A colorectalis carcinoma, kemoprevenció. Dr. Sipos Ferenc Klinikai gasztroenterológiai fakultáció

Átírás

1 A colorectalis carcinoma, kemoprevenció Dr. Sipos Ferenc Klinikai gasztroenterológiai fakultáció

2

3 Gyakoriság A nyugati társadalmakban a tüdőrák után a 2. leggyakoribb daganatos megbetegedés nőkben és férfiakban egyaránt leggyakoribb betegség: India, Equador, Kolumbia, Tájföld, Costa Rica Évente 5000 haláleset Magyarországon 40. életév után nő az előfordulása

4 Kóreredet 75% sporadikus 15-20% cancer family syndroma 1% örökletes syndroma 1% IBD-asszociált

5 CRC kockázati csoportok Kis kockázat (70%) Tünetmentes egyén, hajlamosító tényezők nékül Közepes kockázat (25%) Elsőfokú rokonoknál CRC >1 cm adenoma, >2cm adenoma, többszörös adenoma Nagy kockázat (5%) FAP HNPCC IDB

6 Sporadikus CRC Hajlamosító tényezők Dohányzás, kalóriadús étrend, sok hús/zsír fogyasztása, alkohol, elhízás, mozgásszegény életmód Preventív tényezők Rostdús étrend, gyümölcs/zöldség fogyasztás, antioxidánsok, kalcium bevitel, D-vitamin

7 Sporadikus CRC Kialakulása többszörös, szerzett genetikai és epigenetikai eltérésekre vezethető vissza jól meghatározott sorrendet követ (Vogelstein modell) tumor szuppresszor gének szomatikus mutációi (APC, p53, PIK3CA, DCC), onkogének aktiváló mutációi (K-Ras)

8 VOGELSTEIN modell

9 Örökletes syndromák HNPCC (leggyakoribb, 3%) 2 generációban 3 családtag CRC-s, 1-nél 50. életév alatt alakult ki Lynch I. sy.: magas CRC kockázat Lynch II. sy.: CRC+petefészek/méhtestrák FAP (APC gén mutáció): 100%-ban CRC alakul ki, a colonban 100-nál több polyp van Gardner-sy.: colon polyposis, osteomák, csontcysták, lágyrésztumorok / cysták Turcot-sy.: colon polyposis + CNS tumorok Peutz-Jeghers sy.: hamartomák (gyomrok, vékony-, vastagbél) + mucocutan pigmentáció + ovarium / pancreas /emlő / endometrium tumorok Cowden sy.: hamartomák + emlő / pajzsmirigy fibrocysták Torre Muir sy.: CRC + sebaceus adenomák Cronckhite-Canada sy.: polyposis + fehérjevesztés / alopécia / hasmenés / maculáris hyperpigmentáció / körömdystrophia

10 Gardner sy.: gyomorpolypusok Torre Muir sy.-hoz társuló bőrelváltozás Gardner sy.-hoz társuló lágyrésztumorok és osteomák

11 FAP Peutz Jeghers sy.

12 IBD-asszociált CRC Prevalencia: 3.7%, magas kockázat IBD időtartam: év után PSC jelenléte Fiatal korban kezdődő betegség Családban CRC szövettani / endoszkópos aktivitás mértéke

13 Colitis-asszociált modell (Itzkovitz)

14 CRC: molekuláris biológiai osztályozás 1. Genomiális szinten megkülönböztetünk Mikroszatellita instabilitást (MSI) DNS replikáció és repair hibái j.o.-i CRC (MSI) b.o.-i CRC (MSS) legalább 5 mikroszatellita lókusz vizsgálata a BAT25, és a BAT26 mononulkeotid, valamint a D5S346, a D2S123 és a D17S250 dinukleotid lókuszok

