0-18 éves korig 10% Nő,18 éves kortól 47% Férfi, 18 éves kortól 32% Nő, 0-18 éves korig 11% 3. grafikon Az off-label keretében rendelt gyógyszerrel kezeltek demográfiai megoszlása 105

10 Tanulmány 61. évfolyam 4. szám Látható, hogy viszonylag alacsony mind az elutasított, mind az off-label rendelést nem érintő kérelmek száma, ami számunkra azt mutatja, hogy a kérelem benyújtását az orvosok nagy pontossággal végzik. Ez alapján is gondoljuk azt, hogy a kiértékelő (követő) jelentések hiánya elsősorban a leterheltségből adódó feledékenység lehet. Az elutasítás okai közt leggyakrabban különböző megfogalmazással a nem evidence based adatokra támaszkodó kérelmeket találjuk. Másik, többször is látott ok az úgynevezett orphan disease ritka betegségek gyógyszereként törzskönyvezett készítmény iránti kérelem benyújtása. Mindkét ok alapvetően benyújtási hibának tekinthető, bár megjegyezzük, hogy mind a CHMP általi orphan törzskönyvezés, mind a különböző evidenciaszintekre való hivatkozás az orvosképzésben és -továbbképzésben nem kiemelt témák még. Az általunk javasolt online kérelembenyújtás arra is kiválóan alkalmazható rendszer lehetne, hogy a regisztrációt követően a kérelmező orvos kötelezhető bizonyos tudásanyag megszerzésére, mielőtt a számítógépes rendszer továbbengedi a kérelmező felületre. Esetleges jogszabályváltozások esetén ismételt képzés könnyen kiutalható a felhasználóknak. Központi idegrendszer máshová nem sorolt betegségei 1% Transzplantáció 0% Hormonrendszeri 6% Örökletes 2% Infektológia és prevenció 2% Egyéb 10% Autoimmun 12% Daganatos, haematologiai malignus 53% Véralvadás, alakos elemek nem tumoros zavarai 14% 4. grafikon Az egyes indikációk aránya az off-label rendelés keretében alkalmazott készítmények indikációin belül. A daganatos és hematológiai malignus betegségek csoportja tartalmazza a különböző szervi lokalizációban megjelenő malignomák, valamint a leukaemiák és lymphomák adatait. A véralvadás, az alakos elemek nem tumoros zavarai csoportba soroltuk a különböző anaemia típusokat (kivéve örökletes anaemiák), a véralvadás nem örökletes zavarait, valamint a műtéti vérvesztés profilaktikus kezelése céljából történő alkalmazást tranexamsav esetén. Az autoimmun csoport tartalmazza a bármely szervben kialakult autoimmun kórképeket, mint például a gyulladásos bélbetegségek, psoriasis, autoimmun uveitis, autoimmun anaemiák. Az örökletes megbetegedések közé elsősorban enzimrendszerek zavarai, egyértelmű öröklött szindrómák kerültek, amennyiben azok nem járnak daganatképződéssel (pl. Gorlin- Goltz syndroma). Az egyéb kórképek közé soroltuk a különböző, terhességgel összefüggő állapotokat, hypertoniát, pulmonalis hypertoniát stb. A hormonrendszeri megbetegedések szintén csak a nem daganatos endokrin szervi megbetegedéseket takarják, így döntően polycystás ovarium syndromára, illetve néhány esetben másként nem uralható endokrin kórképekre vonatkoznak. 106

11 61. évfolyam 4. szám Tanulmány 4. tábnlázat Férfi összesen 1047 Férfi, 0 18 éves korig 255 Férfi, 18 éves kortól 792 Nő összesen 1445 Nő, 0 18 éves korig 271 Nő,18 éves kortól 1174 Nem megjelölése nélkül 2 Üres 1 Vizsgáltuk az off-label gyógyszerrendelésben érintett populációk kor- és nemfüggését is (4. táblázat, 3. grafikon). Jól látható, hogy nők számára csaknem másfélszer annyi kérelmet adtak be, mint férfiaknak. Gyermekkorban a két nem számára benyújtott kérelmek száma a fenti mértékű eltérést nem mutatja, a különbséget döntően a felnőtt korú nők számára rendelt készítmények okozzák. A rendelt hatóanyagok indikációs területeit 9 csoportba soroltuk. A csoportok kialakítása a rendelési indikációk gyors áttekintését szolgálja, egyes indikációk több csoportba is sorolhatók lettek volna, ezeket önkényesen soroltuk csoportba, de betartva azt az elvet, hogy lehetőség szerint az alapbetegségnek megfelelő csoportba soroltuk be az egyes indikációkat. Ez alapján százalékos arányt közlünk, ami a többszörös besorolás elkerülése céljából hozzávetőleges, de megjegyezzük, hogy a kérdéses besorolású indikációk a teljes esetszám kb. 5%-a alatt maradnak, így az arányokon érdemben nem változtatnak. A mellékelt grafikon (4. számú) és táblázat (5. számú) adataiból jól látható, hogy döntően malignus kórképek (53%), alvadási problémák, transzfuziológiai indikációban (14%), valamint autoimmun kórképek kezelésében (12%) van szerepe az off-label gyógyszerhasználatnak. Betegségcsoport Kérelmek %-os aránya Örökletes 1,68 Daganatos, haematologiai malignus 53,43 Véralvadás, alakos elemek nem tumoros zavarai 13,95 Autoimmun 11,86 Infektológia és prevenció 1,64 Transzplantáció 0,12 Központi idegrendszer máshová nem sorolt betegségei 1,36 Hormonrendszeri 6,41 Egyéb 9,54 5. táblázat Következtetések Statisztikai vizsgálataink alapján kijelenthetjük, hogy az off-label gyógyszeralkalmazás magyarországi bevezetése óta (2010 decemberéig bezárólag) csaknem 2500 alkalommal rendeltek indikáción túl gyógyszert betegek számára. A benyújtott igények döntő hányada az illetékes hatóság által elfogadható volt mind formai, mind szakmai szempontok szerint. Statisztikailag gyermekkorban a nemek közt érdemi eltérés nincs, mindkét nem számára közel hasonló számban rendelnek off-label gyógyszert. Felnőttkorban jól észrevehető női túlsúly látható az off-label gyógyszerrel ellátott betegek között. Döntően daganatos betegek kezelésében, autoimmun kórképekben és különböző transzfuziológiai esetekben alkalmaznak indikáción túl rendelt készítményeket. Összefoglalás, megbeszélés Az off-label gyógyszeralkalmazás bevezetése a hazai jogrendszerbe megtörtént. A jogszabályok gyakorlati alkalmazása sok tekintetben gördülékenyen és sikeresen megvalósult, bár egy-egy olyan pont még akad például a felhasználást követő jelentések benyújtása, ahol elmaradás tapasztalható. Az off-label gyógyszeralkalmazás egy nagyszerű lehetőséget ad a gyakorló klinikus kezébe, hogy a meglevő terápiás eszköztárat bővítse, de hasonló előnyöket jelent a gyógyszeriparnak is. Az egyes készítményekről jóval több információhoz jut hozzá akár a szakma, akár az ipar, akár a finaszírozó, tehát tovább finomíthatók az egyes készítményekről szóló ismeretek. Megfelelően kialakított, európai méretű adatbázisból költséges klinikai vizsgálatok szervezése nélkül nyerhetők kiegészítő adatok. Véleményünk szerint az off-label alkalmazást szigorú, de betartható keretek között megtartva mindenképpen az orvostársadalom figyelmébe kell ajánlani, hiszen hatósági kontroll mellett érhetők el a fenti előnyök, viszonylag elfogadható hátrányok mellett. Felhasznált források: 1. Az GYEMSZI-OGYI honlapján megtalálható nyilvános adatbázis: 2. Kereszttűzben az off-label gyógyszerrendelés Dr. Bölcs Ágnes 3. Az indikációkon túllépő kezelés dilemmái A négy T: tolerancia, tanítás, támogatás, törvényes ellenőrzés Dr. Simon László LAM 2009; 19 (4 5):

