1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE. Intaxel 30 mg/5 ml injekció Intaxel 100 mg/17 ml injekció Intaxel 300 mg/50 ml injekció

Átírás

1 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Intaxel 30 mg/5 ml injekció Intaxel 100 mg/17 ml injekció Intaxel 300 mg/50 ml injekció 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 6 mg/ml paclitaxel 30 mg/5 ml: 30 mg paklitaxel üvegenként 100 mg/17 ml: 100 mg paklitaxel üvegenként 300 mg/50 ml: 300 mg paklitaxel üvegenként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Injekció Tiszta, steril, viszkózus, alkoholos oldat iv. infúzióhoz 30 mg/5 ml: csaknem színtelen, tiszta, steril, viszkózus, alkoholos oldat iv. infúzióhoz 100 mg/17 ml: csaknem színtelen, tiszta, steril, viszkózus, alkoholos oldat iv. infúzióhoz 300 mg/50 ml: csaknem színtelen 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Ovarium karcinoma: az ovárium karcinóma elsővonalbeli kezeléseként az Intaxel előrehaladott ovárium karcinóma vagy reziduális tumor (> 1 cm) kezelésére javallott exploratív laparotomia után, ciszplatinnal kombinálva. Az ovárium karcinóma második vonalbeli kezelésében az Intaxel a metasztatizáló ovárium karcinóma kezelésére javallott a standard, platinát tartalmazó kezelés sikertelenségét követően. Emlőkarcinoma: adjuváns kezelés alkalmazásakor az Intaxel nyirokcsomó-pozitív emlőkarcinómában adjuváns kezelésre javasolt antraciklin és ciklofoszfamid (AC) terápiát követően. Az Intaxellel történőadjuváns kezelés az AC terápia kibővítéseként alkalmazandó alternatív kezelés. Az Intaxel a helyileg előrehaladott vagy metasztatizáló emlőkarcinóma kezdeti kezelésére javallott, vagy antraciklinnel kombinálva az olyan betegekben, akikben az antraciklin kezelés megfelelő, vagy trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek esetében, akiknek tumora 3+ szintű HER-2 túlexpressziót mutat, immunohisztokémiai módszerrel meghatározva, és akiknél antraciklin nem alkalmazható (lásd 4.4 pont és 5.1 pont). Monoterápiaként az Intaxel metasztatizáló emlőkarcinómában javallott olyan betegek esetében, akiknek a standard antraciklin tartalmú terápia elégtelennek bizonyult vagy az nem alkalmazható esetükben. Előrehaladott nem-kissejtes tüdőkarcinóma: az Intaxel ciszplatinnal kombinációban javallott a nem-kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC) kezelésére olyan betegek esetében, akiknek nem alkalmazható potenciálisan kuratív sebészi beavatkozás és/vagy sugárkezelés /41/2006

2 Korlátozott hatékonysági adatok támasztják alá ezt a javallatot. A releváns tanulmányok összefoglalását lásd az 5.1 pontban. AIDS-szel összefüggőkaposi szarkóma: az Intaxel adása javallott előrehaladott, AIDS-szel összefüggőkaposi szarkómában szenvedőbetegek kezelésére, akiknél a korábbi liposzomális antraciklin kezelés eredménytelen volt. 4.2 Adagolás és alkamazás A z Intaxel alkalmazása előtt minden betegnek premedikációt kell alkalmazni kortikoszteroidokkal, antihisztaminokkal és H2-antagonistákkal, pl.: Gyógyszer Dózis Beadás az Intaxel előtt dexametazon 20 mg per os*vagy iv. Per os: kb. 12 és 6 óra iv. alkalmazás perc difenhidramin 50 mg iv perc cimetidin vagy 300 mg iv perc ranitidin 50mg iv. * 8-20 mg Kaposi szarkómás betegeknek ** vagy ezzel ekvivalens antihisztamin, pl. klorfeniramin Az Intaxelt 0,22 µm pórusátmérőjűbeépített szűrőn keresztül kell beadni (lásd 6.6 pont). Az ovárium karcinóma elsővonalbeli kemoterápiája: bár az adagolási sémának kutatás tárgyát képezik, Intaxel ciszplatin kombinált adagolás ajánlott. Az infúzió beadási ideje alapján kétféle Intaxel dózis ajánlott: 3 hetente 175 mg/m2 Intaxel intravénásan alkalmazva 3 órán át, amelyet 75 mg/m2 ciszplatin követ, vagy 3 hetes intervallumokkal a kezelések között 135 mg/m2 Intaxel egy 24 órás infúzióban, amelyet 75 mg/m2 ciszplatin követ (lásd az 5.1 pontot). Az ovárium karcinóma második vonalbeli kemoterápiája: az