Losartan 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE. Portiron 25 mg filmtabletta Portiron 50 mg filmtabletta Portiron 100 mg filmtabletta

Átírás

1 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Portiron 25 mg filmtabletta Portiron 50 mg filmtabletta Portiron 100 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Portiron 25 mg filmtabletta: 25,0 mg lozartán-kálium filmtablettánként. Portiron 50 mg filmtabletta: 50,0 mg lozartán-kálium filmtablettánként. Portiron 100 mg filmtabletta: 100,0 mg lozartán-kálium filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Portiron 25 mg filmtabletta: fehér, vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán 25 jelzéssel, másik oldalán felezővonallal ellátva. Törési felülete fehér vagy csaknem fehér. Átmérő: 6 mm. Portiron 50 mg filmtabletta: fehér, vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán 50 jelzéssel, másik oldalán felezővonallal ellátva. Törési felülete fehér vagy csaknem fehér. Átmérő: 8 mm. Portiron 100 mg filmtabletta: fehér, vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán 100 jelzéssel, másik oldalán felezővonallal ellátva. Törési felülete fehér vagy csaknem fehér. Hosszúság: 14 mm, szélesség: 7 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Hipertónia kezelése. Stroke kockázatának csökkentése hipertóniához társult balkamra hypertrophiás betegekben (ld. 4.4 pont). Renoprotekció, nephropathiával járó II. típusú diabéteszben: A vesebetegség súlyosbodásának késleltetése, mely a kreatinin szint megduplázódás, a végstádiumú vesebetegség [dialízis vagy vesetranszplantáció szükségessége], illetve az elhalálozás kombinált incidenciájának, valamint a proteinuria csökkenésében jelentkezik. Szívelégtelenség kezelésére, ha ACE-gátló kezelés bármely oknál fogva nem adható. Az ACE gátlóval stabilizált szívelégtelenségben szenvedőbetegek átállítása Portironra nem javasolt.

2 2 4.2 Adagolás és alkalmazás A tablettát minden indikációban naponta egyszer, mindig azonos napszakban kell bevenni. Tekintve, hogy felszívódását a táplálék nem befolyásolja, étkezéstől függetlenül szedhető. A Portiron tabletta más vérnyomáscsökkentőszerekkel is kombinálható. Hipertónia A legtöbb beteg esetén a szokásos kezdőés fenntartó dózis napi egyszeri 50 mg. A maximális vérnyomáscsökkentőhatás a kezelés megkezdése után 3-6 héttel érhetőel. A hatás fokozása érdekében a dózis napi egyszeri 100 mg-ra emelhető. Intravascularis volumencsökkenés esetén (pl. nagydózisú vízhajtó kezelés mellett) a napi egyszeri 25 mg-os kezdődózis ajánlott (ld. 4.4 pont). A kezdőadag módosítása nem szükséges idősebb betegek, vesekárosodásban szenvedővagy dializált betegek esetében. Májkárosodás esetén megfontolandó alacsonyabb dózis alkalmazása (ld. 4.4 pont). Stroke kockázatának csökkentése hipertóniával társult balkamra hypertrophiás betegekben A szokásos kezdődózis naponta egyszer 50 mg. A kezelés során a mért vérnyomástól függően, az adagoláshoz alacsony dózisú hidroklorotiazid és/vagy a Portiron dózisának napi egyszeri 100 mg-ra való emelése javasolt. Renoprotekció, nephropathiával járó II. típusú diabéteszben A szokásos kezdődózis naponta egyszer 50 mg. A kezelés során a mért vérnyomástól függően, az adagolás napi egyszeri 100 mg-ra emelhető. A Portiron együtt adható egyéb vérnyomáscsökkentő készítményekkel (pl. diuretikumokkal, kalciumcsatorna-blokkolókkal, alfa-, illetve béta-blokkolókkal és centrálisan ható szerekkel), valamint inzulinnal és más, általánosan használt orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal, glitazonokkal, és glukozidáz-gátlókkal). Szívelégtelenség Szívelégtelenségben a Portiron kezdődózisa 12,5 mg, amit a fenntartó dózis eléréséig (egyszeri 50 mg/nap) hetente kell emelni a beteg toleranciájának megfelelően (azaz napi 12,5 mg, napi 25 mg, majd napi 50 mg). Volumenhiányos állapot A betegeknek nagyon kis százalékát érintheti az inravascularis volumenhiány, ez előfordulhat nagydózisú diuretikum kezelésnél, ilyenkor kezdődózisként napi egyszer 25 mg ajánlott (lásd a 4.4 pontot). Veseelégtelenség Nem szükséges külön dózisbeállítás enyhe veseelégtelenség esetén, azaz mikor a kreatinin-clearance mg/ml. Közepes vagy súlyos veseelégtelenség esetén (kreatinin-clearence <20mg/ml) vagy dialízisre szoruló betegnél kezdődóziskén 25 mg ajánlott. Májelégtelenség Alacsonyabb dózisokat célszerűalkalmazni ezeknél a betegeknél (ld. 4.4 pont). Idős kor 75 éves korig nem kell speciális adagolást alkalmazni. 