12 FARMAKOVIGILANCIA ROVAT Rovatvezető: Pallós Júlia dr. Bevacizumab aktualitások Elek Sándor dr. A Genentech (USA) által kifejlesztett bevacizumab a célzott daganatellenes szerek családjába tartozó monoklonális ellenanyag. A készítmény a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) blokkolása útján hat, a gátlás okozta érnormalizáció révén több kemoterápiás szerrel szinergista hatású ben került forgalomba. Mint számos egyéb új, nagy hatású biológiai készítmény, úgy a bevacizumab sem kerülhette el azt a sorsot, hogy a forgalomba hozatalt követő években a széles körű alkalmazás olyan kérdéseket vet fel, amelyek az engedélyezést megelőző klinikai vizsgálatok során, a törzskönyvezéskor még nem fogalmazódtak meg. Tekintélyes internetes (FDA, EMA, Heartwire, Medscape) és egyéb releváns források felhasználásával ezekről kívánunk rövid tájékoztatást adni. Indikáció Avastin néven (Roche) az FDA 2004-ben törzskönyvezte a bevacizumabot metasztatikus colorectalis rák (MCR) első-, ill. másodvonalbeli infúziós kezelésére standard kemoterápiával, ill. 5-fluorouracil (5FU) alapú kezeléssel kombinálva. Utóbbi engedélyezés az E3200 sz., bevacizumab-folfox4 (oxaliplatin/5fu/ leucovorin) kezelés mellett történő klinikai vizsgálaton alapult. A készítményt az EMEA 2005-ben törzskönyvezte a colorectalis carcinoma kezelésére ban az indikációt az FDA kiterjesztette a tüdőrák kezelésére standard elsővonalbeli kemoterápiával történő kombinációban. A pivotális vizsgálatot az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) végezte IIIb/IV stádiumú nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeken, a kezelés két hónappal javította a betegek teljes túlélését. A vizsgálatban pikkelysejtes formában szenvedő betegek nem vettek részt, mivel korábbi megfigyelés szerint az ilyen betegekben a bevacizumab hatására súlyos pulmonális vérzések alakulhatnak ki. Az EMEA-ban 2007-ben törzskönyvezték a készítményt az előrehaladott NSCLC kezelésére, platinaalapú kezeléssel kombinálva ben az EMEA engedélyezte a bevacizumab-paclitaxel, ill. a bevacizumab-interferon alfa-2a kombináció alkalmazását metasztatikus emlőrákban (MBC), ill. előrehaladott metasztatikus vesesejt-karcinómában. Ugyanebben az évben a Magyar Kísérletes és Klinikai Farmakológiai Társaság a bevacizumabot az év gyógyszerének választotta ban az FDA is engedélyezte a bevacizumabpaclitaxel kombináció alkalmazását MBC-ben. A döntés annak ellenére született, hogy a szervezet külső tanácsadó bizottsága 5:4 arányban ellenezte az engedélyezést. Az ellenvélemény alapja az volt, hogy az elvégzett klinikai vizsgálatokban a bevacizumab nem eredményezett lényeges változást a betegek túlélésében és életminőségében. Az FDA ezt a véleményt azért bírálta felül, mert a kezelés csökkentette a tumorok méretét és fokozta a progressziómentes túlélést (PFS). A forgalomba hozatal feltétele azonban az volt, hogy további klinikai vizsgálatokban az előállító igazolni tudja a bevacizumab teljes túlélésre kifejtett előnyös hatását ben az FDA-ban is törzskönyvezték a bevacizumab-interferon kombinációt az előrehaladott-metasztatikus vesesejtes karcinóma kezelésére, és ugyanebben az évben sor került a glioblastomában történő alkalmazás engedélyezésére is. A glioblastomában történő alkalmazást az EMEA 2009-ben elutasította, viszont megengedte az MBC kezelését bevacizumab-docetaxel kombinációval. A fentiekből megállapítható, hogy a bevacizumab hatósági megítélése már 2007 és 2009 között sem volt egyértelmű, a helyzet az utóbbi két évben azonban tovább bonyolódott. Az alábbiakban röviden ismertetjük a ben az FDA-nál és az EMEA-nál történteket ben befejeződtek az FDA által a kedvező túlélés igazolását célzó vizsgálatok, az eredményeket az FDA onkológiai gyógyszertanácsadó testülete (Oncology Drugs Advisory Committee, ODAC) értékelte és tárgyalta meg. A testület 12:1 arányban úgy szavazott, hogy az FDA vonja vissza a bevacizumab metasztatikus emlőrákra vonatkozó indikációját. A vélemény ki- 108

