MODELL-ALAPÚ SZABÁLYOZÁSI MÓDSZEREK

Átírás

1 Óbudai Egyetem Neumann János Informatikai Kar Informatikai Rendszerek Intézet MODELL-ALAPÚ SZABÁLYOZÁSI MÓDSZEREK NÉPEGÉSZSÉGÜGYI SZEMPONTBÓL JELENTŐS BETEGSÉGEK OPTIMÁLIS TERÁPIÁJÁHOZ Habilitációs tézisfüzet Kovács Levente Adalbert, PhD egyetemi docens Budapest, április

2 Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék... 2 Alkalmazott rövidítések fejezet A kutatás előzményei Motiváció és célkitűzés Szakirodalmi előzmények rövid áttekintése (state-of-the-art) A mesterséges hasnyálmirigy Célzott molekuláris terápia daganatos betegségeknél. Antiangiogén terápia fejezet Új tudományos eredmények Cukorbetegek optimális kezelését elősegítő modell-alapú modern robusztus szabályozási algoritmusok kidolgozása Modell-alapú szabályozási módszerek tervezése daganatos betegségek terápiás kezelésére fejezet A kutatás és a bemutatott eredmények hatása, visszhangja fejezet Irodalmi hivatkozások listája fejezet A tézispontokhoz kapcsolódó tudományos közlemények fejezet További tudományos közlemények Köszönetnyilvánítás

3 Alkalmazott rövidítések AP mesterséges hasnyálmirigy (angolul: artificial pancreas ) BMI test-tömeg-index CGM folyamatos vércukormérő (angolul Continuous Glucose Monitor ) CMT célzott molekuláris terápia FDA Amerikai Élelmiszeripari és Gyógyszerészeti Hivatal IDF Nemzetközi Diabétesz Társaság IFAC Nemzetközi Automatizálási Szervezet ICU intenzív felügyelet alatt álló betegek (angolul Intensive Care Unit ) LPV Lineáris paraméter-függő (angolul: Linear Parameter Varying ) LQ Lineáris kvadratikus módszer MAP Magyar Diabétesz Társaság Magyar Mesterséges Pancreas munkacsoportja MDT Magyar Diabétesz Társaság MTA Magyar Tudományos Akadémia MPC modell-prediktív szabályozás OGTT orális glukóz tolerancia teszt PID arányos-integráló-deriváló szabályozó TGC szoros vércukor zabályozás (angolul Tight Glycaemic Control ) VEGF vaszkuláris endotheliális növekedési faktor WHO Egészségügyi Világszervezet 3

4 1. fejezet A kutatás előzményei 1.1. Motiváció és célkitűzés Számos betegség esetében, ahol az emberi szervezet nem képes előállítani vagy fenntartani a megfelelő állapotot, külső szabályozó jelenti a megoldást. Ez részben vagy teljesen automatizált egységgel valósítható meg, mely a megfelelő élettani jel bemenetét (például egy adott dózis injektálását) realizálja. A szabályozásnak egy nagyon szigorú követelményrendszert kell megvalósítania, melynek betartása a terápia és ezáltal a páciens életminőségének javításához és szükség esetén például a gyógyszere optimális adagolásához is hozzájárul. A leírt gondolat az egészségügyi mérnöki tudományterület (angolul: biomedical engineering) mint interdiszciplináris tudományterület tizenhárom deklarált ága közül [Bronzino, 2006], az élettani és kórélettani szabályozások tématerületének alapgondolatát jelenti, melyhez kutatómunkám is kapcsolódott. Az egyénre szabott modell-alapú terápiás lehetőségek egyre nagyobb teret hódítanak az élettani és kórélettani szabályozásokban [Carson 2000], [Chase 2006], [Cobelli, 2008, 2009]. A vizsgált modellek ugyanakkor nemlineárisak és természetükből eredendően igen komplexek, az őket leíró paraméterek pedig időben változnak a páciens életmódjának, életvitelének következtében. A tervezett szabályozónak ellenben minden körülmények között stabil és biztonságos működést kell garantálnia. Éppen ezért nemcsak az elsődleges, alapvető szempontok (pl. stabilitás, jó jelkövetés) a lényegesek, hanem az optimális szabályozás, az ún. zajelnyomási és robusztussági tulajdonságok biztosítása is komoly elvárásokat jelentenek. A modern robusztus szabályozási módszerek tématerülete a fentebb említett problémakörre fókuszál és a még modellezhető legrosszabb elképzelt működésre tervezett szabályozással garantálja a robusztusságot [Zhou, 1996]. Mindehhez ötvözi az egzakt matematikai megfogalmazást az adott probléma szaktudásának (jelen esetben orvosi szaktudásnak) empirikus (tapasztalati úton szerzett) ismereteivel. Az így kapott robusztus szabályozó a modellezett (élettani) tartományon belül biztonságos működést garantál, mely 4