15 CRC: molekuláris biológiai osztályozás 2. Kromoszómális instabilitást (CIN) aneuploidia, onkogének többszörös kromoszómális átrendeződése és szomatikus mutációik felhalmozódása exome sequencing analízis: SMAD4, FBXW7, TCF7L2, FAM123B A genomiális instabilitás (MSI és CIN) meghatározza a CRC molekuláris heterogenitását ( prognózis, terápiás válasz)

16 CRC: Wnt / β-catenin jelátvitel 1. CRC-ben több száz gén mutációja megtalálható, de csak egy kis géncsoport mutációi járnak jelentős funkcionális következménnyel (carcinogenesis irányító génjei) Wnt / β-catenin jelátvitel zavara

17 CRC: Wnt / β-catenin jelátvitel 2. Sancho E., IRB Barcelona Research Group

18 CRC: mikro-rns szabályozás 1. Fejlődéstanilag konzervált, nukleotidból álló egyszálú RNS molekulák Jelentőségük: poszt-transzkripciós szabályozás Érés: pri-mirns (1-3 kb), pre-mirns ( nukleotid), mirns mirns/risc komplex (RNA-induced silencing complex) mrns-hez kötődve a génexpressziót szabályozza (csökkenti)

19 CRC: mikro-rns szabályozás 2. CRC-ben a mirns-ek fokozott kifejeződése tumor szuppresszor gének gátlásához vezet amplifkáció, transzlokáció, mirns átíró gének pleomorphismusa vagy mutációja, pri-mirns sejtmagbéli túltermelődése mir-17-3p,-92a, -29a, -221, -21, -106a, , -135, -144 csökkent kifejeződése az onkogének gátlásának megszűnéséhez vezet mutáció, deléció, promoter metiláció, mirns biogenezis zavara mir145, -143

20

21 CRC: epigenetikai háttér 1. - CRC-ben az epigenetikai szabályozás által elcsendesített gének száma lényegesen nagyobb, mint a genetikai mutációk száma - már a konvencionális és a fogazott adenomák esetében komplettálódik az epigenotípus - az epigenetikai CRC típusok és a genetikai mutációk típusai (pl.: BRAF, K-Ras, TP53) között egyedülálló összefüggés igazolható

22 CRC: epigenetikai háttér 2. az epigenetikai mechanizmusok közül CRC-ben kettőnek van kiemelkedő szerepe: DNS metiláció zavarai kovalens hiszton modifikáció eltérései CRC-ben a leggyakrabban az alábbi kromoszómákon mutatható ki DNS metilációs eltérés: 1, 5, 6, 8, 11, 13, 18, 19, 21 és 22 az eltérően metilált gének random módon helyezkednek el az adott kromoszómán a tumorigenezis-asszociált gének promoter régiója a CpG metiláció alapján lehet hypometilált hypermetilált

23 CRC: epigenetikai háttér 3. Hypometiláció és CRC sejtciklus szabályozás, inter/intracellularis jelátvitel, DNS repair mechanismusok, T sejt aktiváció szabályozása, sejtciklus checkpoint szabályozás, neurális és transzport folyamatok, ribonukleáz P-, adenylát cikláz- és receptor antagonista aktivitás, ErbB és mtor jelátvitel, α-linolénsav- és retinol metabolizmus CRC-ben a hypometiláció oka ismeretlen DNS-metiltranszferáz (DNMT) mutáció nem ismert, ezért feltételezhetően a DNMT funkcionális és metilációs eltérései állhatnak a hypometiláció hátterében S-adenozilmetionin (metildonor) ellátás zavarai: B6-, B12- vitamin, fólsav hiány; metilén-tetrahydrofolát reduktáz (MTHFR) polymorphismus