75 éves kor fölött kevés információ van az adagolással kapcsolatban, ezért kezdődózisként alacsonyabb adag, 25 mg ajánlott. Gyermekkor Kevés tapasztalat van a lozartán vérnyomáscsökkentőhatásával kapcsolatban gyermek és serdülő (6-16 év) korban (ld. 5.1 pont). Szintén kevés farmakokinetikai vizsgálati eredmény áll rendelkezésre 1 hónaposnál idősebb magas vérnyomású gyerekek esetében (ld 5.2 pont). A meglévőadatok alapján gyermek és serdülőkorban kg testtömeg-tartományban az ajánlott dózis 25 mg naponta egyszer. A dózis szükség esetén maximum 50 mg-ra emelhető. 50 kg-nál

3 3 nagyobb testtömeggel rendelkezőbetegek esetében a kezdődózis 50 mg naponta egyszer, mely szükség esetén 100 mg-ra emelhető. A lozartán adása nem ajánlott újszülöttnek és olyan gyereknek, akinél a glomerulus filtráció kisebb, mint 30 ml/perc/1,73 m 2, mivel ezekben az esetekben semmilyen irodalmi megerősítés nem áll rendelkezésre. A lozartán szintén nem ajánlott májelégtelenségben szenvedőgyerekeknek. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség (ld. 4.6 pont). Szoptatás (ld. 4.6 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Angioödéma (ld. 4.8 pont). Hipotónia és a só/vízháztartás egyensúlyzavara Intravascularis volumenhiány esetén (pl. nagyadagú vízhajtó kezelés mellett) szimptómás hipotenzió fordulhat elő. Ezt az állapotot korrigálni kell a Portiron terápia megkezdése előtt vagy, csökkenteni kell a kezdődózist (ld. 4.2 pont). Vesebetegségekben az elektrolit háztartás zavara mind diabéteszben, mind annak hiányában gyakori, mely kezelendő. Proteinuriás II. típusú diabéteszes betegeken végzett vizsgálatban a lozartán kezelés hatására a hyperkalaemia előfordulás gyakorisága megnőtt a placebo csoporthoz viszonyítva; azonban a hyperkalaemia miatt csak kevés betegnek kellett abbahagynia a kezelést (ld. 4.8 pont). Májműködési zavar Májcirrózisban a farmakokinetikai adatok alapján a lozartán plazmakoncentrációja szignifikánsan magasabb, ezért azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében májkárosodás szerepel, alacsonyabb adag alkalmazása javasolt (ld. 4.2 pont). Veseműködési zavar A renin-angiotenzin-rendszer gátlása során romolhat a vesefunkció és ezáltal veseelégtelenség alakulhat ki. Súlyos szívelégtelenségnél, különösen azoknál a betegeknél, ahol a vesefunkció beszűkült, illetve a vesefunkció a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer működésétől függ, a készítmény adása körültekintést és mérlegelést igényel. Azoknál a betegeknél akiknek kétoldali veseartéria szűkületük van, illetve egy vesével rendelkeznek, valamint veseartériájuk beszűkült a renin-angiotenzin-rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerek növelhetik a szérum karbamid-nitrogén és kreatinin szintjüket. A veseműködésben bekövetkezőváltozások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek. Különös figyelmet igényel, jelentős veseelégtelenségben szenvedők vagy transzplantált vesével élők lozartán kezelése, mivel ilyen betegeknél anémia alakulhat ki. Etnikai különbségek Nincs bizonyíték arra, hogy feketebőrű, hipertóniával társult balkamra hypertrophiás betegeknél a stroke prevenció érvényesülne. Laktóz-intolerancia Tejcukor érzékenységben figyelembe kell venni, hogy a 25 mg-os készítmény 0,525 mg, az 50 mg-os 1,050 mg, a 100 mg-os 2,10 mg laktóz-monohidrátot is tartalmaz tablettánként. Amennyiben a betegnek galaktóz túlérzékenysége, Lapp laktáz elégtelensége vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavara van, tilos Portiron filmtablettát szednie.