13 61. évfolyam 4. szám Farmakovigilancia alakításához az alábbiakat vették figyelembe. Egy korábbi, ECOG 2100 nevű vizsgálatban a bevacizumabpaclitaxel kombinációval kezelt MBC betegekben a PFS mintegy 5,5 hónappal hosszabb volt, mint a csak kemoterápiával kezelt betegcsoportban. Két további vizsgálatban azonban (AVADO, RIBBON-1) a teljes túlélés szempontjából nem volt kedvező különbség a két kezelési csoport között, sőt esetenként a bevacizumabot kapott (aktív) karon rövidebb túlélés volt megállapítható. A PFS értéke az AVADO, ill. RIBBON-1 vizsgálatban az aktív karokon 1 hónappal rövidebbnek, ill. 3 5 hónappal hosszabbnak bizonyult, mint a komparátor karokon. Az ODAC véleménye alapján az FDA hosszú mérlegelés után azt javasolta, hogy a Genentech önként vonja vissza a bevacizumab MBC indikációját. A Genentech erre nem hajlandó, ami azt jelenti, hogy a visszavonást az FDA fogja elrendelni; addig is azonban a gyógyszer továbbra is alkalmazható MBC-ben, az ilyen célú felhasználást az USAban finanszírozzák a biztosítók. Egy augusztusi híradás szerint az előállító időközben kérte a visszavonási folyamat felfüggesztését, arra hivatkozva, hogy az MBC-ben, különösen annak agresszív formájában szenvedő betegek részére ma igen korlátozott terápiás lehetőségek állnak rendelkezésre, és a bevacizumab-paclitaxel kombináció bővítheti a lehetőségeket. Az előállító kész módosítani az alkalmazási előírást, eszerint a bevacizumab alkalmazására csak az agreszszív MBC-ben szenvedő, minimális terápiás opcióval rendelkező betegekben kerülne sor (pl. hormonreceptor pozitív, háromszorosan receptor ER, PR, Her2/ neu negatív esetek) és kizárólag paclitaxellel kombinációban. Az új alkalmazási előírásban kibővítenék a safety fejezeteket is, és kockázatkezelési tájékoztatást juttatnának el minden kezelőorvosnak és betegnek. Tudomásunk szerint az ODAC egyhangúan elvetette a javaslatot, azt nem tudni, hogy mikor és mit dönt az FDA. Az EMEA ben áttekintette a bevacizumabbal MBC betegeken végzett korábbi és újabban benyújtott klinikai vizsgálatok eredményeit, és a teljes túlélésre, PFS-re és életminőségre vonatkozó adatok alapján úgy ítélte meg, hogy: (i) paclitaxellel kombinációban a készítmény előnyei meghaladják a kockázatokat, ezért a kombináció alkalmazása továbbra is indokolt; (ii) docetaxellel kombinációban az előny-kockázati egyensúly negatív, ezért a kombináció a továbbiakban nem alkalmazható az MBC kezelésére; (iii) capecitabinnel kombinációban a kezelés mérsékelten növelte a PFS-t, az egyéb végpontokban (teljes túlélés, életminőség) azonban nem mutatkoztak olyan kedvező hatások, amelyek indokolnák a további elsővonal-beli alkalmazást. A fentiekkel összhangban az EU-ban (Magyarországon is) érvényes alkalmazási előírás szerint az Avastin (bevacizumab): 1. metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinómás betegek kezelésére javasolt, fluoropirimidin-alapú kemoterápiával kombinálva; 2. paclitaxellel kombinálva javallt a metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésére; 3. capecitabinnal kombinálva az olyan, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésére javallt, akiknél a más kemoterápiás kezelési lehetőségeket, köztük a taxánokat vagy antraciklineket nem tartják megfelelőnek. Azok a betegek, akik az elmúlt 12 hónapban adjuváns taxán- és antraciklin-tartalmú kezelést kaptak, nem kezelhetők az Avastin és capecitabin kombinációjával; 4. platinaalapú kemoterápiához hozzáadva, inoperábilis előrehaladott, metasztatikus vagy kiújuló nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésére javasolt, a hisztológiailag túlnyomóan laphámsejtes daganatok kivételével; 5. interferon alfa-2a-val kombinálva az előrehaladott és/vagy metasztatikus vesesejtes karcinómában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésére javasolt. Kockázat Mint nagy molekulasúlyú, fehérje természetű anyag, a bevacizumab lebomlása nem a citokróm P450 úton keresztül zajlik, ezért kevés az interakciós lehetősége. Mellékhatásprofilja kedvezőbb, mint a hasonló terápiás célra rendelkezésre álló készítményeké, nem, vagy kevésbé okoz kemoterápiás szerekre jellemző, az életminőséget súlyosan rontó mellékhatásokat. A kedvezőtlen hatások neutropenia, lázas neutropenia, thrombocytopenia, perifériás szenzoros neuropathia, hypertonia, hasmenés, hányinger, hányás, gyengeségfáradtságérzés, étvágycsökkenés, ízérzészavarok, foko- 109

14 Farmakovigilancia 61. évfolyam 4. szám zott könnyezés, dyspnoe, orrvérzés, rhinitis, székrekedés, stomatitis, rectalis vérzések, exfoliativ dermatitis, bőrszárazság, arthralgiák, proteinuria, túlérzékenység (infúziók formájában) nyilvánulhatnak meg. Ismert, hogy a VEGF inhibitorok osztályába tartozó gyógyszerek fokozhatják a cardiovascularis kockázatokat, preklinikai modellekben a VEGF folyamatok blokkolása károsítja a cardialis remodellinget és szívelégtelenséget okoz. Bevacizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban azonban csak sporadikusan fordult elő pangásos szívelégtelenség (CHF). Egy 3800 beteget involváló metaanalízis szerint a bevacizumabbal kezelt MBC-s betegekben a CHF relatív kockázata magasabbnak bizonyult, mint a kontroll- vagy placebokezelés esetén, ennek ellenére a CHF összkockázata alacsony volt. Egy másik, mintegy 5000 bevacizumab- és ugyanennyi kontrollkezelésben részesült beteg fatalitását feldolgozó metaanalízis szerint a bevacizumabbal kezeltek körében 50%-kal több fatalitás fordult elő, mint a kontrollokban, a halál oka leggyakrabban vérzés volt. A magasabb bevacizumab-dózisokkal kezeltek körében kétszer gyakrabban jelentkezett fatalitás, mint alacsonyabb adaggal történő kezelés során. A legtöbb fatalitás az NSCLC, a legkevesebb az MBC kezelése során jelentkezett, a legmagasabb kockázatot a taxánokkal vagy platinaalapú készítményekkel való együttadás jelentette, a kockázat minimális volt, ha a betegek bevacizumab mellett nem taxán, vagy nem platina tartalmú készítményt kaptak. A CHF, az ezzel kapcsolatos fatalitás kockázata kétségkívül további vizsgálatokat, elemzéseket igényel, addig azonban az Avastin alkalmazási előírásában szereplő figyelmeztetések, óvatossági rendszabályok megfelelőnek tekinthetők a CHF és az egyéb kockázatok kezelése szempontjából. Árelőny (MCR) A bevacizumabra vonatkozó magyarországi árviszonyok ismeretének hiányában az alábbiakban brit és észak-amerikai adatokra hivatkozunk. Eszerint metasztatikus colorectalis rákban egy bevacizumab-kezelés ára mintegy 100 ezer dollár, és mert egyéb kezelésekhez képest a túlélés csak hetekben mérhető, a bevacizumab ár vs előny értékét mindinkább megkérdőjelezik. A hírek szerint az USA-ban a biztosítótársaságok már csak részben vagy egyáltalán nem fedezik a kezelések költségeit, Angliában és Kanadában pedig a nemzeti egészségbiztosítás jelentősen korlátozza a felhasználást. Genentech szerint az előnyök egyensúlyban vannak az árral, a magas ár fedezi az új gyógyszerek fejlesztésével kapcsolatos magas és kockázatos kiadásokat. A bevacizumab forgalmazója (Roche) kidolgozott egy speciális hozzáférési tervet, amely szerint Angliában a kezelés első évében betegenként fontért, a továbbiakban ingyenesen biztosítják a gyógyszert. Roche ezen felül megtérítené az egészségbiztosító felé a bevacizumabbal kombinációban adott oxaliplatin árát, sőt ezen kívül járadékot is fizetne az egészségbiztosítónak minden beteg után, akinél megkezdték az elsővonalbeli kezelést bevacizumabbal. Az Egyesült Királyságban a Nemzeti Egészségügyi Szolgálathoz tartozó legfőbb tanácsadó szervezet (National Institute for Health and Clinical Excellence NICE) augusztus 24-én irányelvtervezetet tett közzé, amelyben nem ajánlja a bevacizumabot az MCR kezelésére. Véleménye szerint a forgalmazó javaslatai azt mutatják, hogy a gyógyszer terápiás értéke nem felel meg az árának. Bár elismerik, hogy standard kemoterápiával kombinálva a bevacizumab elősegíti az elsődleges és a szórodott tumorok zsugorodását, a kezelés átlagosan mégis csupán mintegy 6 hetes extra túlélést eredményez. Ezért a gyógyszer alkalmazása akkor sem képvisel megfelelő árelőnyértéket, ha figyelembe veszik a forgalmazó hozzáférési engedményeit. Helyette számos egyéb eljárást javasolnak a különböző stádiumú colorectalis rákok kezelésére, pl. cetuximabot alkalmazását MCR-ben. A konzultációra bocsátott anyag természetesen megosztotta mind az onkológusokat, mind az egészségpolitikusokat, ennek ellenére az december 15-ei véglegesített irányelvében a NICE minden tekintetben fenntartotta a tervezetben leírtakat. További fejleményekről nincs tudomásunk, mint ahogyan azt sem tudjuk, hogy egyéb európai országokban (beleértve hazánkat) foglalkoznak-e érdemben az árelőny kérdéssel. Indikáción kívüli (szemészeti) alkalmazás Az időskori maculadegeneratio (IMD) progreszszív, degeneratív megbetegedés, az időskori látásvesztés leggyakoribb oka. Bár ritkán vezet teljes vakság- 110