24 CRC: epigenetikai háttér 4. Hypermetiláció és CRC Wnt-jelátvitel, DNS repair, T sejt aktiváció szabályozás, sejtciklus checkpoint szabályozás, sejt-morphogenezis szabályozás, aktin filamentum-asszociált folyamatok, aminosav defoszforiláció és kötés, purin NTP-függő helikáz aktivitás, transzkripció aktivátor aktivitás, T sejt receptor és ErbB jelátvitel, sejtadhézió, hisztidin metabolizmus, plazmamembrán integráció a CpG-sziget hypermetiláció tumor szuppresszor gének és onkogének működését befolyásoló folyamat genome-wide DNS metilációs assay-k: diagnosztikai és prognosztikai marker szűrés

25 CRC: epigenetikai háttér 5. Terápiás célpont azonosítás Galr2, Axl4 bevacizumab és cetuximab alapú protokollok esetében kemoszenzitív metilációs célpontok Wnt-jelátvitel kis molekulasúlyú β-katenin gátlók Rtk-Ras, PI3K útvonalak tagjai IGF2, IGFR, ERBB2, ERBB3, Mek, Akt, mtor

26 CRC: epigenetikai osztályozás 1. CpG-sziget metilátor fenotípus (CIMP) 1999-ben Toyota és mtsai.: bizonyos CRC-k specifikus CpG szigeteiben gyakori DNS metilációs eltéréseket igazoltak (CIMP+) BRAF aktiváló mutációja is gyakoribb volt CIMP-mediált géncsendesítés : mismatch repair gén (MLH1) ez a mikroszatellita instabilitás (MSI) molekuláris alapja (CIMP+ CRC-k többsége MSI) CIMP+ CRC-k általában CIN negatívak; nőkben gyakoribbak, a proximális colont érintik

27 CRC: epigenetikai osztályozás 2. CRC kialakulásának lehetséges útjai (Jass és Szentirmay) 1. az életkorral összefüggő (A-típusú) metiláció hatására az ép nyálkahártya hyperproliferatív hámmá alakul (a daganat kockázata megnő) 2. a daganattal összefüggő (C-típusú) metiláció megjelenése CIMP+ fenotípust eredményez 3. attól függően, hogy a C-típusú metiláció milyen géneket értint, MSS vagy MSI tumorok jönnek létre 4. C-típusú metiláció hiányában CIMP- fenotípus alakul ki: ezekben a daganat-kialakulás irányát és a mikroszatellita státuszt egyes kulcsgének (p53, mismatch repair gének stb.) mutációi határozzák meg 5. a kétféle fejlődésmenet kombinációjának tekinthetők a CIMP+ MSI-Low carcinomák: alacsony szintű promoter metiláció és az MSS rákokra jellemző génmutációk egyaránt előfordulnak bennük

28 CRC: epigenetikai osztályozás 3. mutáció 57%; Bo-i; sporadikus, APC, p53, K-ras mutáció, FAP is ide tartozik, ly. inf. alacsony 3%; HNPCC, Jo-i; MLH1,-2, MSH6 MMR gének mutációja (APC, K-ras is lehet), ly. inf. magas metiláció 8%; fogazott polypusok, jo-i; parciális hmlh1 és p16, trombospondin-1 hypermetiláció, BRAF mutáció 12%; jo-i; sporadikus, BRAF és hmlh1 hypermetiláció jellemzi A-típusú metiláció: age-related C-típusú metiláció: cancer-related 20%; Bo-i; K-ras mutáció, hyperplasztikus polyp, fogazott adenoma

29 CRC: epigenetikai osztályozás 4. A genome-wide DNS metilációs szűrő módszerek megjelenése kibővítette (összegezte?) a tudásunkat 1.csoport: CIMP-High (CIMP1, HME-high methylation epigenotype) MSI-High, BRAF mutáció, gyakori SFRP1 és 2 hypermetiláció (Wnt-gátlók), proximális colon, idősebb korban, nőkben, fordítottan korrelálnak a CIN státusszal és p53 mutáció jelenlétével, rosszul differenciáltak, sessilis fogazott adenomákból alakulnak ki 2. csoport: CIMP-Low (CIMP2, IME-intermediate methylation epigenotype) CACNA1G, CDKN2A, MLH1, CRAB1 és NEUROG1 gének közül 1-3 esetében van jelen hypermetiláció, 50%-ban van jelen K-Ras mutáció 3. csoport: kevesebb a CRC-specifikus DNS metiláció gyakori a p53 mutáció, distális megjelenésűek 4. csoport: legkevesebb a CRC-specifikus DNS metiláció ritkább a p53 és K-Ras mutáció, rectum lokalizációjú, férfiakban gyakori 5. csoport: CIMP negatív CIN gyakori (18q LOH)