4 4 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Klinikai jelentőségűfarmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatást eddig nem azonosítottak hidroklorotiaziddal, digoxinnal, warfarinnal, cimetidinnel, fenobarbitállal, ketokonazollal és eritromicinnel. Közlések szerint a rifampicin és flukonazol csökkenti az aktív metabolit szintet. E kölcsönhatások klinikai következményét nem értékelték még. Az angiotenzin-ii-t, vagy annak hatásait blokkoló más készítményekhez hasonlóan a káliummegtakarító diuretikumokkal (például spironolakton, triamteren, amilorid), káliumpótlókkal, vagy sópótlókkal való együttes alkalmazása a Portironnak a szérum kálium szintjének emelkedéséhez vezethet. A nem szteroid gyulladáscsökkentőszerek, köztük a szelektív ciklooxigenáz-2 gátlók (COX-2 gátlók), illetve a 3 g-nál nagyobb acetilszalicilsav napi dózis gyengíthetik az angiotenzin-ii-receptor antagonisták vérnyomáscsökkentőhatását. Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlókhoz hasonlóan az angiotenzin-ii antagonisták és a NSAID-k együttadása a vesefunkció romlásához vezethet, beleértve az akut veseelégtelenséget és a szérum kálium szint emelkedését, különösen a csökkent vesefunkciójú betegeknél. Ez a hatás általában reverzibilis. Ilyen gyógyszeregyüttadás esetén, elsősorban az idős betegeknél nagyon óvatosan kell eljárni, ahol a megfelelőhidráltsági állapot fenntartása mellett, a vesefunkciót az együttes terápia kezdetén, majd a terápia folyamán is ellenőrizni kell. Angiotenzin-konvertáló enzimgátló vérnyomáscsökkentők lítiummal történőegyüttes adása az utóbbi készítmény szérum koncentrációját emeli, és toxicitását reverzibilisen fokozza. Erről a kölcsönhatásról ritkán angiotenzin-receptor antagonista vérnyomáscsökkentőkezelésnél is beszámoltak. Erre való tekintettel a lozartán és a lítium együttes alkalmazását alaposan mérlegelni kell! Amennyiben nem kerülhetőel az együttadás, úgy a szérum lítium szintet az együttes kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség Bár nincs tapasztalat terhes nők lozartán kezelésével kapcsolatban, állatkísérletek a lozartán újszülöttkori károsodást és halálozást okozó hatását mutatták, melynek hatásmechanizmusa feltehetően a renin-angiotenzin rendszerrel van összefüggésben. Emberben a magzati vese-perfúzió a terhesség második felében fejlődik ki, ezért a Portiron alkalmazásának magzati kockázata a terhesség második és harmadik trimeszterében nagyobb. Az eredmények ismeretében tehát terhességben a Portiron nem adható. Portiron kezelés alatt a terhesség felismerése során pedig a gyógyszer adagolását a lehetőlegrövidebb időn belül abba kell hagyni. Szoptatás Nem ismert, hogy a lozartán kiválasztódik-e az anyatejbe. Ugyanakkor, patkány kísérletekben kimutatták az anyatejben a lozartánt és ennek aktív metabolitját. A szoptatott csecsemőre nézve lehetséges mellékhatások miatt, az orvosnak döntenie kell a gyógyszer vagy a szoptatás felfüggesztéséről, illetve a beteg más gyógyszerre történőátállításról. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Nincsen arra utaló adat, hogy a Portiron befolyásolná a gépjárművezetői és gépkezelői képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A lozartán mellékhatásai rendszerint enyhék és átmenetiek, melyek nem teszik szükségessé a terápia abbahagyását. Az összes vizsgált mellékhatást, figyelembe véve az előfordulásuk gyakoriságát, hasonló volt a placebo szedés során tapasztaltakkal.

5 5 A lozartán esszenciális hipertóniában történt kontrollált vizsgálatai során egyedül a szédülés volt az a gyógyszerfüggőmellékhatás, mely több mint 1%-kal mutatott nagyobb gyakoriságot (4.1%), mint a placebo alkalmazása (2.4%). A vérnyomáscsökkentőkre jellemződózis-függőortosztatikus hatás a lozartán esetében a betegek kevesebb, mint 1%-ában fordult elő. Esszenciális hipertóniában végzett kettősvak, kontrolállt klinikai vizsgálatokban az alábbi nemkívánatos hatások fordultak előa lozartánnal kezelt betegeknél függetlenül attól, hogy ezek a készítmény alkalmazásával kapcsolatba hozhatók-e. Szervrendszerek Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és Idegrendszeri betegségek és A fül és az egyensúlyérzékelőszerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos Érrendszeri betegségek és Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és Emésztőrendszeri betegségek és A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei A csontizomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori ( l/10) fejfájás Mellékhatások gyakorisága Gyakori ( l/100 <l/10) szédülés, álmatlanság palpitatio, tachycardia orrdugulás, garatgyulladás, orrmelléküregi megbetegedés, felsőlégúti fertőzés hasi fájdalom, hasmenés, emésztési zavar, émelygés hátfájás, izomgörcsök Nem gyakori ( l/1000-l/100) eosinophilia vertigo, tinnitus ortosztatikus hatás, epistaxis constipatio bőrkiütés Ritka ( l/ l/1000 anaemia trombocytopenia, migrén. vasculitis, Henoch-Schönlein purpura. köhögés urticaria pruritus * myalgia, arthralgia

6 6 Általános, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Immunrendszeri betegségek és Máj és epebetegségek és Laboratóriumi vizsgálatok eredményei mellkasi fájdalom, gyengeség/fáradtsá g, ödéma hyperkalaemia, máj enzimek emelkedése (AST, ALT) rossz közérzet vér karbamidnitrogén szint emelkedés, szérum kreatinin szint emelkedés anafilaktikus reakció * angioödéma hepatitis májfunkciós zavarok II. típusú diabéteszes és nephropathiás kórképben szenvedőkön végzett kontrollált klinikai vizsgálatban a betegek a lozartánt jól tolerálták, a készítmény szedésével összefüggő, a leggyakoribb gyógyszerfüggőmellékhatások a következők voltak: Általános, a beadást követőhelyi reakciók: gyengeség/fáradtság. Idegrendszeri betegségek és : szédülés. Érrendszeri betegségek és tünete : hipotónia. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: hyperkalaemia (A betegek 9,9%-ában, illetve a placebo csoportban lévőbetegek 3,4%-ában alakult ki hyperkalaemia. Néhány beteg a hyperkalaemia miatt nem kaphatott tovább lozartán kezelést (ld. 4.4 pont). A szérum kálium szint monitorozása a kezelés alatt ajánlatos, különösen idős betegeknél. A gyógyszer forgalomba hozatala óta a következőtovábbi nemkívánatos hatásokról számoltak be: Immunrendszeri betegségek és : Túlérzékenység*: Anafilaktikus reakciókat, angioödémát, egyebek között a gége és a nyelv duzzanatával, légúti elzáródást okozva és/vagy az arc, ajkak, garat és/vagy nyelv duzzanatát írták le ritka esetekben lozartánnal kezelt betegeknél; e betegek közül néhányan korábban angioödémát tapasztaltak egyéb készítmények, többek között ACE-gátlók szedésekor is. Ritkán beszámoltak Érrendszeri betegségek és : Schönlein-Henoch purpura, vasculitis A csont-izomrendszer és kötőszövet betegségei és tünetei: myalgia, arthralgia Emésztőrendszeri betegségek és :hasmenés Máj és epebetegségek és : hepatitis (ritka közlés, májfunkciós zavarok Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és : anaemia, thrombocytopaenia Idegrendszeri betegségek és : migrén Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és :köhögés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: urticaria, pruritis, bőrkiütés 4.9 Túladagolás A túladagolásra vonatkozóan kevés adat áll a rendelkezésre. A túladagolás legvalószínűbb tünetei: hipotenzió, tachycardia; a paraszimpatikus (vagus) tónus fokozódása miatt bradycardia alakulhat ki. Amennyiben szimptómás hipotenzió lép fel, tüneti terápiát kell alkalmazni. Sem a lozartán, sem annak aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel.