15 61. évfolyam 4. szám Farmakovigilancia hoz és a perifériás látás érintetlen marad, a centrális látás nagymértékben homályossá válik, ami jelentős mértékben zavarja a betegek mindennapi tevékenységét. Populációs epidemiológiai vizsgálatok szerint az IMD ritka 55 éves kor alatt, majd egyre gyakoribb 75 éves vagy annál idősebb személyekben. Két megjelenési formája van: a nem exsudativ (száraz) és az exsudativ (neovascularis v. nedves) forma. A kezdet és a progresszió egyik típusban sem jellemző. A száraz forma gyakran megy át exsudativ formába, ilyenkor új chorioid véredények jelennek meg. Ez utóbbi forma okozza a legsúlyosabb inkapacitást, és mintegy 90%- ban eredményez súlyos látásromlást. A folyamat során a macula oxigénellátottsága romlik, és az ischaemia következményeként új, kezdetleges, permeábilis vérerek képződnek. Ezek túlnőhetnek a retina mögötti membránon a macula felé, gyakran megemelik a retinát, vérzést okoznak a szubretinális térben. A folyamat hegképződéshez, ezzel összefüggésben a macula destrukciójához, a centrális látás elvesztéséhez vezethet. Az angiogenesis multifaktoriális és komplex folyamat, amelyben különböző patológiás folyamatoknak, így az IMD kialakulása szempontjából a VEGF-nek van meghatározó szerepe. Számos megfigyelés utal arra, hogy a VEGF antagonizálásával megelőzhető az angiogenesis és a vascularis permeabilitás. Az exsudativ IMD-ben szenvedő betegek kezelése történhet lézeres beavatkozással, hagyományos photocoagulatiós vagy photodynamiás lézeres eljárással, vagy a napjainkban alkalmazott gyógyszeres VEGFblokkolással. A VEGF-gátlás révén a bevacizumab is jó eredményekkel kecsegtet. Ezért, bár nem szerepel az engedélyezett indikációk között, az utóbbi években gyakran alkalmazták a készítményt intravitreálisan elsősorban az USA-ban, de másutt is. Az 1,25 2,5 mg hatóanyaggal történő injekciós kezeléssel kapcsolatosan kontrollált klinikai vizsgálatokról azonban nincsenek adatok. A ranibizumab nevű Fab fragmens (Lucentis) ugyanazon molekulából származtatható, mint a bevacizumab, az intraocularis alkalmazásra kifejlesztett készítmény a Genentech terméke, ugyanazon személy állította elő, mint a bevacizumabot. Az igen intenzív klinikai kipróbálást követően világszerte törzskönyvezték az IMD kezelésére, alkalmazása biztonságos, sokkal jobb eredmények érhetők el vele, mint a konvencionális kezelésmódokkal. Maga az előállító hívja fel a figyelmet arra, hogy a bevacizumabbal nem történtek szemészeti felhasználást célzó preklinikai, klinikai vizsgálatok, nincsenek adatok a intravitrealis adást követő farmakokinetikáról sem. A szemirritációs vizsgálatok melyek elengedhetetlenek egy gyógyszer szemészeti alkalmazásához hiányoznak. Az Avastin kemoterápiával kombinálva különböző szolid tumorok kezelésére szolgál, a gyógyszerforma oldatos infúzióhoz nem szemészeti alkalmazáshoz való koncentrátum. Az injekciós ampulla 100 vagy 400 mg bevacizumabot tartalmaz, 4 vagy 16 ml koncentrátumban. Mivel a szemészeti indikációhoz szükséges adag szor alacsonyabb, mint amit az ampulla az onkológiai kezeléshez tartalmaz, egy ampullát vagy az ampulla onkológiai felhasználásból visszamaradó részét számos IMD beteg kezeléséhez felhasználják. Ezáltal azonban fokozódik a szennyeződés lehetősége, hosszú időn át tárolni kell a készítményt, megfelelő stabilitási adatok azonban nem állnak rendelkezésre. Igen nagy az igény és a törekvés egy, a Lucentisznél olcsóbb készítménnyel történő kezelésre, ez magyarázza az USA Nemzeti Egészségügyi Intézete (NIH) által 2006-ban kidolgozott nagy vizsgálat tervét, amely a Lucentis és az Avastin hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítását célozza IMDben szenvedő 1200 betegen. A vizsgálat hivatalosan megkezdődött, a protokollt több ízben módosították, de a mai napig még a betegbeválasztás sem kezdődött meg. Nem tudjuk, mennyi ebben azoknak az utóbbi időben megjelent közleményeknek a szerepe, amelyek az intravitrealis alkalmazásra átcsomagolt (kihígitott) bevacizumab komoly veszélyeire, pl. infekciókra hívják fel a figyelmet. Szerzői megjegyzés: A cikk megírásakor az a törekvés vezetett, hogy ismertessük, dokumentáljuk az érdeklődésre esetleg számot tartó eseményeket, történéseket. A következtetéseket, kommentálást olvasóinkra bízzuk; ahol ellentmondást látnak, az nem feltétlenül a szerző hibája. A forrásmunkákra vonatkozó igényt a sandor.elek@tonline.hu címen kérjük közölni. 111