5 kiegészítve az egyénre szabott szabályozási megoldásokkal egy valóban optimális működést ad. Tekintettel arra, hogy egyénre szabott szabályozási megoldásokkal világszerte nagyon sok kutató foglalkozik (lásd 1.2 fejezet), kutatásomat a robusztus szabályozások tématerületre fókuszáltam, mely mind a mai napig kibontakozóban van a kórélettani szabályozások esetében. Népegészségügyi szempontból két, hazánkat kiemelten érintő betegséget (cukorbetegség és daganatos betegségek) vizsgáltam az alábbi célkitűzéssel: Cukorbetegek optimális kezelését elősegítő modell-alapú modern robusztus szabályozási algoritmusok kidolgozása; Modell-alapú szabályozási módszerek tervezése daganatos betegségek terápiás kezelésére. A két kutatási téma számos alfeladatra bontotható: A komplex nemlineáris modellek egyszerűbb kezelhetőségének lehetőségei: modell-redukció; Nemlineáris módszerek alkalmazása: o Klasszikus nemlineáris módszertan (egzakt linearizáció); o Lineáris paraméterfüggő (LPV) módszertan. A modellezés során elhanyagolt tényezők, ún. modell bizonytalanságok vizsgálata, meghatározása, szabályozási körbe való illesztése; A klinikai gyakorlatban mérhetetlen modellparaméterek becslési lehetőségei; Modern robusztus szabályozó tervezés; Orvosi tesztadatok alapján történő validáció Szakirodalmi előzmények rövid áttekintése (state-of-the-art) A mesterséges hasnyálmirigy. A cukorbetegség (diabétesz, latinul diabetes mellitus ) napjaink egyik komoly népbetegsége. Főleg a fejlett, illetve fejlődő társadalmakban terjed, ahol a sok esetben megváltozott, rohanó életmód rendszertelen étkezéssel (és megváltozott étkezési szokásokkal), stresszel és fizikai mozgáshiánnyal jár. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) előrejelzései alapján, a cukorbeteg populáció világszerte a 2010-ben becsült 6,4%-ról 2030-ra 7,7%-ra fog nőni [Shaw, 2010], és a ben mért állapothoz képest gyakorlatilag megduplázódik (171 millió főről 366 millió főre nő) 5

6 [Wild, 2004]. Hazánkban nem rendelkezünk tényleges felméréssel, de a becsült adatok alapján, a teljes hazai lakosság 5-6 %-át becsülik cukorbetegnek [Jermendy, 2006]. A diabétesz egy felborult és sokrétű kórtannal rendelkező anyagcserezavar [WHO, 1999], melyet főleg az inzulint termelő hasnyálmirigy (pancreas) felborult működése okoz. Jellemzője, hogy a szervezet immár nem képes magától a normál vércukorértéket a 4-6 mmol/liter tartományban tartani. A cukorbetegség négy fő típusra osztható: 1-es típusú diabéteszre, 2-es típusú diabéteszre, gesztációs (terhesség idején fellépő) diabéteszre, illetve egyéb specifikus típusú diabéteszre (a β-sejt-funkció genetikai defektusa, az inzulin hatékonyságának genetikai defektusa, az exocrin hasnyálmirigy betegsége, fertőzéses eredetű, gyógyszerek vagy egyéb kémiai anyagok által indukált forma, stb.) [Fonyó, 2008]. E négy típusból főleg az első két típus (az 1-es és 2-es típusú diabétesz) dominál világszerte. Az 1-es típusú diabétesz a cukorbetegség egységes kóreredetű formája, mely során a hasnyálmirigy inzulint termelő β-sejtjei egy autoimmun folyamat következtében elpusztulnak. Következésképpen inzulinhiányos állapot áll be, mely csak kívülről befecskendezett inzulinnal pótolható. Ezért a cukorbetegség e formáját inzulinfüggő diabéteszként is ismerik [Blatniczky, 2002], [Fonyó, 2008]. A 2-es típusú diabétesz, az 1-es típustól eltérően, heterogén eredetű megbetegedések csoportja. Közös jellemzője, hogy az inzulinszekréció nem képes a normoglikémiás (normál vércukor értékű) állapot fenntartására (a hasnyálmirigy ugyan termel inzulint, de a szervezetben inzulinrezisztencia alakul ki). Mivel ezek a betegek általában nem szorulnak inzulinkezelésre (csak a kór utolsó stádiumában), ezért ezt a típust nem inzulinfüggő cukorbetegségnek is szokás nevezni [Blatniczky, 2002], [Fonyó, 2008]. A Nemzetközi Diabétesz Társaság (IDF) statisztikai adatai azt bizonyítják, hogy a világ összes régiója közül Európában növekszik a leggyorsabban az 1-es típusú diabéteszben szenvedő gyermekek száma [IDF, 2013]. Az 1970-es évektől kezdődően számos kutató foglalkozott és foglalkozik a mesterséges hasnyálmirigy (vagy más néven mesterséges pancreas, angolul artificial pancreas (AP)) kialakításának problematikájával [Cobelli, 2011]. Ez egy zárt körben történő, automatikus vércukorszint szabályozást jelentene, mely az 1-es típusú diabétesszel rendelkező páciens aktuális fiziológiai állapota szerint működne és három komponensből állna [Cobelli, 2011], [Harvey, 2010]: folyamatos vércukormérő szenzorból (angolul Continuous Glucose Monitor (CGM)); 6