7 7 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotensin II antagonisták. ATC-kód: C09C A01. A lozartán per os alkalmazott angiotenzin-ii-receptor- (AT 1 -típusú) antagonista. Az angiotenzin-ii az AT 1 -receptorhoz kötődik, amely számos szövetben megtalálható (pl. az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesében és a szívben), és fontos biológiai hatásokat vált ki, így érszűkületet és aldoszteron-kiáramlást. Az angiotenzin-ii a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja. A kötődési és farmakobiológiai elemzések alapján szelektíven kötődik az AT 1 -receptorhoz. In vitro és in vivo mind a lozartán, mind farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja (E-3174) gátolják az angiotenzin-ii összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára. A lozartán adagolása, az angiotenzin-ii által kiváltott negatív feedback kikapcsolása révén megnövekedett plazma-renin aktivitáshoz vezet, amely a plazma angiotenzin-ii emelkedését váltja ki. Az említett eltérések ellenére a vérnyomáscsökkentőhatás és a plazma aldoszteron koncentrációjának a szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzin II receptorblokádot. A lozartán szelektíven kötődik az AT 1 -receptorhoz és nem kötődik, vagy blokkol más olyan hormonreceptorokat, illetve ioncsatornákat, amelyek a cardiovascularis szabályozás szempontjából fontosak. Ezen kívül a lozartán nem gátolja az ACE-t (kinináz-ii), a bradikinint lebontó enzimet. Ezért a lozartán nem hozható összefüggésbe olyan hatásokkal, melyek nem közvetlenül kapcsolatosak az AT 1 -receptor blokkolásával mint pl. a bradikinin által közvetített hatások potenciálása vagy az ödéma kiváltása (lozartán 1,7%, placebo 1,9%). Kiderítették, hogy a lozartán az angiotenzin-i-re és angiotenzin-ii-re adott reakciókat úgy gátolja, hogy nem befolyásolja a bradikinin reakciókat, amely adat összhangban van a lozartán specifikus hatásmechanizmusával. Ezzel szemben az ACE-gátlókról kimutatták, hogy az angiotenzin-i által kiváltott reakciókat blokkolják, és fokozzák a bradikininre adott válaszokat anélkül, hogy változásokat okozna az angiotenzin-ii okozta reakcióban. Ez biztosítja a farmakodinámiás különbségtételt a lozartán és az ACE-gátlók között. Egy olyan vizsgálatban, amelynek célja kifejezetten a köhögés gyakoriságának összehasonlítása volt a lozartánnal és az ACE-gátlókkal kezelt betegeknél, a lozartánt, vagy hidroklorotiazidot kapott betegeknél a köhögés előfordulása hasonló volt, és szignifikánsan alacsonyabb, mint az ACE-gátlóval kezelt betegek körében. Ezen túlmenően, 4131 betegen végzett 16 kettősvak klinikai vizsgálat átfogó elemzése szerint a lozartánnal kezelt betegeknél a spontán közölt köhögés előfordulása hasonló volt (3,1%), mint a placebóval (2,6%), vagy hidroklorotiaziddal (4,1%) kezelt betegeknél, míg az ACEgátlók alkalmazása esetén ez az érték 8,8% volt. A nem-cukorbeteg hipertóniás betegeknél, akiknél proteinuria áll fenn, a lozartán-kálium alkalmazása jelentősen csökkenti a proteinuriát, a frakcionált fehérje és IgG kiválasztást. A lozartán fenntartja a glomerularis filtrációs rátát és csökkenti a filtrációs frakciót. Általában a lozartán csökkenti a szérum húgysav szintjét (rendszerint <24 mikromol/l-rel), és ez krónikus kezelés esetén is állandónak bizonyult. A lozartán nem hat az autonóm reflexekre, és nincs tartós hatással a plazma noradrenalin szintjére sem. Napi egyszeri 150 mg dózisig a lozartán nem befolyásolja az éhgyomri szérum trigliceridet, koleszterin és HDL-koleszterin koncentrációt magas vérnyomású betegekben. Ugyanebben a dózisban a lozartán nem befolyásolja az éhgyomri vércukor szintet sem. Hipertóniás vizsgálatok Klinikai vizsgálatokban a napi egyszeri lozartán adagolás enyhe, vagy mérsékelt fokú esszenciális hipertóniás betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentette a szisztolés és diasztolés nyomást; a vérnyomáscsökkentőhatás egy évig fennállt a klinikai vizsgálatok során. A maradékhatás (adagolás