16 MI ÚJSÁG AZ EMA-BAN, AZ EURÓPAI GYÓGYSZERÜGYNÖKSÉGBEN? Rovatvezető: Prof. dr. Borvendég János Beszámoló a CHMP (Committee for Medicinal Products Human Use) áprilisi tevékenységéről, munkájáról, eredményeiről. Prof. Dr. Borvendég János Centrális értékelési eljárás Új gyógyszerek: A Bizottság közös megegyezéssel az alábbi készítmények törzskönyvezhetőségéről alakított ki pozitív véleményt: Bydureon (exenatide) Eli Lilly Nederland B.V. Indikáció: 2-es típusú diabéteszben szenvedő felnőtt betegek kezelése. Nulojix (belatucept) BMS Pharma Indikációja: kortikoszteroidokkal és mikofenolsavval kombinációban alkalmazva transzplantált vese kilökődésének megelőzése. Informed konszent alapján történő törzskönyvezési kérelem A Bizottság közös megegyezéssel pozitív véleményt alakított ki a Leganto (rotigotine Schwarz Pharma) nevű készítmény törzskönyvezhetőségéről. A készítmény indikációja: mérsékelt vagy súlyos fokú idiopathiás nyugtalan láb szindróma, továbbá idiopathiás Parkinson-betegség. Generikus készítmények A Bizottság közös megegyezéssel az alábbi generikus készítmény törzskönyvezhetőségéről alakított ki pozitív véleményt: Rivastigmine Actavis (rivastigmine) Actavis Group PTC Indikációja: Alzheimer-betegség v. idiopathiás Parkinson-betegség következtében kialakuló enyhe, mérsékelt vagy súlyos demencia tüneti kezelése. Törzskönyvezés utáni eljárások Indikációbővítés: A Bizottság közös megegyezéssel pozitív véleményt alakított ki az alábbi készítmények indikációjának bővíthetőségéről: Carbaglu (carbaglumic acid) Orphan Europe S.A.R.L. Indikációja: hyperamonaemia kezelése. Pradaxa (dabigatran) Boehringer Ingelhaim International GmbH Indikációja: non-valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegekben a szisztémás embolizáció vagy stroke prevenciója. Ozurdex (dexamethasone) Allergan Pharmaceuticals Ireland Indikációja: A szem hátsó szegmentjében kialakuló steril gyulladás, uveitis kezelése. Simponi (golimumab) Janssen Biologics B.V. Indikációja: perifériás polyarticuláris ízületi károsodás prevenciója arthritis psoriaticában. Gyógyszerbiztonsági információk A Bizottság közös megegyezéssel javasolja a következő gyógyszerek alkalmazási előírásának módosítását: Neulasta (pegfilgrastim) Amgen Europe B.V. Az SmPC 4.4. és 4.8. pontjaiban: hypersensitivitási reakció. Affinitor (everolimus) Novartis Europharm Ltd. Az SmPC 4.4. és 4.8 pontjaiban: vesekárosodás, proteinuria, pulmonalis embolizáció. A vesekárosodás monitorozása javasolt, különösen olyan betegeknél, akiknél a vesekárosodás szempontjából más rizikófaktor is megállapítható. Vectibix (panitumumab) Amgen Europe B.V. Az SmPC 4.4. és 4.8 pontjaiban: keratitis, ulceratív keratitis. Amennyiben ez a mellékhatás jelentkezik, úgy a kezelést fel kell függeszteni. Amennyiben csupán keratitis állapítható meg ulceráció nélkül, abban az esetben is mérlegelni kell a kezelés folytathatóságát

17 61. évfolyam 4. szám Mi újság az EMA-ban? Viracept (nelfinavir) Roche Registration Ltd. Ellenjavallat: együtt adása alfuzosinnal, sildenafillal farmakokinetikai interakció miatt. Tasigna (nilotinib) Novartis Europharm Ltd. Tumor-lysis szindróma léphet fel a kezelés során. Javasolt a betegek dehidrációjának korrekciója, illetve magas plazmahúgysavszint esetén javasolt ennek rendezése a Tasignával történő kezelés megkezdése előtt. Tysabri (natalizumab) Elan Pharma Int. Ltd. PML megjelenésének a veszélye növekszik, ha a Tysabrival folytatott terápia több mint 2 éves, ha a beteg előzőleg immunszupresszáns kezelésben részesült, vagy nála anti-jvc ellenanyag jelenléte mutatható ki. Beszámoló a CHMP (Committee for Medicinal Products Human Use) májusi tevékenységéről, munkájáról, eredményeiről. Prof. Dr. Borvendég János Centrális értékelési eljárás Új gyógyszerek: A Bizottság közös megegyezéssel az alábbi készítmények törzskönyvezhetőségéről alakított ki pozitív véleményt: Benlysta (belimumab) Glaxo Group Ltd. Indikációja: ellenanyag pozitív szisztémás lupus erythematosus kezelése nagyfokú aktivitás esetén add on terápiaként. Vibativ (televancin) Astellas Pharma Europe B.V. Indikációja: felnőtt betegek nosocomialis methicillinrezisztens Staphylococcus (MRSA) aureus okozta pneumóniája. Victrelis (boceprevir) MSD Ltd. Indikációja: 1 genotípusú hepatitis C vírus okozta hepatitis. A nagy jelentőségű készítmény értékelése gyorsított eljárással történt, mivel alapvetően új hatásmechanizmusa folytán a vírus replikációját magában a fertőzött gazdasejtben akadályozza meg. Egy új gyógyszercsoport első tagjának tekinthető. Yvega (denosumab) Amgen Europe B. V. Indikációja: szolid tumorok csontmetasztázisa esetén a csontfolyamatok prevenciója. Yervoy (ipilimumab) BMS Pharma EEIG Indikációja: nem rezekálható vagy metasztatizált, előzőleg már terápiában részesült melanomában szenvedő betegek kezelése. Generikus gyógyszerek A Bizottság közös megegyezéssel pozitív véleményt alakított ki az alábbi generikus készítmények törzskönyvezhetőségéről: Temozolomide SUN (temozolomide) Sun Pharmaceutical Industries Europe B. V. Indikációja: glioblastoma multiforme, malignus glioma. (Originális gyógyszer: Temodal). Levetirazetem ratiopharm (levetiracetam) Ratiopharm GmbH Levetiracetam Teva (levetiracetam) Teva Pharma B.V. Indikáció: epilepszia kezelése. (Origniális gyógyszer: Keppra) Törzskönyvezés utáni eljárások Indikációbővítés: RoActemra (tocilizumab) Roche Registration Ltd. A készítmény indikációja bővült az aktív szisztémás juvenilis idiopathiás arthritis-l. Gyógyszerbiztonsági információk Aptivus (tipranavir) Biehringer Ingelheim International GmbH A készítmény farmakokinetikai interakció miatt nem adható együtt alfuzosinnal vagy sildenafillal. Torisel (temsirolimus) Wyeth Europa Ltd. Fennálló májkárosodás esetén a temsirolimussal kezelt 113

18 Mi újság az EMA-ban? 61. évfolyam 4. szám betegeknél a fatális szövődmények aránya emelkedett a nem kezeltekhez képest. Referral eljárások: hogy a készítmény javasolható-e familiaris intestinalis adenomatosus polyposis kezelésére, azaz a polipok számának csökkentésére. A Bizottság véleménye negatív, azaz elutasító. Celecoxib (COX-2 gátló) A Bizottság befejezte értékelését abban a kérdésben, Beszámoló a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) júniusi plenáris üléséről London, június Eggenhofer Judit dr. Pozitív véleményekre tett javaslatok az Európai Bizottság (European Commission) felé a ritka betegségek gyógyszerei besorolási (Orphan medicinal products designation) kérelmekre vonatkozóan. Az ülésen a bizottság 7 kérelemre adott pozitív javaslatot. Ezek a következők: Gyógyszernév 5-[1-(2,6-dichlorobenzyl)piperidin-4-ylmethoxy] quinazoline-2,4-diamine dihydrochloride (Repligen Europe Limited) Cardiotrophin-1 (Digna Biotech S.L.) Everolimus (Novartis Europharm Limited) Hydroxy-propyl-beta-cyclodextrin (Susan French) Multilamellar microvesicle comprising phosphatidylcholine, sphingomyelin, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol and cholesterol (Lamellar Biomedical Ltd.) N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-thiomorpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl} acetamide (Pfizer Limited) Sirolimus (Rapamycin) (Santen Oy) Személyes meghallgatás (Oral hearings) Az ülés előzetes programjában 5 személyes meghallgatás szerepelt. Három beadványt a kérelmezők már az ülés előtt viszszavontak, így csak két személyes meghallgatásra került sor. Kérdések listája (Lists of questions) A COMP 11 beadványra vonatkozóan állított össze Terápiás javallat 5q spinalis eredetű izomatrophia kezelése Akut májelégtelenség kezelése Gyomorrák kezelése C típusú Niemann-Pick betegség kezelése Cysticus fibrosis kezelése Tuberculosis kezelése Krónikus, nem fertőzéses eredetű uveitis kezelése kérdéseket a szponzorok számára. Az érintett beadványok ismételt tárgyalására a júliusi plenáris ülésen kerül sor. Kérelmek visszavonása (Withdrawals of applications) Az ülésen 4 kérelem visszavonására került sor. A 2011-ben beadott kérelmek száma: Év Benyújtott kérelmek Pozitív COMP- vélemények Visszavonások Végleges negatív COMP- vélemény EC által elfogadott készítmények (77%) 14 (22%) 1 (1%)