7 inzulin befecskendezéshez szükséges inzulinpumpából; szabályozási algoritmusból, mely a glukóz mérések alapján képes meghatározni a megfelelő inzulindózis értékét. Az egységes kórképe miatt, a mesterséges hasnyálmirigy kialakítására irányuló kutatások az 1-es típusú diabétesz modellezésére és szabályozására fókuszálnak [11], [Chee, 2007], [Cobelli, 2011]. A szenzorral segített pumpa terápia (angolul sensor-augmented pump therapy ), mely a CGM és az inzulinpumpa együttes használatát jelenti, bizonyította létjogosultságát és használatával esetenként, a hagyományos terápiához képest jobb eredmények érhetők el [Bergenstal, 2010]. A szabályozási algoritmus kidolgozása ugyanakkor még intenzíven és folyamatosan kutatott terület. Az egyéni algoritmusok által elért eredmények bíztatóak [Cobelli, 2011] és a klinikai kísérletek megkönnyítése és gyorsítása érdekében az amerikai Élelmiszeripari és Gyógyszerészeti Hivatal (FDA) is közzétette már saját ajánlását [FDA, 2011]. A számos kialakított szabályozási algoritmus közül eddig négy módszer érte el, hogy AP prototípus rendszer szinten is kipróbálásra kerüljön: klasszikus PID (arányos-integrálóderiváló) alapú szabályozó [Palerm, 2011], modell-prediktív szabályozás (MPC) [Bruttomesso, 2009], [Clarke, 2009], [Hovorka, 2011], ún. run-to-run szabályozás [Zisser, 2009] és legutóbb fuzzy alapú szabályozás [Phillip, 2013]. Ezek a módszerek az éjszakai vércukorszabályozást hatékonyan voltak képesek megoldani. Az MPC alapú megközelítés kevesebb hypoglikémiás (alacsony vércukorértékű) eseményt regisztrált és a normoglikémiás tartományban töltött időt növelte. A run-to-run és a fuzzy alapú szabályozás jó minőségi jellemzőket produkált. Napközben azonban, az inzulin szenzitivitás változékonysága, a páciens variabilitás és egyéb nem szabályozott és nem modellezett jellemző hatására (mint pl. stressz, fizikai aktivitás, szenzor hibák, ételbevitel rossz becslése, stb.) a módszerek nem voltak hatékonyak, vagyis a robusztusság tulajdonsága nem teljesült. Mindemellett a megoldások egyénre szabott algoritmusok voltak, azaz általános elveket (pl. a hypoglikémia mindenkori elkerülése) jelenleg nem képesek garantálni egy általános populáción. Az említett hátrányok kiküszöbölésére a modern robusztus szabályozási módszerek egy jó alternatívát biztosítanak és kutatási tématerületem erre a módszertanra alapult az AP-t illetően. Kutatómunkám a PhD értekezésem [11] eredményeinek a továbbfolytatását és kiterjesztését jelentette. 7

8 1.2.2 Célzott molekuláris terápia daganatos betegségeknél. Antiangiogén terápia. A daganat indukálta betegségek a modern emberiség egyik vezető halálozási kórja. A WHO adatai alapján 2008-ban 7,6 millió ember halt meg rákban [WHO, 2008]. Az aktuális statisztikák 1,3 millió emberre becsülik a daganatos betegségekben 2011-ben elhalálozottak számát az Európai Unióban [Malvezzi, 2011]. Sajnos, Magyarország az összes daganattípust illetően, vezeti a mortalitási statisztikát az Európai Unióban [WHO, 2012], és világviszonylatban is az első tíz ország között szerepel [WHO, 2013]. A konvencionális citotoxikus kemoterápiás kezelés esetében az alkalmazott kémiai anyagok a gyorsan osztódó tumorsejtek ellen hatnak. A szervezetben azonban nem csak a tumorsejtek lehetnek osztódási fázisban, ezért a kemoterápia a szervezet egészséges osztódásban lévő sejtjeire is hatással van, ami jelentős mellékhatásokat eredményez. Mindemellett, a tumorsejtek rezisztensé válthatnak az alkalmazott kemoterápiás szerrel szemben, ami újabb szerek használatát teszi szükségessé [Kerbel, 1997]. Mindezekből kifolyólag, manapság célzott molekuláris terápiák (CMT) jelennek meg vagy vannak kutatási stádiumban a daganat specificitása szerint, kerülve az egészséges sejtek roncsolását. Az antiangiogenikus terápia egy konkrét CMT módszer, melynek lényege a tumor indukálta angiogenezis (saját érrendszer fejlesztése) gátlása [Quian, 2011] és előnye, hogy a tumorsejtek nem képesek az antiangiogén szerekkel szembeni rezisztencia kialakítására. Ez amiatt van, mert az antiangiogenikus terápia az endothel sejtek (érfal belső sejtjei) ellen kifejlesztett CMT, szemben a kemoterápiával, mely a tumorsejtek ellen hat. A tumorsejtek egy kritikus méretig kontrollálatlanul nőnek, azonban ezen kritikus méret fölött már nem jutnak elegendő oxigénhez és tápanyaghoz az interstíciális (szövetközi) térből, így saját érrendszerre van szükségük, mely biztosítja ezen anyagok felvételét. A saját érrendszer fejlesztéséhez a tumor a szervezet érképződését stimulálja (ez a folyamat az angiogenezis), pontosabban angiogenezist serkentő anyagokat termel (vaszkuláris endotheliális növekedési faktor (VEGF) alapján) [McDonald, 2008]. Következésképpen, a VEGF gátlásával (inhibitorokkal) antiangiogenézist váltunk ki. A klinikai gyakorlatban a használt antiangiogén szerek (mint például az endostatin [O Reilly, 1997]) nagyon drágák, adagolásuk pedig empirikus protokollok alapján történik. Mindez azonnali lehetőséget teremt a kórélettani szabályozások tématerületével: a problémára modell-alapú szabályozási módszertan kidolgozása célszerű, mely az inhibitor optimális felhasználását jelentheti (csökkentve a drága szerekre szánt költséget), de a szer adagolásának optimalizálásával, a mellékhatásokat is jelentősen csökkentheti, ezáltal növelve a páciens élettartamát. A szabályozási feladathoz azonban megfelelő modellre van szükség. 8