8 8 utáni 24 óra) és csúcshatás idején (5-6 órával az adagolás után) végzett vérnyomásmérés viszonylag simán lezajló vérnyomáscsökkenést mutatott ki 24 óra alatt. A vérnyomáscsökkentőhatás a természetes diurnális ritmushoz volt hasonlítható. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés az adagolást követő5-6. órában mért hatás 70-80%-a volt. A lozartán adásának megszüntetése hipertóniás betegeknél nem járt a vérnyomás hirtelen növekedésével. A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a lozartán nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a szívfrekvenciára. 50 mg lozartán vérnyomáscsökkentőhatása hasonló 20 mg enalapril napi egyszeri adásának hatásához. A napi egyszeri mg dózisban alkalmazott lozartán vérnyomáscsökkentőhatása mg atenolol napi egyszeri adagjának hatásához hasonlítható. Idősebb hipertóniás betegeknél ( 65 év) az mg-os napi egyszeri lozartán dózis hatása 12 heti kezelés után, egyenértékűvolt az 5-10 mg nyújtott hatású felodipin hatásával. A készítmény egyformán hatásos férfi és nő, valamint fiatalabb (< 65 év) és idősebb ( 65 év) hipertóniás betegeken. Noha a lozartán minden emberfajtán csökkenti a vérnyomást, mint minden olyan szer, ami befolyásolja a renin-angiotenzin-rendszert, a fekete bőrűhipertóniás betegek reakciójának átlaga alacsonyabb a lozartán monoterápiára, mint a nem fekete betegeké. Tiazid-típusú diuretikumokkal együtt adva a lozartán antihipertenzív hatása nagyjából összeadódik. LIFE vizsgálat A LIFE ( Intervention For Endpoint reduction in hypertension) vizsgálat egy nagy, multicenrikus, nemzetközi, randomizált, hármas-vak, aktív-kontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80 év közötti (átlagéletkor: 67 év), EKG-vel dokumentált balkamra hypertrophiában szenvedő hipertóniás beteg bevonásával végeztek el A vizsgálat célja a vérnyomás szabályozásának önmagában vett előnyein túl a lozartán cardiovascularis protektív hatásának bizonyítása volt az atenolollal összehasonlításban (a vérnyomás mérését a dózisintervallum végén végezték). Ennek elérése érdekében a vizsgálatot úgy tervezték, hogy mindkét csoport vérnyomása azonos legyen. A betegek a randomizációt követően naponta egyszer 50 mg lozartánt, vagy 50 mg atenololt kaptak. Amennyiben a kívánt vérnyomást (<140/90 Hgmm) nem sikerült elérni, elsődlegesen hidroklorotiazidot (12,5 mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, ill. az atenolol adagját napi egyszeri 100 mg-ra emelték. Ha szükséges volt, a kívánt vérnyomás elérése érdekében a kezelési séma mellett egyéb vérnyomáscsökkentő kezelést is alkalmaztak (pl. a hidroklorotiazid adagjának 25 mg-ra történőemelése vagy egyéb diuretikum hozzáadása, kalciumcsatora-blokkolók, alfa-blokkolók vagy centrálisan ható készítmények az ACE-gátlók, angiotenzin-ii-antagonisták és a béta-blokkolók kivételével). A vérnyomás mindkét csoportban szignifikánsan csökkenve hasonló szinteket ért el, és a betegek hasonló arányban érték el a kívánt vérnyomásértéket. Az utánkövetés átlagos időtartama 4,8 év volt. A vizsgálat elsődleges végpontja a cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, amit az alábbi esetek összetett előfordulási gyakoriságának csökkenése jellemzett: cardiovascularis haláleset, stroke és myocardialis infarktus. Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartán-kezelés az atenololhoz képest 13,0%-os (p=0.021) kockázatcsökkenést jelentett az elsődleges összetett végpont elérése szempontjából. A lozartán a stroke kialakulásának kockázatát az atenololhoz képest 25%-kal csökkentette (p=0.001). A cardiovascularis halálesetek és a myocardialis infarktus kialakulásának aránya nem különbözött szignifikáns mértékben a két csoportban. A lozartán a vérnyomás beállításon túlmutató kedvezőhatást gyakorolt az elsődleges összetett végpontra. (lásd az alábbi táblázatot). LIFE VIZSGÁLAT VÉGPONTJAI Lozartán Gyakoriság* Atenolol (N=4605) (N=4588) n (%) n (%) Gyakoriság* Kockázatcsökkenés** p- érték Elsődleges összetett végpont 508 (11) 23,8 588 (13) 27,9 13% 0,021 Az elsődleges összetett végpont összetevői (betegenként az elsőesemény) Cardiovascularis haláleset 125 (3) (3) Stroke 209 (5) (6) - - -