19 61. évfolyam 4. szám Mi újság az EMA-ban? A COMP májusi plenáris ülésének összefoglalóját követően centrális törzskönyvi eljárással bevezetett orphan készítmények: [N-((2S,3R,3aS,3 R,4a R,6S,6a R,6b S,7aR,12a S,12b S,Z)-3,6,11,12b - tetramethyl-2,3a,3,4,4,4a,5,5,6,6,6a,6b,7,7a,7,8,10,12,12a,12b - icosahydro-1 H,3H-spiro[furo[3,2-b]pyridine-2,9 -naphtho[2,1-a]azulene]-3 -yl) methanesulfonamide hydrochloride] Voisin Consulting S.A.R.L. Chondrosarcoma kezelése 9-cis-Retinyl acetate ORS Oxford Ltd. Leber-féle congenitalis amaurosis kezelése 9-cis-Retinyl acetate ORS Oxford Ltd. Retinitis pigmentosa kezelése Adeno-associated viral vector containing the human ARSB gene Fondazione Telethon VI-típusú mucopolysaccharidosis (Maroteaux-Lamy szindróma) kezelése Adeno-associated viral vector containing the human NADH dehydrogenase 4 gene Institut de la Vision Leber-féle örökletes, szemben jelentkező neuropathia kezelése Allogeneic bone marrow stem cells treated ex vivo with 16,16-dimethyl prostaglandin E2 Fate Therapeutics Ltd. Akut myeloid leukaemia kezelése Allogeneic umbilical cord blood cells treated ex vivo with 16,16-dimethyl prostaglandin E2 Fate Therapeutics Ltd. Akut myeloid leukaemia kezelése Apomorphine hydrochloride Dr. Elkan Raphael Gamzu Mérsékelt és súlyos, traumás eredetű agysérülés kezelése Lenalidomide Celgene Europe Limited Diffúz nagy B-sejtes lymphoma kezelése Lisuride hydrogenmaleate Sinoxa Pharma UG Pulmonáris arteriális hipertónia és krónikus tromboembóliás pulmonáris hipertónia kezelése Recombinant fusion protein linking human coagulation factor VIIa with human albumin CSL Behring GmbH Haemophilia-B kezelése S-Nitrosoglutathione Salupont Consulting Ltd. Pre-eclampsia kezelése 115

20 Mi újság az EMA-ban? 61. évfolyam 4. szám Beszámoló a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) júliusi plenáris üléséről London, július 6-8. Eggenhofer Judit dr. Pozitív véleményekre tett javaslatok az Európai Bizottság (European Commission) felé a ritka betegségek gyógyszerei besorolási (Orphan medicinal products designation) kérelmekre vonatkozóan. Az ülésen a bizottság 16 kérelemre adott pozitív javaslatot. Ezek a következők: Gyógyszernév Eflornithine (Cancer Prevention Pharma Ltd.) Genetically modified Lactococcus lactis bacteria containing the human trefoil factor 1 gene (ActoGeniX N.V. ) Heterologous human adult liver-derived stem cells (Fresenius Medical Care Deutschland GmbH) Macitentan (Actelion Registration Limited) NH2-Cys-Ser-Ser-Val-Thr-Ala-Trp-Thr-Thr-Gly-Cys-Gly-CONH2 (PHARMAXON ) 2,2 -{2-[(1R)-1-({[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl}amino)-3-methylbutyl]-5-oxo- 1,3,2-dioxaborolane-4,4-diyl}diacetic acid (Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd.) 20-pentaerythritol poly (oxy-1,2-ethanediyl)-carboxymethyl-glycinate-7-ethyl-10- hydroxycamptothecine 10-[1,4 -bipiperidine]-1 -carboxylate (Nektar Therapeutics UK Ltd.) Dinaciclib (Merck Sharp & Dohme Limited) Kifunensine (Généthon) Kifunensine (Généthon) Kifunensine (Généthon) Kifunensine (Généthon) Recombinant human galactocerebrosidase (ACE Biosciences A/S) Reparixin (Dompé S.p.A.) Resminostat (4SC AG) Smilagenin (Phytopharm plc ) Személyes meghallgatás (Oral hearings) Az ülés előzetes programjában 5 személyes meghallgatás szerepelt. Kérdések listája (Lists of questions) A COMP 11 beadványra vonatkozóan állított össze Terápiás javallat Neuroblastoma kezelése Sugárterápiában részesülő, laphámsejtes fej- és nyakrákban szenvedő betegek orális mucositisének prevenciója Ornithin transcarbamylase hiány kezelése Pulmonális arteriális hipertónia kezelése Traumás eredetű gerincvelő-sérülés kezelése Myeloma multiplex kezelése Ováriumrák kezelése Krónikus lymphocytás leukaemia kezelése Alfa-sarcoglycanopathia kezelése Béta-sarcoglycanopathia kezelése Delta-sarcoglycanopathia kezelése Gamma-sarcoglycanopathia kezelése Globoid-sejtes leukodystrophia Pancreas szigetsejt- transzplantációt követő kilökődés prevenciója Hepatocellularis carcinoma kezelése Amyotrophiás lateralsclerosis kezelése kérdéseket a szponzorok számára. Az érintett beadványok ismételt tárgyalására a szeptemberi plenáris ülésen kerül sor. Kérelmek visszavonása (Withdrawals of applications) Az ülésen 2 kérelem visszavonására került sor. 116