9 A tumornövekedés angiogén gátlását jelenleg egyetlen modell, a Harvard Egyetemen publikált modell írja le [Hahnfeldt, 1999]. A modellt tüdődaganatos egereken végzett kísérletekkel validálták és egyszerűbb változata (feltételezve, hogy a tumor térfogat és az endotheliális térfogat együtt mozog) [Ledzewitz, 2005]-ben található. Az eredeti modellt mások is módosították [d Onofrio, 2004], [Ergun, 2003]. Irányítástechnikai szempontból [Ledzewitz, 2007] optimális szabályozást vizsgált inhibitor szinten, [d Onofrio, 2004] bang-bang szabályozást tervezett, míg [Ledzewitz, 2010] szuboptimális stratégiákat vizsgált szakaszosan konstans protokollok alkalmazásával. Kombinált szabályozási terápiákat [d Onofrio, 2009], [Kassara, 2011] vizsgáltak. Látható, hogy az antiangiogenikus CMT és annak szabályozása nagyon új terület, míg az említett kutatások mind kizárólag elméleti síkon történtek. Így kutatási tématerületem másik fő oldala ezen tématerülethez kapcsolódott és az AP kutatásaihoz hasonlóan robusztus szabályozási metodikát igyekeztem kidolgozni (az ehhez kapcsolódó háttér vizsgálatával egyetemben). A témával alig 2 éve, 2011-től kezdtem el foglalkozni, de az elért eredményekkel bizonyítani kívánom, hogy az AP alatt kidolgozott módszertan rövidebb időráfordítással alkalmazható más kórélettani problémákra is. 9

10 2. fejezet Új tudományos eredmények Kutatómunkám új tudományos eredményeit az 1.1 fejezetben megfogalmazott célkitűzések mentén prezentálom, minden tézis, illetve altézisnél feltüntetve kizárólag a PhD értekezésem utáni időszakban (2008-tól) megjelent publikációimat. A témában összefoglaló publikációim [10], [14-15], [18], [25], [27-28], [33], [36] is megjelentek, melyben nyomon lehet követni a témák évről-évre történő alakulását Cukorbetegek optimális kezelését elősegítő modell-alapú modern robusztus szabályozási algoritmusok kidolgozása A szakirodalom számos modellje közül a PhD értekezésemben is tárgyalt, legbonyolultabb élettani modellnek számító Sorensen-modellt (hat kompartment, 19 állapotegyenlet és 10 kiegészítő nemlineáris egyenlet) [Sorensen, 1985], és a 2008-ban publikált, közepes komplexitású, molekuláris szintű vércukorháztartás leírást adó Liumodellt (8 állapotegyenlet) [Liu, 2008] vettük alapul. Mivel mindkét modell az egészséges szervezet glukóz-inzulin kölcsönhatását írja le, ezért ezek 1-es típusú diabéteszre átírt változatait tekintettük kiindulópontnak: a Sorensenmodell esetében a [Parker, 2000]-ben publikált módosított Sorensen-modellt, míg a Liumodell esetében az általunk módosított 1-es típusú cukorbeteg Liu-modellt [2], [György, 2009]. 1. tézis: Robusztus szabályozási algoritmusokat dolgoztam ki 1-es típusú diabéteszre, melyek a cukorbetegek kezelésének sarokpontjaira fókuszálnak, és a páciens variabilitástól, valamint az ételbevitel szénhidráttartalmától függetlenül kiszűrik a hypoglikémiás állapotokat. A módszer kiterjeszti a szakirodalom egyénre szabott algoritmusait, kiküszöbölve ezek legfontosabb hátrányait. 10

11 1.1. Robusztus szabályozási módszert dolgoztam ki a szakirodalom legbonyolultabb élettani modelljére. In-silico (virtuális) környezetet építettünk fel, melyben valós betegadatokon identifikált virtuális pácienseken igazoltuk a módszer hatékonyságát, valamint hazai diabetológiai munkacsoportot hoztam létre az MDT-vel az AP vizsgálatára [1], [9], [11-37] Robusztus szabályozási módszert dolgoztam ki 1-es típusú diabéteszre, molekuláris szintű modellre (Liu-modell). Az algoritmus hatékonyságát ismételten in-silico pácienseken igazoltuk. A Liu-modellből kiindulva, egy alacsony komplexitású modellt építettünk, melyet szabályozó tervezési feladatok esetében a magasabb komplexitású modellek helyett lehet alkalmazni [2], [4], [38-46] Szimbolikus számítás-alapú robusztus szabályozási algoritmusokat terveztem, Mathematica alatt. Egy új módszertant dolgoztunk ki a Bergman-féle három-állapotú glükózinzulin minimál modellre. A megközelítés a glükóz metabolizmus numerikus jellegzetességeit használja fel, majd szimbolikus számításokat alkalmaz, elsősorban Dixon rezultánsok segítségével [47-51] Az AP-hoz hasonlóan, robusztus szabályozási módszert fejlesztettem ki intenzív felügyelet alatt álló betegek vércukorháztartásának szabályozására [52-54]. A kapott eredmények hozzásegítettek ICU TGC területen további orvosi relevanciájú kérdések kutatásában, elsősorban ami az inzulin szenzitivitást illeti [3], [55] altézis kifejtése A kutatási feladat a 2008-ban megvédett PhD értekezésem egyenes ágú továbbfolytatását jelenti. A PhD munkám során [11], egy nemlineáris modell-alapú robusztus szabályozási algoritmust dolgoztam ki, melyet a szakirodalom hasonló, de lineáris modellalapú eredményeivel vetettem össze [Parker, 2000], klasszikus, egyszeri ételfelszívódási profilon [Lehmann, 1992]. Tekintettel arra, hogy a modern robusztus szabályozások lineáris szabályozási módszerek, ezeknek direkt nemlineáris modellre történő alkalmazásaként LPV modellezést használtam, politopikus tartomány-meghatározással [12], [13]. A szabályozó tesztelésére további mérési szcenáriókat dolgoztam fel. Először a BME Alkalmazott Biotechnológia és Élelmiszertudományi Tanszékével karöltve 10 egészséges önkéntesen (7 nő, 3 férfi) végeztünk el orális glukóz tolerancia teszteket (OGTT) (éhgyomorra történő 120 perces vizsgálat), kenyér illetve kétfajta főtt (gyorsabban és 11