9 9 LIFE VIZSGÁLAT VÉGPONTJAI Myocardialis infarktus 174 (4) (4) Másodlagos végpontok (betegenként az elsőde különbözőesemény) Cardiovascularis haláleset 204 (4) 9,2 234 (5) 10,6 11% 0,206 Stroke 232 (5) 10,8 309 (7) 14,5 25% 0,001 Myocardialis infarktus 198 (4) 9,2 188 (4) 8,7-7% 0,491 * Az utánkövetés 1000 betegévre vonatkoztatva; ** A Framingham-módszerrel végzett rizikószámítás kezdeti értékéhez, illetve a balkamra hypertrophia EKG szintjéhez igazítva. Rassz A LIFE vizsgálat eredményei alapján a lozartánnak az atenolollal összehasonlításban vizsgálva a cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra kifejtett előnyös hatásai nem vonatkoznak a balkamra hypertrophiában szenvedőhipertóniás feketebőrűbetegekre, habár mindkét kezelés hatékonyan csökkentette a vérnyomást a feketebőrűekben. 533 feketebőrűpáciens eredményét értékelve azt lehetett megállapítani, hogy a lozartán 67%-kal fokozta az elsődleges összetett végpont rizikóját, és 118%-kal a stroke rizikóját az atenolollal kezelt feketebőrűbetegekhez viszonyítva. RENAAL vizsgálat A RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Az angiotenzin-ii-receptor-gátló hatású lozartán végpontcsökkentése nem inzulindependens diabetes mellitusban) vizsgálat egy világszerte végzett nagy, multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollált, kettősvak vizsgálat volt, amit 1513 proteinuriás II. típusú diabéteszes (hipertóniás vagy nem hipertóniás) beteg bevonásával végeztek (közülük 751-et kezeltek lozartánnal). A vizsgálat célja a vérnyomás szabályozásának önmagában vett előnyein túl, a lozartán renoprotektív hatásának bizonyítása volt. Ennek elérése érdekében a vizsgálatot úgy tervezték, hogy a két betegcsoport vérnyomása egyformán szabályozott legyen. A proteinuriás (vizelet albumin/kreatinin arány >25 mg/mmol vagy a 24 órás vizelet fehérje ürítés >500 mg) és mikromol/l szérum kreatinin szinttel rendelkezőbetegek (a 60 kg-nál kisebb testtömegűeknél az alsó határ 133 mikromol/l) randomizációt követően vagy napi egyszeri 50 mg lozartánt kaptak (a vérnyomásban mért válasznak megfelelően titrálva), vagy placebót és hagyományos antihipertenzív terápiát (ACE-gátlók, illetve angiotenzin-ii-antagonisták kivételével). A vizsgálóknak előírták, hogy amennyiben az helyénvaló, titrálják a vizsgálati gyógyszert napi egyszeri 100 mg-os adagig; a betegek 72%-a a vizsgálati gyógyszer szedésének túlnyomó ideje alatt a 100 mg-os napi adagot kapta. Egyéb vérnyomáscsökkentőkészítmények (diuretikumok, kalciumcsatorna-blokkolók, alfa- vagy béta-blokkolók, és centrálisan ható szerek) szükség esetén mindkét csoportban adhatók voltak. A betegek utánkövetése átlagosan 3,4 évig tartott. A vizsgálat elsődleges végpontja a következőesemények bármelyikének bekövetkezte volt: szérum kreatinin szint megduplázódása, végstádiumú vesebetegség (dialízis vagy vesetranszplantáció szükségessége), vagy halál. Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartán-kezelés (327 eset) a placebóhoz (359 eset) képest 16,1%-kal (p=0,022) csökkentette az összetett elsődleges végpont kockázatát. A végpont következőelemeinek egyenként, illetve kombináltan történőértékelése is jelentős kockázatcsökkenést mutatott a lozartánnal kezelt betegcsoportban: a szérum kretatinin szint megduplázódásának 25,3%-os (p=0,006) kockázatcsökkenése; a végstádiumú vesebetegség 28,6%-os (p=0,002) kockázatcsökkenése; a végstádiumú vesebetegség vagy halál bekövetkeztének 19,9%-os (p=0,009) kockázatcsökkenése; a szérum kreatinin szint és a végstádiumú vesebetegség 21%-os (p=0,010) kockázatcsökkenése. A bármilyen okból bekövetkezőhalálesetek arányában nem volt szignifikáns különbség a két betegcsoport között. A vizsgálat másodlagos végpontjai a következők voltak: a proteinuriában jelentkezőváltozás; a vesebetegség progressziójának mértéke; valamint a cardiovascularis okokból bekövetkezőmorbiditás és mortalitás összessége (szívelégtelenség miatti kórházi kezelés, myocardialis infarktus, revascularisatio, stroke, instabil angina miatti kórházi kezelés, cardiovcascularis halál). Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartánnal kezelt csoportban a proteinuria szintje átlagban 34,3%-