21 61. évfolyam 4. szám Mi újság az EMA-ban? A 2011-ben beadott kérelmek száma: Év Benyújtott kérelmek Pozitív COMP- vélemények Visszavonások Végleges negatív COMP- vélemény EC által elfogadott készítmények (75%) 21 (24%) 1 (1%) 50 A COMP júniusi plenáris ülésének összefoglalóját követően centrális törzskönyvi eljárással bevezetett orphan készítmények: Adeno-associated viral vector serotype 9 containing the human sulfamidase gene Laboratorios del Dr. Esteve, S.A. IIIA-típusú mucopolysacharidosis (Sanfilippo A szindróma) kezelése Allogeneic T cells encoding an exogenous thymidine kinase gene LTKFarma Akut lymphoblastos leukaemia kezelése Chimeric monoclonal antibody against GD2 United Therapeutics Europe Ltd. Neuroblastoma kezelése Genetically modified human adenovirus encoding human PH20 hyaluronidase VCN Biosciences S.L. Pancreasrák kezelése Human dermal fibroblasts cultured on a bioresorbable polyglactin mesh TMC Pharma Services Ltd. Epidermolysis bullosa kezelése Human embryonic stem-cell-derived retinal pigment epithelial cells TMC Pharma Services Ltd. Stargardt-szindróma kezelése Metronidazole FORMAC Pharmaceuticals N.V. Pouchitis kezelése S-farnesylthiosalicylic acid TMC Pharma Services Ltd. Pancreasrák kezelése Sulfonated monophosphorylated mannose oligosaccharide S-Cubed Limited Hepatocellularis carcinoma kezelése Viral vector containing DNA encoding the human SMN protein University of Sheffield 5q spinalis eredetű izomatrophia kezelése Beszámoló a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) szeptemberi plenáris üléséről London, szeptember 6-8. Eggenhofer Judit dr. Pozitív véleményekre tett javaslatok az Európai Bizottság (European Commission) felé a ritka betegségek gyógyszerei besorolási (Orphan medicinal products designation) kérelmekre vonatkozóan. Az ülésen a bizottság 13 kérelemre adott pozitív javaslatot. Ezek a következők: Gyógyszernév 2-hydroxyoleic acid (Lipopharma Therapeutics SL) Recombinant human minibody against complement component C5 (ADIENNE S.r.l.) 1-(4-{4-amino-7-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]thieno[3,2-c]pyridin-3-yl}phenyl)- 3-(3-fluorophenyl)urea (Abbott Laboratories) Terápiás javaslat Glióma kezelése Primer membranoproliferatív glomerulonephritis kezelése Akut myeloid leukémia kezelése 117

22 Mi újság az EMA-ban? 61. évfolyam 4. szám Gyógyszernév Adeno-associated viral vector containing the human alpha-n-acetylglucosaminidase (Institut Pasteur) Brivanib alaninate (Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG) Clonidine hydrochloride (Bioalliance Pharma) Gallium (68GA)-pasireotide tetraxetan (OctreoPharm Sciences GmbH) Glycosylation independent lysosomal targeting tagged recombinant human acid alpha (BioMarin Europe Ltd.) Human platelet antigen-1a immunoglobulin (Prophylix Pharma AS) L-cysteine, L-leucyl-L-alpha-glutamyl-L-alpha-glutamyl-L-lysyl-L-lysylglycyl- L-asparaginyl-L-tyrosyl-L-valyl-L-valyl-L-threonyl-L-alpha-aspartyl-L-histidyl-S- -[1-[(4-carboxycyclohexyl)methyl]-2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl]-complex with keyhole limpet hemocyanin (Orphix Consulting GmbH) Lenalidomide (Celgene Europe Limited) Mifepristone (Voisin Consulting S.A.R.L) Sinapultide, dipalmitoylphosphatidylcholine palmitoyl-oleoyl phosphatidylglycerol, sodium salt and palmitic acid [Pharm Research Associates (UK) Limited] Terápiás javaslat III.B típusú mucopolysaccharidosis (Sanfilippo-szindróma) kezelése Hepatocelluláris karcinóma kezelése Sugárterápiában részesülő fej- és nyakrákban szenvedő betegek orális mucositisének prevenciója Gasztro-entero-pankreász neuroendokrin tumor diagnosztizálása Pompe-féle betegség kezelése Humán thrombocyta-antigén 1a-inkompatibilitás okozta fötális és újszülöttkori alloimmun thrombocytopenia megelőzése Glióma kezelése Köpenysejtes lymphoma kezelése Endogén hypercortisolismus (Cushing-szindróma) kezelése Cysticus fibrosis kezelése Személyes meghallgatás (Oral hearings) Az ülés előzetes programjában 9 személyes meghallgatás szerepelt. Kérdések listája (Lists of questions) A COMP 7 beadványra vonatkozóan állított össze kérdéseket a szponzorok számára. Az érintett beadványok ismételt tárgyalására az októberi plenáris ülésen kerül sor. Kérelmek visszavonása (Withdrawals of applications) Az ülésen 8 kérelem visszavonására került sor. (Negatív döntést követően.) A 2011-ben beadott kérelmek száma: Év Benyújtott kérelmek Pozitív COMP- vélemények Visszavonások Végleges negatív COMP- vélemény EC által elfogadott készítmények (71%) 32 (28%) 1 (1%) 68 A COMP júliusi plenáris ülésének összefoglalóját követően centrális törzskönyvi eljárással bevezetett orphan készítmények: 5-[1-(2,6-dichlorobenzyl)piperidin-4-ylmethoxy]quinazoline-2,4-diamine dihydrochloride Repligen Europe Limited 5q spinális eredetű izomatrophia kezelése Acadesine Advancell Advanced In Vitro Cell Technologies S.A. Myeloma multiplex kezelése Cardiotrophin-1 Digna Biotech S.L. Akut májelégtelenség kezelése Everolimus Novartis Europharm Limited Gyomorrák kezelése 118

23 61. évfolyam 4. szám Mi újság az EMA-ban? Fresolimumab Genzyme Europe BV Fokális szegmentális glomerulosclerosis kezelése Human anthrax monoclonal antibody Emergent Sales and Marketing Germany GmbH Inhaláció útján okozott anthrax betegség profilaxisa Hydroxy-propyl-beta-cyclodextrin Susan French C-típusú Niemann-Pick betegség kezelése Low molecular weight dextran sulfate TikoMed AB Őssejt-transzplantációt megelőzően progenitor sejtek mobilizációját elősegítő kezelés Methyl O-4-O-[2-[2-[2-[2-[[N-[(1R)-1-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]methyl]- 2-oxo-2-(1-piperidinyl)ethyl]-N 2 -[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)sulfonyl]- L-ß-asparaginyl-4-aminobutanoyl-N6-[5-[(3aS,4S,6aR)-hexahydro-2-oxo-1Hthieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-L-lysyl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy] ethyl]-2,3-di-o-methyl-6-o-sulfo-α-d-glucopyranosyl-(1 4)-O-2,3-di-O-methyl- ß-D-glucopyranuronosyl-(1 4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1 4)-O-2-,3-di-O-methyl-α-L-idopyranuronosyl-(1 4)-3-O-methyl-α-D-glucopyranoside 2,6-bis(hydrogen sulfate) octasodium salt Endotis Pharma Szervtranszplantációval összefüggő ischaemiás/perfúziós károsodás prevenciója Mixture of seven synthetic fragments consisting of p21 RAS peptides Targovax AS Pankreászrák kezelése Multilamellar microvesicle comprising phosphatidylcholine, sphingomyelin, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol and cholesterol Lamellar Biomedical Ltd. Cysticus fibrosis kezelése N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-thiomorpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl} acetamide Pfizer Limited Tuberkulózis kezelése N-(cyanomethyl)-4-(2-{[4-(morpholin-4-yl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzamide dihydrochloride salt Cres Pharmaceuticals Limited Polycythaemia verát követő myelofibrosis kezelése N-(cyanomethyl)-4-(2-{[4-(morpholin-4-yl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzamide dihydrochloride salt Cres Pharmaceuticals Limited Essenciális thrombocythaemiát követő myelofibrosis kezelése N-(cyanomethyl)-4-(2-{[4-(morpholin-4-yl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzamide dihydrochloride salt Cres Pharmaceuticals Limited Primer myelofibrosis kezelése Pegylated recombinant Erwinia chrysanthemi L-asparaginase Alize Pharma II Akut lymphoblastos leukémia kezelése Peretinoin Kowa Pharmaceutical Europe Co. Ltd. Hepatocelluláris leukémia kezelése Sirolimus Santen Oy Krónikus, nem fertőzéses eredetű uveitis kezelése 119