ajánlott Intaxel dózis 175 mg/m2 intravénásan alkalmazva 3 órán át, 3 hetes intervallumokkal két ciklus között. Adjuváns kemoterápia emlőkarcinómában: a javasolt Intaxel dózis 175 mg/m2 3 órán át minden harmadik héten 4 ciklusban, az AC kezelést követően. Az emlőkarcinóma elsővonalbeli kemoterápiája: doxorubicinnal történőkombinációja esetén (50 mg/m2) az Intaxol a doxorubicin adását követően 24 órával kell beadni. Az Intaxel 220 mg/m2-es ajánlott dózisát intravénásan 3 óra alatt kell beadni és a terápiás időszakok között 3 hetes szünetet kell tartani lásd a 4.5 és 5.1 pont). Trasztuzumabbal kombinálva az Intaxel ajánlott dózisa 175 mg/m2 3 órán át, 3 hetes intervallumokkal két ciklus között (lásd 5.1 pont). Az Intaxel infúziót a trasztuzumab elsődózisának beadását követőnapon vagy rögtön a trasztuzumab beadása után el lehet kezdeni, ha az előzőleg beadott trasztuzumab dózist a beteg jól tolerálta (a trasztuzumab részletes adagolási útmutatóját lásd a Herceptin alkalmazási előírásában). Az emlőkarcinóma második vonalbeli kemoterápiája: az ajánlott Intaxel dózis 175 mg/m2 intravénásan alkalmazva 3 órán át, 3 hetes intervallumokkal két ciklus között. Az előrehaladott nem-kissejtes tüdőkarcinóma kezelése: az ajánlott Intaxel l dózis 175 mg/m2 intravénásan alkalmazva 3 órán át, 3 hetes intervallumokkal két ciklus között, amelyet 80 mg/m2 ciszplatin alkalmazása követ 3 hetes intervallumokkal két ciklus között. AIDS-szel összefüggőkaposi szarkoma kezelése: az Intaxel ajánlott dózisa 100 mg/m2 3 órán át tartó intravénás infúzióban, minden második héten. Az Intaxel egymást követődózisait a beteg egyéni toleranciájának megfelelően kell alkalmazni. 2

3 Az Intaxel nem alkalmazható újra addig, amíg a neutrofil granulocytaszám 1500/mm3 ( 1000/mm3 Kaposi szarkomában) és a vérlemezkeszám / mm3 ( 75000/mm3 Kaposi szarkómában). Súlyos neutropenia (neutrofil granulocytaszám < 500/mm3 7 napon át) vagy súlyos perifériás neuropátia kialakulása esetén a soronkövetkezőciklusoknál 20%-os dóziscsökkentést kell végrehajtani (25 %-os dóziscsökkentés Kaposi szarkómában) (lásd 4.4). Májkárosodásban szenvedőbetegek: Az enyhe-mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén ajánlott dózisváltoztatással kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendőadat (lásd 4.4 és 5.2. pont). Súlyos májkárosodásban szenvedőbetegek nem kezelhetők paklitaxellel. 4.3 Ellenjavallatok Az Intaxel alkalmazása ellenjavallt a paklitaxellel vagy a készítmény bármely más összetevőjével szembeni túlérzékenység esetén, különös tekintettel a makrogol-glicerin-éter-ricinoleátra (lásd 4.4 pont). Az Intaxel alkalmazása ellenjavallt terhesség és szoptatás esetén (lásd 4.6 pont) és nem adható olyan betegeknek, akikben a kiindulási neutrofil granulocytaszám < 1.500/mm3. (< 1.000/mm3 Kaposi szarkómában) Kaposi szarkómában az Intaxel kontraindikált fennálló, súlyos, kezeletlen infekciók esetén. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az Intaxel daganatos betegek kemoterápiás kezelésében járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható. Mivel jelentős túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, a szupportív kezeléshez szükséges megfelelőfelszereléseknek rendelkezésre kell állniuk. A betegeket előzetesen kortikoszteroid, antihisztamin és H2 antagonista kezelésben kell részesíteni (lásd 4.2 pont). Az Intaxel kombinált alkalmazása esetén a ciszplatin előtt adandó (lásd 4.5 pont). A jelentős túlérzékenységi reakciókat dyspnoe és kezelést igénylőhipotónia jellemzi, valamint angioödéma és generalizált urticaria, amelyek a megfelelőpremedikációban részesülő, Intaxel - kezelést kapó betegek < 1%-a esetében alakultak ki. E reakciók feltehetően hisztamin által mediáltak. A súlyos túlérzékenységi reakciók esetében a Intaxel infúzió alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, tüneti kezelést kell kezdeményezni és a beteget nem