10 10 kal (p<0,001) csökkent. A lozartán-kezelés a vizsgálat krónikus fázisában 13,9%-kal (p=0,003) (a medián értéket nézve 25,5%-kal, p<0,0001) csökkentette a vesefunkció romlásának sebességét, amit a szérum kreatinin-koncentráció reciprokával mértek. A lozartánnal kezelt csoport (247 eset) és a placebo-csoport (268 eset) cardiovascularis morbiditását és mortalitását magában foglaló összetett végpontja között nem volt jelentős különbség, bár a vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy kimutasson ilyen hatást. ELITE I és ELITE II vizsgálat Az ELITE I vizsgálat célja az volt, hogy a lozartánról kiderítse vajon biztonságosan és hatékonyan alkalmazható szívelégtelenségben és az angiotenzin-konvertáló enzimgátló (ACE-gátló) kaptoprilnál előnyösebb-e az alkalmazása. A NYHA II-IV. osztályú szívelégtelenségben szenvedőbetegeken (n=722) elvégzett 48 hetes vizsgálatban, az elsődleges végpontban (a szérum kreatinin szint emelkedése) nem volt különbség a két kezelt csoport között. Az ELITE I vizsgálatban a lozartán váratlanul kedvezőbb hatásúnak mutatkozott a kaptoprilnál a halálozás csökkentésében, de ennek a megfigyelésnek a bizonyítására elvégzett (alább ismertetett) ELITE II mortalitási vizsgálat ezt nem erősítette meg. Az ELITE II vizsgálatban 3152 szívelégtelenségben (NYHA II-IV. osztály) szenvedőbeteget kezeltek napi egyszeri 50 mg lozartánnal (kezdőadag 12,5 mg, 25 mg-ra és 50 mg-ra titrálva naponta egyszer) vagy naponta háromszor 50 mg kaptoprillal (kezdőadag 12,5 mg, 25 mg-ra és 50 mg-ra titrálva naponta háromszor). Az elsődleges végpont értékelése azt mutatta, hogy nincs statisztikailag szignifikáns különbség a lozartán és a kaptopril között az általános halálozás csökkentésében (lozartán: 17,7%, kaptopril: 15,9%, p=0,16). A másodlagos végpont értékelése szerint szintén nem volt statisztikailag szignifikáns eltérés a hirtelen szívhalál és/vagy resuscitalt szívmegállás csökkentése szempontjából a kezelések között (lozartán: 9,0%, kaptopril: 7,3%, p=0,08). A harmadlagos végpont - a bármilyen okból bekövetkezőhalálozás és/vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció esetében, az említett végpontokhoz hasonlóan szintén nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a lozartán és a kaptopril kezelés között (lozartán: 47,7%, kaptopril: 44,9%, p=0,18). Összességében az egyéb morbiditási és mortalitási végpontokban - többek között a NYHA-osztály javulásában - nem volt különbség a két kezelt csoport között. Hipertóniás vizsgálat gyermekkorban A lozartán vérnyomáscsökkentőhatását 177, 6-16 éves korú, 20 kg vagy annál nagyobb testtömegűés 30 ml/perc/1,73 m 2 vagy annál nagyobb glomerulus filtrációt mutató hipertóniás gyermeken vizsgálták. A 20 kg és 50 kg közötti testtömegűbetegek 2,5, 25 vagy 50 mg, az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömeggel rendelkezők 5, 50 vagy 100 mg lozartánt kaptak naponta. A 3 hetes kezelés végén mért vérnyomásértékek alapján a lozartán dózisfüggően csökkentette a vérnyomást. Mindkét dózissorozatú csoportban a két nagyobb dózis 5-6 Hgmm-rel jobban csökkentette a diasztolés vérnyomást, mint a kis dózis. A lozartán dózisfüggőhatása a kor, a pubertáskori fejlődési stádium, a nem és a rassz alcsoportokban is kimutatható volt. A két csoportban az alacsony dózisok (2,5 mg/nap és 5 mg/nap, mely megfelel 0,07 mg/kg átlag dózisnak) nem mutattak elégséges vérnyomáscsökkenést. A vizsgálat következőperiódusában, randomizálás után a betegek egy része folytatta a korábbi kezelést, míg a másik része placebót kapott. A vizsgálatnak ebben a szakaszában azt tapasztalták, hogy a nagy és közepes dózisokat követően a placebo hatására a 3 hetes kezelés végére 5-7 Hgmm-rel jobban emelkedett a vérnyomás a nagy és közepes dózisú terápiát folytatókéhoz képest. Ezzel szemben, a kisdózisú kezelést követően a kezelést folytatók és a placebo kezelésben részesülők között nem lehetett vérnyomás-emelkedésbeli különbséget kimutatni. Ez az eredmény egyértelműen bizonyítja, hogy a legalacsonyabb dózisok a két csoportban szignifikáns vérnyomáscsökkentőhatással nem rendelkeztek. A vizsgálat során a lozartán hosszútávú hatását a gyermekek pubertáskori és általános fejlődésére nem tanulmányozták. Szintén nem vizsgálták a lozartán hosszútávú vérnyomáscsökkentőhatását a gyerekkori cardiovascularis megbetegedésekre és halálozásra.