24 HIRDETÉSI SAROK Rovatvezető: Csakurdáné Harmathy Zsuzsanna dr. Előző számunkban a Hirdetési sarok a hamis gyógyszerek hirdetéseivel foglalkozott, most egy hasonlóan érdekes és sajnos egyre gyakoribbá váló problémára hívjuk fel a figyelmet: a spamek formájában érkező konferenciameghívásokra. Az ilyen típusú lel sokszor színvonaltalan konferenciákra hívnak, extrém esetben pedig maga a meghívás is becsapás, nincs mögötte valós konferencia, csupán azt akarják, hogy a meghívott fizesse be a regisztrációs díjat. Olvasóink nagy számban érintettek lehetnek, mert különösen veszélyeztetettek az angol nyelven is publikáló, szélesebb kör számára is figyelemre méltó eredményekkel rendelkező szakemberek, akiknek adatai az interneten általában könnyen elérhetők. A cikkel arra szeretnénk felhívni a figyelmet, hogy az ismeretlen forrásból származó meghívások, felkérések körülményeinek és megbízhatóságának ellenőrzése a meghívott szakember személyes és anyagi biztonsága érdekében feltétlenül ajánlott. Az alábbi összefoglalóhoz forrásul szolgáltak a Bristol Egyetem weboldalán található angol nyelvű információk (Department of Computer Science), továbbá az interneten e témáról olvasható, személyes tapasztalatokat tartalmazó blogbejegyzések. A Rovatvezető Spamkonferenciák Csakurdáné Harmathy Zsuzsanna dr. A spamkonferenciákat melyekre az angolban már spamference néven önálló kifejezés is állandósult értéktelen, junk ben (spam) reklámozzák. Speciális területek nagynevű kutatói általában nem reklámoznak szakmai körökben jelentőséggel nem bíró konferenciát, így a törvényes konferenciaszervezőket is csábítja a junk-mailek használata. Úgy érzik, az általuk szervezett konferencia nem elég ismert, s így szükségszerű, hogy ily módon reklámozzák magukat. Azonban gondoljuk meg, hogy biztos alapokon álló, magas színvonalú a kutató önéletrajzában számító konferenciák a maguk területén elég rangosak ahhoz, hogy nincs szükség arra, hogy a szervezők a spamek eszközéhez nyúljanak. Ezzel szemben a magukról spamben hírt adó konferenciáknak általában a tudományos értékük kicsi, ha van egyáltalán, inkább csupán a szervező profitszerzése miatt jönnek létre. S előfordulhat ugyan, hogy egyesek tudatosan vesznek részt ezeken, csupán hogy szabadnapokat és pluszpublikációt szerezzenek, a szakemberek többsége azonban jóhiszeműen regisztrál, nem is realizálva ezeknek az eseményeknek a valós értékét. Szeretnénk azonban tudatosítani, hogy egy kutató hírnevének inkább ártalmas, mint hasznos, ha neve és munkássága spamkonferenciákkal hozható kapcsolatba. Mivel manapság az es kommunikáció minden tudományos tevékenységünk, utazásunk alapvető segítsége, eszköze, szükségesnek látjuk azoknak az árulkodó jeleknek a leleplezését, amelyek segítségével a spamkonferenciák azonosíthatók, s elkülöníthetők egy valódi konferenciával kapcsolatos es ügyintézéstől. Közlünk továbbá részleteket az interneten fellelhető személyes beszámolók alapján is. Figyelemfelkeltő jelek A konferenciát spamek segítségével hirdetik. Minden évben ugyanaz elnököl a konferencián (gondoljuk meg, a szervezőbizottság és néhány ember lehet azonos minden esetben, de az elnök várhatóan nem). A meghívó hangsúlyozza, hogy ez egy jó hírű konferencia híres kutatókkal. A meghívó szövege és a konferencia tárgya nagyon általános. 120

25 61. évfolyam 4. szám Hirdetési sarok Az elnök tucatnyi más konferencián is elnökölt már, de alig van jó publikációja és nem munkatársa egy jó hírű intézetnek sem. A konferenciát nívós helyen rendezik, s a meghívó részletesen kiemeli a hely turisztikai adottságait. A szakembert egy idegen a szakterületen ismeretlen hívja meg, hogy egy speciális szekciót vezessen vagy valami egyéb tevékenységet vállaljon a konferencián (pl. előadást tartson). Sokszor olyan tisztséget ajánl fel, amelyre egy valós konferencián az adott szakterület nagyobb kaliberű személyiségét kellene felkérni. Például egy PhD-hallgató esetében kicsi a valószínűsége, hogy magasan kvalifikált szerepre (pl. szekcióvezetés, plenáris előadás) kérnék fel. Személyes beszámolók az interneten Az interneten olvasható beszámolók, blogbejegyzések alapján sokakat becsapnak olyan meghívókkal, amelyekben a szervezőbizottság, az aláíró és a levél szövege azonos, de a konferencia témája attól függően változik, hogy a levél kinek, milyen szakterületen dolgozó szakembernek íródik. Különös, s elég irreálisnak tűnő, hogy ugyanaz a szervezőbizottság havonta szervez különböző témájú, eltérő profilú konferenciákat! A levelekben egyébként a konferencia helyszínéül megnevezett városon belül konkrét cím, elérhetőség nem szerepel. Olyan beszámolót is olvashatunk, hogy akit előadástartásra kértek fel, visszafordítva az t, érdeklődött a költségekről. Azt a választ kapta, szintén ben, hogy neki, mint meghívott előadónak, csupán a regisztrációs díjat kell megfizetnie, ami jelenleg még akciós, de a hotelköltség és a repülőtérről a szállásra a közlekedés költsége ingyenes. Ha meggondoljuk, hogy egy konferencia meghívott előadójának általában először a regisztrációs díját fizetik ki, s az útiköltségéhez is sokszor kap hozzájárulást, arra a következtetésre kell jutnunk, hogy ebben az esetben előfordulhat, hogy egyáltalán nincs valós konferencia a meghívás mögött, csupán azt akarják, hogy a meghívott fizesse be a regisztrációs díjat. Rossz belegondolni, de könnyen elképzelhető többen erre a következtetésre jutottak az interneten olvasható beszámolókban is, hogy ha a meghívott szakember átutalja a konferencia regisztrációs díját amely egy konkrét példában önmagában nyolcszáz dollár volt, majd felkészül az előadására, és saját költségén elutazik egy távoli helyszínre. abban a reményben, hogy repülőtéri tranzittal és ingyenszállással várják, megeshet, hogy nem talál ott senkit. S ezekben az esetekben már nem csupán a konferencia színvonala kérdéses, de a meghívott személyes és anyagi biztonsága is. Mindenképpen gondoljuk végig, s mérlegeljük tehát az címünkre érkező konferenciameghívók valódiságát még akkor is, ha a levél megszólításában szerepel a nevünk, s még ha idézik is egy témába vágó, publikált tanulmányunk címét. Ezeket a spammeghívókba ugyanis automata illeszti be, az interneten elérhető publikációinkból. A fenti cikk nem elijesztésül íródott, hanem figyelemfelkeltésnek: napjainkra az internet a munkánk, a hétköznapi tevékenységeink egyik alapvető eszközévé vált. A biztonságos használatához azonban bizonyos óvintézkedési szabályokat is tudatosítanunk kell. 121