12 lassabban felszívódó) tészta elfogyasztásával (test-tömeg-index (BMI)= kg/m 2, életkor= év). A mérések nemzetközileg előírt szigorú szabályok szerint zajlottak [Gelencsér, 2010]. Ezen mérésekkel igazoltuk a létrehozott LPV modell használhatóságát [12-13], [17], [19]. A második lépésben nagy ételbevitel felszívódási görbére [Korach, 2004] validáltuk a robusztus szabályozót (a nagy ételbevitel gyakorlatilag a legrosszabb zavarás esetét jelentette a szabályozó számára), majd ezzel párhuzamosan intenzív felügyelet alatt álló betegek valós klinikai adatsorain végeztünk szimulációkat. Mindegyik esetben a szabályozó kellően robusztusnak bizonyult és kerülte a hypoglikémiás értékeket, de az eredmények tükrében további biztosítékokat vezettünk be (kiegészítő bizonytalansági súlyfüggvények keretében) finomítva ezáltal a szabályozó működését [1], [16], [37]. Az így kapott eredményeket hazai [17], [30] és nemzetközi [19] orvosi fórumokon mutattuk be és a pozitív visszajelzésekből kiindulva, a Magyar Diabétesz Társasággal (MDT) 2010 szeptemberében megalakítottuk a Magyar Mesterséges Pancreas Munkacsoportot (MAP) [31], [34-35], mely keretében jelenleg 10 inzulinpumpa centrummal együttműködve ezen algoritmusok validációján dolgozunk együtt [20-21]. Mindezidáig 85 Medtronic inzulinpumpával és hagyományos CGM, valamint blinded IPro2 mérővel ellátott 6-52 év közötti 1-es típusú diabeteses páciens min. 1-1 hetes valós adatait vetettük össze az algoritmusunk eredményeivel. 40 páciens (20 gyermek, 20 felnőtt) esetében három, nem összefüggő hét adatsorának esetében is teszteltük eredményeinket. A tesztelt adatok során algoritmusunk teljes mértékben képes volt újrahangolás nélkül szűrni a hypoglikémiás eseteket, valamint több mint 70%-kal kevesebb hyperglikémiás esetet mértünk az eredeti valós adatsorokhoz viszonyítva [9], [22-23], [32]. A 1. ábra egy ilyen szimulációs adatsor (egy 17 éves, Debrecenben egy éve inzulinpumpával kezelt fiú) háromnapi eredményeit (folytonos vonal) prezentálja és veti össze a valós CGM adatsorral (a diszkrét pontok az ujjbegyes vércukorméréseket prezentálják). Látható, hogy egy modell-alapú szabályozással sokkal jobb eredmények érhetők el és az értékek sokkal több ideig tarthatók a kívánt (3,9-7,8 mmol/l es) céltartományban. Jelenleg a MAP keretében a robusztus szabályozási algoritmus modell-független tulajdonságát vizsgáljuk [24], [26]. A témában 29 publikáció született (2 könyvfejezet, 9 folyóirat cikk, 18 konferencia közlemény), melynek jelentős részében (28) első szerző vagyok. 12

13 glucose output [mmol/l] meal disturbance [mg/dl/min] control input [U/hr] Simulated glucose levels Sensor glucose levels Patient recorded levels ábra. A nemlineáris modell-alapú robusztus szabályozó in-silico szimulációja egy 17 éves CGM és Medtronic Veo inzulinpumpával ellátott fiú adatain altézis kifejtése A Liu-modell [Liu, 2008] a vércukorháztartást molekuláris szemszögből írja le. Ennek következtében az ok-okozati viszonyok könnyebben kézben tarthatók a makroszkópikus modellekhez képest (pl. Sorensen-modell) és az egyes hatások egymástól elkülöníthetők. A robusztus szabályozás célja kettős volt: egyrészt tesztelni és bizonyítani a módszer alkalmazhatóságát, másfelől egy makroszkópikus modellektől eltérő modell-osztályon tesztelni a diabétesz sarokpontjaira történő kezelés lehetőségét. Tekintettel a modell eltérő jellegére, először rendszerelméleti szempontból vizsgáltuk meg az 1-es típusú cukorbetegségre átírt Liu-modellt. Mind nemlineáris (differenciál geometriai), mind pedig lineáris analízist végeztünk, majd pedig a modell tulajdonságaiból adódóan, modell-redukció szempontjából is elemeztük a modell viselkedését a fiziológiai munkapontokban [2], [38-41]. A robusztus szabályozó tervezése előtt, egyszerűbb modern szabályozási módszerrel (adaptive neuro-fuzzy inference system (ANFIS)) vizsgáltuk a modell egyéni szabott szabályozás adta lehetőségeit [42-44]. 13