szabad újból kitenni a gyógyszer hatásának. A csontvelő-szuppresszió (primer neutropenia) dóziskorlátozó toxikus mellékhatás. Szükséges a vérkép gyakori monitorozása. A betegeket nem szabad újbóli kezelésben részesíteni addig, amíg a neutrofil granulocytaszám 1500/mm3 nem lesz ( 1000/mm3 a Kaposi szarkómás betegeknél) és a vérlemezkeszám el nem éri a /mm3 ( /mm3 a Kaposi szarkómás betegeknél) értéket. Kaposi szarkómás betegeken végzett klinikai vizsgálatban a betegek többsége granulocyta kolónia stimuláló faktort (G-CSF) kapott. A szív súlyos ingerületvezetési zavarairól ritkán számoltak be monoterápiásan alkalmazott Intaxellel. Ha az Intaxel alkalmazása során súlyos ingerületvezetési rendellenességek alakulnak ki, megfelelőkezelést kell kezdeni és folyamatos kardiológiai monitorozást kell végezni a további Intaxel -kezelések folyamán. Hipotoniát, hipertóniát és bradycardiát figyeltek meg az Intaxel alkalmazása során. A betegek rendszerint tünetmentesek és általában nem igényelnek kezelést. Ajánlott a vitális jelek gyakori monitorozása, különös tekintettel a Intaxel infúzió beadásának első órájára. A nem-kissejtes tüdőkarcinómás betegek esetében gyakrabban figyeltek meg súlyos szív- és érrendszeri eseményeket, mint az emlőkarcinómás vagy az ovárium karcinómás 3

4 páciensek körében. Egyetlen a paklitaxellel összefüggő, szívelégtelenséggel járó esetet észleltek az AIDS-es Kaposi szarkómás betegek klinikai vizsgálata során. Amikor Intaxelt doxorubicinnal vagy trasztuzumabbal kombinációban alkalmaznak a metasztatizáló emlőkarcinóma kezdeti kezelésére, figyelmet kell fordítani a kardiális funkciók monitorozására. Ha felmerül az Intaxel alkalmazásának lehetősége ezekben a kombinációkban, a betegeken a kezelés megkezdése előtt kardiológiai vizsgálatot kell végezni, beleértve az anamnézis felvételét, a fizikális vizsgálatot, az EKG-t, az echocardiogrammot és/vagy a MUGA scant. A kardiális funkciókat a kezelés alatt is tovább kell monitorozni (pl. minden harmadik hónapban). A monitorozás segítheti az olyan betegek felismerését, akiknél szívműködési rendellenesség alakul ki és a kezelőorvos gondosan fel tudja mérni a beadott antraciklin kumulatív dózisát (mg/m2), amikor döntést hoz a kamrafunkció vizsgálatának gyakoriságát illetően. Amikor a vizsgálatok a szívfunkció romlását jelzik - még ha ez tünetmentes is - a kezelőorvosnak gondosan mérlegelnie kell, hogy milyen klinikai előnyökkel jár a kezelés további folytatása az esetleg irreverzibilis szívkárosodás kialakulásának kockázatával szemben. Ha a kezelés tovább folytatódik, a szívfunkció gyakoribb ellenőrzése szükséges. (pl. 1-2 ciklusonként). A további részleteket lásd a Herceptin vagy doxorubicin alkalmazási előírásában. Bár a perifériás neuropathia előfordulása gyakori, a súlyos tünetek kialakulása szokatlan. Súlyos esetekben 20%-os dóziscsökkentés szükséges minden soron következőintaxel adag esetében. Nem-kissejtes tüdőkarcinomás és Intaxellel elsővonalban kezelt ovárium karcinómás betegekben, az Intaxel 3 órás infúzióként történőalkalmazása ciszplatinnal kombinálva a súlyos neurotoxicitás nagyobb incidenciáját eredményezte, mint a monoterápiásan adott Intaxel és ciklofoszfamid, amelyeket ciszplatin alkalmazása követett. Májkárosodásban szenvedőbetegekben fokozódhat a toxicitás, különösen a III IV fokú myelosupressio kockázata. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az Intaxel toxicitása fokozott az enyhén abnormális májfunkciós értékekkel rendelkezőbetegekben, ha 3 órás infúzió formájában történik az alkalmazása. Ha az Intaxelt hosszabb időtartamú infúzióban alkalmazzák, közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodott betegek esetében fokozott mértékűmyelosupressiot lehet tapasztalni. A betegekben gondosan figyelni kell a súlyos myelosupressio kialakulását (lásd 4.2 pont). Az enyhe mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedőbetegeknél ajánlott dózisváltoztatással kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendőadat (lásd 5.2 pont). Nincs adat arra a súlyos cholestasisban szenvedőbetegekkel kapcsolatban. Az Intaxel nem alkalmazható súlyos mértékű májkárosodásban szenvedőbetegek esetén. Mivel az Intaxel vízmentes-etanolt tartalmaz (396 mg/ml), figyelembe kell venni az esetleges központi idegrendszeri és egyéb hatásokat. Különös figyelmet kell fordítani arra, hogy elkerüljék az Intaxel intraartériás alkalmazását, mert a lokális toleranciát vizsgáló állatkísérletek során súlyos szöveti reakciókat figyeltek meg az intraartériás alkalmazást követően. Ritkán Pseudomembranosus colitist jelentettek, köztük olyan betegek esetében is, akikben nem végeztek egyidejűantibiotikum-kezelést. Ezt a reakciót figyelembe kell venni a súlyos vagy tartós diarrhoea esetek differenciál-diagnózisa esetében a paklitaxel alkalmazása során, vagy röviddel azt követően. Az Intaxel dősugárkezeléssel történőkombinációja a sorrendtől függetlenül hozzájárulhat az interstitialis pneumonitis kialakulásához. 4

5 Kaposi szarkómás betegekben a súlyos mucositis kialakulása ritka. Ha súlyos reakció lép fel, a paklitaxel adagját 25%-kal csökkenteni kell. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A paklitaxel clearance-t a cimetidin premedikáció nem befolyásolja. Az ovárium karcinóma elsővonalbeli kezelése esetében az Intaxelt az ajánlott adagolási rend szerint a ciszplatin előtt kell beadni. Ha a ciszplatin előtt alkalmazzák, akkor az Intaxel l gyógyszerbiztonsági profilja összhangban van azzal, amit a monoterápiás alkalmazás során jelentettek. Ha az Intaxelt a ciszplatin után adják, a betegek jelentősebb myelosupressiot mutatnak és a paklitaxel clearance kb. 20%-kal csökken. Az Intaxellel és ciszplatinnal kezelt betegeknél a veseelégtelenség kockázata emelkedhet. Az ajánlott Intaxel adagolás a metasztatizáló emlőkarcinóma kezdeti kezelése esetén: az Intaxelt a doxorubicin adását követően 24 órával kell adni, mivel a doxorubicin és aktív metabolitjainak eliminációja csökkenhet, ha a paklitaxelt és a doxorubicint időben túl közel adják egymáshoz. (lásd 5.2. pont) A paklitaxel metabolizmusát részben a citokróm P450 izoenzimek a CYP2C8 és 3A4 (lásd 5.2 pont) katalizálják. Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a paklitaxel CYP2C8 által mediált átalakulása 6-alfa-hidroxipaklitaxellé jelenti a főmetabolikus utat az emberi szervezetben. A jelenlegi ismeretek alapján nem várhatók klinikailag jelentős releváns interakciók a paklitaxel és más CYP2C8 szubsztrát között. Az ismert, hatékony CYP3A4 inhibitor hatású ketokonazol egyidejűalkalmazása nem gátolja a paklitaxel eliminációját a kezelt betegekben. Ebből adódóan mindkét hatóanyag dózismódosítás nélkül adható egyidejűleg. A paklitaxel és egyéb CYP3A4 szubsztrátok/inhibitorok közötti esetleges gyógyszerkölcsönhatásokról korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Ezért óvatosság ajánlott a paklitaxel és a CYP2C8 vagy CYP3A4 ismert inhibítorainak (pl. eritromicin, fluoxetin, gemfibrozil) vagy induktorainak (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) egyidejűalkalmazása esetén. Az egyszerre több gyógyszert is szedőkaposi szarkómás betegeken végzett vizsgálatok arra utaltak, hogy a paklitaxel szisztémás clearance-e lényegesen alacsonyabb volt a nelfinavir és ritonavir esetén, de ezt nem észlelték az indinavir esetén. Nem áll elegendőinformáció rendelkezésre arról, hogy más proteáz inhibitorokkal interakcióba lép-e. Ennek következtében a paklitaxel óvatosan adandó a proteáz inhibitort is szedőbetegeknek. 