30 Rákelőző állapotok (epi)genetikája 1. CRC rákelőző állapotai: konvencionális adenomák (Vogelstein modell) fogazott (serrated) adenomák (alternatív CRC fejlődésmenet) non-polypoid colorectalis neoplasiák ( de novo útvonal)

31 Rákelőző állapotok (epi)genetikája 2. Konvencionális adenomák: IME (intermediate) és LME (low methylation) epigenotítpus IME adenomák gyakori K-Ras mutáció (>60%) hasonló mértékű a metiláció szintje, mint IME CRC-ben adenoma stádiumban komplettálódik az epigenotípus valami másra is szükség van az adenoma-carcinoma tranzícióhoz (p53 abnormalitás; MGMT, CXCL12, TIMP3, ID4, IRF8 gének metilációja) LME adenomák: nincs ismert specifikus genetikai eltérés

32 Rákelőző állapotok (epi)genetikája 3. Fogazott (serrated) adenomák

33 Rákelőző állapotok (epi)genetikája 4. Non-polypoid colorectalis neoplasiák laterálisan terjedő tumorok (LST) gyakoriak a K-Ras, BRAF, p53 gének eltérései, MSI kis méretük ellenére gyakori a súlyos fokú dysplasia, gyors progresszió kialakulásuk eltérő fejlődésmenetet mutat ( de novo útvonal) Típusai granuláris (gyakori BRAF mutáció, CIMP+) nem granuláris

34 Rákelőző állapotok (epi)genetikája 5. Aberráns crypta fókusz (ACF) mikroszkópikus nyálkahártya eltérések, melyekben fokozott a proliferációs markerek kifejeződése szövettanilag lehet dysplasticus adenomákhoz hasonló, néha csökkent mucin termelés, FAPban gyakoriak, sporadikus CRC-ben ritkábbak heteroplasticus hyperplasticus polypokhoz hasonlóak, nincs bennük dysplasia, sporadikus CRC-ben gyakoribbak

35 Rákelőző állapotok (epi)genetikája 5. FAP-ban majdnem minden ACF APC mutációt hordoz Sporadikus CRC-ben főleg K-Ras mutációt hordoznak, ritka a BRAF mutáció (DE! a fogazott adenomákat megelőző heteroplasticus ACF-okban szinte kizárólag BRAF mutáció van jelen) ACF-ben a DNS metiláció zavarai még ritkán mutathatóak ki

36 Egészséges colon nyálkahártya rákelőző tulajdonságok? Field cancerization : a normális nyálkahártya molekuláris eltérései fokozhatják a CRC kialakulás egyéni kockázatát ESR1, IGF2, TUSC3, MYOD gének nem csak CRC-ben, de a szövettanilag normális nyálkahártyában is aberráns DNS metilációt mutathatnak (A-típusú, agerelated metiláció) SFRP gének hypermetiláció okozta elcsendesítése a Wnt-jelátvitel fokozódik lipid, aminósav és szénhidrát anyagcsere génjeiben bekövetkező DNS metilációs eltérések

37

38

39 CRC tünetek Széklethabitus változás Véres széklet Vashiányos anaemia Hasi fájdalom, fogyás, étvágytalanság, hőemelkedés/láz Paraneoplasztikus sy.: MVT, DIC, dermatomyositis