14 A robusztus szabályozótervezés során külön figyelmet fordítottam a bizonytalansági súlyfüggvények megfogalmazására. Ez a lépés a Sorensen-modell esetében is kritikus volt. A Liu-modell esetében a bizonytalanságok nem strukturált megfogalmazását alkalmaztam. Indokom az volt, hogy még ha ismeretlen is a bizonytalanság pontos dinamikája, általában lehetséges ennek egy frekvenciatartományban definiált felső korláttal való megfogalmazása. Ezért érzékenységvizsgálatot végeztem a modell nem, vagy nehezen mérhető paramétereire és a kapott eredmények mentén becsültem meg a megfelelő bizonytalansági súlyfüggvényeket [2]. A kapott robusztus szabályozó tesztelését a Sorensen-modell esetében is alkalmazott nagy ételbevitel (120 g szénhidrát) felszívódási görbén [Korach, 2004] végeztem, majd ennek mentén generáltam különböző virtuális pácienseket [45]. Sikerült ismételten igazolni, hogy a módszertan alkalmas általános megkötések teljesítésére, így a hypoglikémiás eseteket (melyek egy cukorbeteg esetében a legkritikusabb események) ebben az esetben is kivétel nélkül szűrni tudtuk. Egy virtuális páciens szimulációs eredményeit különböző variabilitási szcenárióira a 2. ábra prezentálja. u 1 [mu/l/min] u 2 [mg/l/min] y 2 [mg/dl] time [min] 2. ábra. Robusztus szabályozó által kapott szimulációs eredmények nagy ételfelszívódás esetén, a nominális páciens variabilitás (folytonos vonal) ±20%-ban változtatott értékével. 14

15 Ezen kutatási terület másik fontos elemét jelentette, hogy a két modell (módosított Sorensen és Liu) alapján levont következtetésekből egy alacsony komplexitású modellt hoztunk létre (melyet kvázi modellnek neveztünk el), melynek irányítástechnikai szempontból van jelentősége: a modell ugyanis jól közelíti az 1-es típusú cukorbetegség fiziológiáját, kellően egyszerű, így könnyen alkalmazható különböző módszerek kipróbálására. Robusztus szabályozás mellett klasszikus optimális módszerekre is teszteltük a modellt (pólusáthelyezésen alapuló állapotvisszacsatolás, illetve lineáris kvadratikus (LQ) módszer) és az eredményeket mind a módosított Liu-, mind pedig a módosított Sorensen-modell eredményeivel vetettük össze, igazolva a kidolgozott modell irányítástechnikai szempontú hatékonyságát [4], [46]. A témában 11 publikáció született (3 folyóirat cikk, 8 konferencia közlemény), melynek jelentős részében (5) első, vagy utolsó szerző (2) vagyok altézis kifejtése A robusztus szabályozási algoritmusok szimbolikus számítási módszereivel még a PhD tanulmányaim alatt foglalkoztam [11]. Az elért eredmények publikálása a PhD tanulmányim utáni időszakra is átnyúlt, és itt elsősorban a H módszer grafikus szemléletmódú tervezésének kritériumrendszerére történő eredmények publikálása történt meg [47-50]. Külön eredményt sikerült elérnem ugyanakkor a robusztus módszerek megoldásának meghatározásában. A PhD tanulmányaim alatt Gröbner-bázisok segítségével bizonyítottam, hogy a robusztus minimax módszernek korlátai vannak, de fejlettebb szimbolikus- numerikus számításokkal lehet a csak numerikus eredményeket hangolni [11]. Ennek a gondolatnak a továbbfolytatásán dolgoztam egy 1 éves pályázat ( ) keretében a Bécsi Műszaki Egyetem Számítási Nyelvek Tanszékével és célunk volt a Gröbner bázisok által kapott eredmények továbbhangolása. A kutatási feladatnak azért van komoly jelentősége, mivel ezen robusztus szabályozási módszereknél a megoldás nagyon kis fokú eltérése is komoly hibákat okozhat az eredményekben (ezt PhD disszertációmban is bebizonyítottam [11]). A kutatásainkat a Bergman-féle háromállapotú glükóz-inzulin minimál modellre végeztük [Bergman, 1981] (hasonlóan PhD tézisemhez lévén, hogy az itt kapott eredményeket szerettük volna tovább hangolni). A Bergman-modell a szakirodalom legegyszerűbb, legtöbbet hivatkozott, de ugyanakkor legtöbb egyszerűsítést is tartalmazó modellje. Mivel azonban legtöbb modell alapját képezi, ezért a diabetológiai matematikai modell-alapú kutatásoknak kiindulópontját képezi a legtöbb esetben [11]. 15