11 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os adagolást követően a lozartan felszívódása jó és first-pass metabolizmuson megy keresztül, egy aktív karboxilsav-metabolitot és más inaktív metabolitokat képezve. A lozartán tabletták szisztémás biohasznosíthatósága körülbelül 33%. A lozartán és aktív metabolitjai átlagos csúcskoncentrációjukat egy órán, illetve 3-4 órán belül érik el. Nem mutatkozott klinikailag szignifikáns hatás a lozartán plazmakoncentrációs profiljára, ha a készítményt a szokásos összetételűtáplálékkal együtt adták. Eloszlás Mind a lozartán, mind aktív metabolitja 99%-ban kötődnek a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A lozartán megoszlási tere 34 liter. Patkányokon végzett kísérletek arra utalnak, hogy a lozartán egyáltalán nem, vagy csak alig hatol át a vér-agy gáton. Biotranszformáció Az intravénásan vagy per os adott lozartán kb. 14%-a alakul át aktív metabolitokká. A 14 C-el jelzett lozartán-kálium per os és intravénás adása után a keringőplazma radioaktivitása elsődlegesen a lozartánnak és aktív metabolitjának tudható be. A lozartán aktív metabolittá való minimális átalakulását a vizsgált egyének mintegy egy százalékánál észlelték. Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződnek, egyebek között két jelentősebb metabolit alakul ki a butil-oldallánc hidroxilációja által, és egy kisebb jelentőségűmetabolit - egy N-2 tetrazolglukuronid. Elimináció A lozartán plazma-clearance 600 ml/perc, aktív metabolitjánál ez az érték 50 ml/perc. A lozartán, ill. aktív anyagcseretermékének renalis clearance-e 74 ml/perc, ill. 26 ml/perc. Amennyiben a lozartánt per os adják, a dózis mintegy 4%-a ürül változatlan formában a vizelettel, és mintegy 6%-a aktív metabolitként. 200 mg-os per os adagig a lozartán és aktív metabolitjai lineáris típusú farmakokinetikát követnek. Per os adagolást követően a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja exponenciálisan csökken. A lozartán terminális felezési ideje kb. 2 óra, míg aktív metabolitjáé kb. 6-9 óra. A 100 mg-os napi adag esetén sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns akkumulációt a plazmában. Mind az epe-, mind a húgyúti kiválasztódás hozzájárul a lozartán és metabolitjainak kiürüléséhez. Emberen 14 C-gyel jelzett lozartán per os dózisát követően a radioaktivitás kb. 35%-a nyerhetővissza a vizeletből és 58%-a a faecesből. Betegekre vonatkozó kinetikai jellemzők Enyhe, illetve mérsékelt fokú alkoholos májcirrózisban per os adagolást követően a lozartán és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja ötszöröse, illetve 1,7-szerese volt a fiatal férfi önkéntesekének. A lozartán plazma koncentrációja nem változott azokban a vesebetegekben, akiknél a kreatinin clearance 10 ml/perc-nél nagyobb volt. Hemodialízisre szoruló vesebetegeknél a lozartán AUC értéke mintegy kétszer nagyobb, mint a normál vesefunkciójú egyéneknél. Sem a lozartán, sem aktív metabolitja hemodialízissel nem távolítható el. Farmakokinetikai tulajdonságok gyerekeknél Ötven, 1 hónapos és 16 éves kor közötti gyermeknél vizsgálták a lozartán farmakokinetikáját napi egyszeri, megközelítően ,77 mg/kg per os dózis mellett. Valamennyi vizsgált gyereknél kimutatható volt az aktív metabolit, mely épp úgy, mint a lozartán, lényegében hasonló farmakokinetikát mutatott, mint felnőttekben.

12 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A lozartán toxikológiai kockázatát három hónapos majom, egy éves patkány és egy éves kutyakísérletekben értékelték ki különbözőper os dózisok mellett. Ezekben a kísérletekben nem találtak semmi olyat, mely kizárná a terápiás dózisok alkalmazását. Patkányokon és egereken elvégzett 105 és 92 hetes vizsgálatokban, az állatkísérletekben maximális tolerálható dózissal, mely mintegy szerese a terápiában alkalmazott 50 mg dózisnak, karcinogén hatást nem lehetett kimutatni. Sem a lozartánnal, sem az E3174-gyel nem lehetett közvetlen genotoxikus hatást kimutatni. A lozartán 150, illetve 300 mg/ttkg dózisig nem befolyásolta sem hím, sem pedig nőstény patkányok fertilitását és szexuális aktivitását. Ezek a dózisok a hím állatok esetében mintegy 150/125-szöröse, a nőstény állatok esetében 300/170-szerese az ajánlott humán dózisnak. Terhes patkányok embrióinál a lozartán kezelés súlyos mellékhatásokat mutatott: súlycsökkenést, halálozást és vesekárosodást. A lozartánt és aktív metabolitját jelentős mennyiségben ki lehetett mutatni patkány anyatejében is. Ezek az eredmények teszik szükségessé, hogy embernél a terhesség időszakában ne, míg a szoptatás időszakában fokozott óvatossággal alkalmazzunk a Portiron terápiát. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Mikrokristályos cellulóz, hidegen duzzadó keményítő, kroszkarmellóz-nátrium, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát Tabletta bevonat: Opadry II. white 33G28523 (triacetin, makrogol 3350, laktóz-monohidrát, titándioxid (E 171), hipromellóz). 6.2 Inkompatibiltások Nem ismert. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Portiron 25 mg filmtabletta: 5 év Portiron 50 mg filmtabletta: 5 év Portiron 100 mg filmtabletta: 2 év 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db filmtabletta fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékfóliában és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.. Megjegyzés: (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

13 13 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSÚLTJA Richter Gedeon Nyrt Budapest Gyömrői út A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20345/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐKIADÁSÁNAK DÁTUMA május 11.