40 CRC diagnózis Colonoscopia + szövettan (6 perces szabály!, once-in-a-lifetime ) Irrigoscopia / virtuális colonoscopia RDV: 80%-ban a rectum / rectum-sigma határon Szövettan: adenocc. (grading 1-3)

41 Áttétképzés Máj, tüdő gyakori Agy-csont ritka Prevertebralis plexus (Batson vénák a rectumból) Krukenberg tumor (mko petefészek) Sister Mary Joseph csomó (köldöktáj)

42 Sister Mary Joseph csomó Krukenberg tumor

43 Stádiumbeosztás

44 Prognózis

45 Új prognosztikai markerek 1. Proliferációs index Onkogének, tu. szuppresszorok Keringő tumorsejtek CD3+, CD45RO+ sejtek, Th17/CD8 (TIL) Proteázok expressziója Molekuláris eltérések (DCC, bcl-2, p53)

46 Új prognosztikai markerek 2.

47

48 TNM = T-cells n Memory cells

49

50 Kezelés Sebészi: Dukes A, B, C1 radikális Dukes C2-D - palliatív Adjuváns kemoterápia: Dukes B2 környezeti infiltráció esetén onkoteam konzílium, Dukes C-től kötelező Irradiáció +/- neoadjuváns kemoterápia: végbélrák esetén Metasztatizáló betegség: metastatectomia, TACE/ PEI/ RFA, bevacizumab (anti-vegf/ Avastin), cetuximab/panitumumab (anti-egfr/ Erbitux),

51 Kemoterápiás protokollok Iv.: Po.: Mayo, De Gramont: leukovorin/5fu FOLFIRI / FOLFOX: LV/5FU + Irinotecan (topoizomeráz I. gátló)/ oxaliplatin (alkiláló platina) Ftorafur (fluoropyrimidin)/ tegafur (5FU prodrug) Capecitabin (pirimidin analóg) Iv + Po.: TEGAFIRI, TEGAFOX

52 Követés Cc. in polypo: évente colonoscopia Coloncc.: colonoscopia a műtét után 6 hó, 1 év, 2 év, majd 3 évente; tu.marker: 3 havonta 5 évig, hasi UH/MRTG: 6 hó, 1, 1.5, 2 év, majd évente Rectumcc.: colonoscopia a műtét után 6 hó, 1, 1.5, 2 év, majd évente, Tu.marker/hasi UH: mint coloncc., kismedencei CT/MR: 6 hó (restaging), 1, 1.5, 2 év, majd évente

53 Követés 2. Genetikai syndromák esetében: FAP, hamartosus polyposis: éves kortól évente rendszeres colonoscopia (+gastroscopia) HNPCC: éves kortól 2 évente (+ gastroscopia) Cancer family sy.: 35 éves kortól 3 évente colonoscopia

54 CRC profilaxis Primer profilaxis: életmód, étrend Secunder profilaxis: rákelőző állapot korai felismerése Kis kockázatú csoport: 50 év felett once in a lifetime colonoscopia +/- FOBT Közepes kockázatú csoport: 2-3 évente Magas kockázatú csoport: ld. FAP, HNPCC IBD: 10 év után 1-2 évente Tercier profilaxis (kemoprofilaxis)

55 Kemoprofilaxis NSAIDs és aszpirin: COX2 gátlás, csökkenti az adenoma és a CRC kialakulást, DE! GI adverz hatások!, populáció szinten nem ajánlható, nem költséghatékony Celecoxib (szelektív COX2 gátló): FAP műtét után adandó

56 Kemoprofilaxis 2. NSAID és aszpirin metabolizmus enzimeinek polymorfizmusa (kevés adat, nincs egyértelmű kapcsolat) Természetes COX2 gátlók (gyömbér, tömjénfa, komló) Fólsav Calcium Ursodeoxycholsav Diétás rostok EGFR gátlók α-difluoromethylornithine Szelén - szelenoproteinek

57 tömjénfa komló

58 Kemoprofilaxis 3. Metformin

59 Köszönöm a figyelmet!