16 A kidolgozott módszer lépései a következőkben összegezhetők: először a Bergman-féle háromállapotú minimál modellt fordítottuk át a módosított kontrol algebrai Ricatti egyenletre alkalmazható formára. ezt követte a módosított kontrol algebrai Ricatti egyenlet polinomiális egyenletrendszerre való redukálása. végül, e polinom rendszernek egy optimális (minimális) megoldását adtuk meg Dixon rezultánsok felhasználásával. A módszer fő értékét az eredmények szimbolikus meghatározása jelenti, mellyel az egymást követő numerikus számításokat lehet áthidalni és ezáltal gyorsabban hozzájutni az optimális megoldáshoz. Az elméleti eredményeket sikeresen bizonyítottuk konkrét glükózinzulin kölcsönhatást leíró példákon Mathematica komputer-algebrai szoftver alatt és a szakma egyik legrangosabb nemzetközi fórumán prezentáltuk [51]. A nemzetközi munkában saját magam feladatát a szimbolikus módszertan kidolgozása jelentette Mathematica alatt. Az 1.3 altézishez 5 publikáció köthető (2 folyóirat cikk, 3 konferencia közlemény), melyből négy esetében vagyok első, egyben pedig utolsó szerző altézis kifejtése A cukorbetegség matematikai modell-alapú kutatásainak egy másik fontos területe az intenzív felügyelet alatt álló betegek (angolul Intensive Care Unit (ICU)) szoros vércukorszabályozása (angolul Tight Glycaemic Control (TGC)). Az ICU TGC nem feltétlen jelent diabétesz szabályozást, de a páciens kívülről történő táplálása miatt, a vércukorháztartás egyensúlyát külső tényezőkön keresztül kell megoldani. A szakirodalomban igazolták, hogy TGC útján mind a mortalitási, mind pedig a morbiditási adatok csökkennek [Chase, 2008], ami jelentős költségmegtakarításhoz is vezet [Van den Berghe, 2006]. A TGC ugyanakkor matematikai modellek alapján automatikus, vagy kvázi-automatikus terápiás lehetőséget teremt, mely egyúttal az intenzív osztályok terheit is jelentősen csökkentheti [Chase, 2006], [Pachler, 2008]. A szakirodalomban, 2005 után számos modell jelent meg ICU TGC területen [Wong, 2006], [Lotz, 2006], [Van Herpe, 2007], [Suhaimi, 2010] de az ezekre történő terápiás megoldások ismételten mind egyénre szabott megoldások voltak. Ennek következtében, hasonlóan az AP-hoz itt is felmerült a robusztus szabályozó tervezése, annál is inkább, mivel az AP esetében tervezett szabályozó egyik validációs lépéseként ICU adatokon szimuláltuk a szabályozót és látványos eredményeket kaptunk [1]. 16

17 A robusztus szabályozó tervezés előtt viszont LPV modellezés szempontjából vizsgáltuk meg a szakirodalom legfontosabb modelljeit [52], majd a legjobb eredményt produkáló modell esetében ennek differenciál geometriai nemlineáris vizsgálatát is elvégeztük [54]. A robusztus szabályozótervezés szintén a [Suhaimi, 2010] modell alapján történt. Mind lineáris, mind pedig nemlineáris modell (kvázi-lpv) alapú robusztus szabályozót terveztünk. Ehhez a µ-szintézis módszerét alkalmaztuk, majd hasonlítottuk össze a kapott eredményeket [53]. A kapott eredmények hozzásegítettek ICU TGC területen további orvosi relevanciájú kérdések kutatásában, elsősorban ami az inzulin szenzitivitást illeti [3], [55]. A témában 5 publikáció született (1 folyóiratcikk és 4 konferencia közlemény), melyben háromban első szerző vagyok. 2. tézis. Nemlineáris modell-alapú módszertant dolgoztunk ki mind az alacsony komplexitású (ICU TGC), mind a nagy komplexitású (AP-szintű) cukorbeteg modellek vizsgálata esetére Klasszikus, egzakt linearizáción alapuló differenciál geometriai módszert implementáltunk ICU TGC és AP vércukor szabályozás esetére [8], [56-58] A bemutatott robusztus és differenciál geometriai módszertanok eredményei alapján általános best practice módszertanokat építettünk fel a diabétesz robusztus szabályozó tervezésének és nemlineáris vizsgálatának témakörében, különböző szcenáriókon, illetve modelleken igazolva metodikánkat [5], [6] altézis kifejtése Már a robusztus szabályozótervezés során felmerült az igényünk, hogy érdemes lenne megvizsgálni a szabályozási módszertan alkalmazását direkt nemlineáris modellekre. Az első tézisben mindezt javarészt LPV módszertannal oldottuk meg, viszont a klasszikus differenciál geometriai megközelítést is végig kívántuk járni. A célunk az volt, hogy a fiziológiai modell nemlinearitását elrejtsük a vezérlőjel megfelelő áttranszformálásával, azért, hogy a rendszer utánozza a lineáris rendszer viselkedését. Ebben az esetben ugyanis, a lineáris szabályozó érvényessége kiterjeszthető a munkaponti környezetből az állapottér egy szélesebb alterébe, melyet adott megkötések határolnák. 17

18 Az ICU TGC esetben konkrétan a [Lotz, 2006] modellt vettük alapul, míg AP esetben a szakirodalom legújabb modelljére [Magni, 2009] végeztük vizsgálatinkat. Bizonyítottuk, hogy az egzakt linearizáció technikája alkalmazható és a nem mérhető paraméterek becsléséhez nemlineáris Kalman-szűrő tervezése járható út [8], [56-58]. A 3. ábra tartalmazza a kialakított szabályozási struktúrát a nagy komplexitású [Magni, 2009] modellre [58]. A szabályozási struktúra két szabályozási körből áll: a belső kör az egzakt linearizációt és a Kalman-szűrést hivatott megoldani, míg a külső kör az aszimptotikus követést. A témában 4 publikáció született (1 könyvfejezet és 3 konferencia közlemény), melynek mindegyikében első vagy utolsó szerző vagyok. Second loop y > r > meal Linear controller > > > ζ = Aζ + Bv y = Cζ > C 2 (z) > Tracking dynamics W 2(s) W 1 (s)w 2 (s) f 1 First loop 1 (s + p 1 )(s + p 2 ) f 2 f1 z < > [k 1,k 2 ] > > 1 s 2 f 2 f1 C 1 (x) > > > f 3 Coordinate transformation > > f 2 Kalman filter > f 1 u y < meal > 3. ábra. A szabályozás struktúrája a nagy komplexitású [Magni, 2009] diabétesz modellre altézis kifejtése Az altézis legújabb kutatási irányunkra fókuszál és egyben összegzi a diabétesz automatizált szabályozásában elért eddigi eredményeinket. A [Magni, 2009] modell mellett, a szakirodalom másik validált és széles körben alkalmazott modelljét használtuk [Hovorka, 2004]. A 2.1 tézisben bemutatott szabályozási struktúrát továbbfejlesztettük és általános stratégiát dolgoztunk ki a diabétesz modellek differenciál geometriai vizsgálatára, melyet az említett két modellen teszteltünk [6]. Az AP robusztus szabályozási módszertanához illeszkedve, szintén általános módszertannal írtuk le a modern robusztus szabályozótervezés során fellépő gyakori hibákat és fontosabb szempontokat. Ehhez különböző szabályozási struktúrákat vettünk alapul: klasszikus H szabályozás, intergáló taggal kiegészített H szabályozás, és két szabadságfokú H szabályozás [5]. 18

19 Tekintettel arra, hogy a 2.2 altézis kutatási témáját csak nemrégiben kezdtük el, ebben a témakörben eddig 2 publikáció született (2 konferencia közlemény), melynek egyikében első, a másikban utolsó szerző vagyok Modell-alapú szabályozási módszerek tervezése daganatos betegségek terápiás kezelésére Kutatásunk kiindulópontját az ben említett Hahnfeldt-modell jelentette [Hahnfeldt, 1999]. A szakirodalomban említett modellváltozatok mellett, mi magunk is modellváltoztatást vezettünk be, és az injekciós adagolást infúziós adagolásra cseréltük le. Elképzelésünk ugyanis hasonlatos az AP-hoz és ennek analógiájára néztük meg a rendszerbeli lehetőségeket [59]. Az infúziós adagolásra való átállás helyességét szimbolikus-numerikus számításokkal igazoltuk [60]. A nemlineáris modellen előbb munkaponti linearizációt végezetünk, majd megvizsgáltuk a rendszer egyensúlyi állapotait és rendszerelméleti tulajdonságait [60]. A lineáris szabályozási karakterisztika (megfigyelhetőség és irányíthatóság) vizsgálata után [61], LQ szabályozót és pólusáthelyezésen alapuló megfigyelőt terveztünk [60-61]. A robusztus és nemlineáris szabályozó tervezésnek ezen elővizsgálatok után tudtunk nekifogni. terápiára. 3. tézis. Nemlineáris és robusztus szabályozási módszert dolgoztunk ki antiangiogén Nemlineáris szabályozó tervezésében a sima (angolul flat ) szabályozási módszertant alkalmaztuk [62], [64]. A modell tulajdonságait megvizsgáltuk, majd a módszertant klasszikus lineáris szabályozókkal hasonlítottuk össze. Igen figyelemreméltó eredményeket kaptunk mind a beállási idő, mind pedig az adagolt inbibitort illetően (a sima szabályozás javára. Másfelől H robusztus szabályozót valósítottunk meg [63], mely során a bizonytalansági súlyfüggvények, valamint különböző tesztszcenárió megválasztása jelentett kihívást. Az eredmények alapján nemzetközi szaklapba kérték fel eredményeink publikálását. A tézis témájában 6 publikáció született (1 folyóirat cikk és 5 konferencia közlemény), melynek mindegyikében utolsó szerző vagyok. 19

20 3. fejezet A kutatás és a bemutatott eredmények hatása, visszhangja A bemutatott eredmények fogadtatását két szemszögből, hazai és nemzetközi szempontból ismertetem. Hazai szinten, kutatási elképzelésem és elért eredményeim tükrében 2012-ben elnyertem a Magyar Tudományos Akadémia (MTA) Bolyai János kutatási ösztöndíját. A mesterséges hasnyálmirigy témakörében Magyarországon összefogom az ezirányú kutatásokat, vezetve (közösen a Magyar Diabétesz Társaság elnökével) az MDT keretében működő Magyar Mesterséges Pancreas (MAP) munkacsoportot, melyben jelenleg tíz inzulinpumpa-centrum vezető főorvosai és szakápolói vesznek részt. Az Óbudai Egyetem Neumann János Informatikai Kara, Informatikai Rendszerek Intézetében létrehoztam az Élettani szabályozások kutatási csoportot ( melynek keretében 3 PhD hallgató és több MSc hallgató dolgozik. Célunk, modell-alapú szabályozási módszereinket kiterjeszteni más népegészségügyi szempontból jelentős betegségekre is. Kutatásaink során biostatisztikai témákkal is foglalkozunk. A csoport ugyanakkor szorosan együttműködik az Intézet Biotechnológia kutatócsoportjával (vezetője Dr. Kozlovszky Miklós). Szintén az Óbudai Egyetem keretében, az elmúlt fél évben, a kutatási témákhoz kapcsolódó oktatási tárgyakat indítottunk mind a BSc, mind pedig a PhD képzésben. A kutatási témákban együttműködöm felsőoktatási és kutatási intézményekkel, az MTA SZTAKI-val (Dr. Bokor József), a BME Irányítástechnika és Informatika Tanszékével (Dr. Harmati István), a Pannon Egyetem Műszaki Informatika Karával (Dr. Kozmann György, Dr. Hangos Katalin), a Miskolci Egyetem Egészségügyi Karával (Dr. Barkai László) és a Semmelweis Egyetem I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézetével (Dr. Sápi Zoltán), valamint az I. sz. Gyermekgyógyászati Klinikával (Dr. Körner Anna). 20