4.6 Terhesség és szoptatás Az Intaxel nyulakon embriotoxikus és foetotoxikus hatást mutatott és patkányokban csökkentette a termékenyítőképességet. Nincs adat az Intaxel terhes nők körében történőalkalmazásáról. Mint minden más citotoxikus gyógyszer, az Intaxel is okozhat magzati károsodást, így terhesség alatti alkalmazása ellenjavallt. A nőknek a Intaxel terápia idejére tanácsolni kell a teherbeesés elkerülését, és amennyiben ez mégis bekövetkezik, azonnal értesíteni kell a kezelőorvost. Nem ismeretes, hogy a paklitaxel kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Az Intaxel alkalmazása szoptatás alatt ellenjavallt. Az Intaxel -terápia időtartama alatt a szoptatást fel kell függeszteni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Az Intaxelről nem mutatták ki, hogy befolyásolná a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor meg kell jegyezni, hogy az Intaxel alkoholt tartalmaz (lásd a 4.4 és a 6.1 pontot). 5

6 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Amennyiben nincs másként jelezve, az alábbi információk 812 szolid tumoros, a klinikai vizsgálatok folyamán Intaxel monoterápiával kezelt beteg adataiból összeállítot t általános gyógyszerbiztonsági adatbázisból származnak. Mivel a Kaposi szarkómás populáció igen sajátos, ezért ennek a fejezetnek a végén egy külön rész található, mely egy 107 betegen végzett klinikai vizsgálat adatain alapul. A nemkívánt hatások gyakorisága és súlyossága amennyiben nincs említve általában hasonló az ovárium karcinóma, az emlőkarcinóma, illetve a nem-kissejtes tüdőkarcinóma kezelésére Taxolt kapó betegek körében. A megfigyelt toxikus hatások egyikét sem befolyásolta egyértelműen az életkor. A leggyakoribb jelentős nemkívánatos hatás a csontvelő-depresszió volt. Súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm3) a betegek 28%-ban fordult elő, de nem szövődött lázas epizódokkal. Csak a betegek 1%-ánál tapasztaltak 7 nap időtartamú súlyos neutropeniát. Thrombocytopeniát a betegek 11%-a esetében jelentettek. A páciensek 3%-ának volt a vizsgálat időtartama alatt legalább egy alkalommal < /mm3 thrombocytaszám nadirja. Anémiát a betegek 64%-ban figyeltek meg, de csak 6%-uk esetében volt súlyos (Hb < 5 mmol/l). Az anémia incidenciája és súlyossága összefüggésben állt a kiindulási hemoglobin státusszal. A neurotoxicitás, főként a perifériás neuropathia gyakoribb és súlyosabb volt a 175 mg/m2 3 órás infúzió (85% neurotoxicitás, 15% súlyos), mint a 135 mg/m2 24 órás infúzió (25% perifériás neuropathia, 3% súlyos) esetében, amikor az Intaxelt ciszplatinnal kombinálták. Nem-kissejtes tüdőkarcinómás és ovárium karcinómás betegek esetében a 3 órán át tartó Intaxel és ezt követő ciszplatin kezelés észrevehetően fokozta a súlyos neurotoxicitás incidenciáját. Perifériás neuropathia az elsőciklust követően is kialakulhat és súlyosbodhat az emelkedőintaxel - expozíció hatására. A perifériás neuropathia néhány esetben a Intaxel kezelés felfüggesztéséhez vezetett. Szenzoros tünetek az Intaxel -kezelés befejezését követően több hónap alatt rendszerint javultak vagy megszűntek. Az Intaxel -kezelés előtti terápiák során kialakult neuropathiák nem jelentenek ellenjavallatot az Intaxel -kezelés szempontjából. Az arthralgia és a myalgia a betegek 60%-át érintette, 13%-uk esetében pedig súlyos volt. Jelentős túlérzékenységi reakciót esetleges fatális kimenetellel (definíciója szerint kezelést igénylőhipotónia, angioödéma, bronchodilatátor-kezelést igénylőlégzési nehézségek, illetve generalizált urticaria) 2 (< 1%) beteg esetében fordult elő. A betegek 34%-a (az összes ciklus 17%-a) esetében tapasztaltak minor túlérzékenységi reakciót. E minor reakciók főként a bőrpír és a bőrkiütések nem igényelnek terápiás beavatkozást, és nem jelentenek akadályt az Intaxel -kezelés folytatása szempontjából. A beadás (injektálás) helyén jelentkezőhelyi reakciók közé az intravénás beadás esetében a helyi ödéma, fájdalom, erythema és induratio tartozik; esetenként az extravasatio cellulitishez is vezethet. Bőrhámlást jelentettek, néha az extravasatióval összefüggésben. Bőrelszíneződés szintén előfordulhat. Ritkán jelentették a bőrreakciók visszatérését az előzőextravasatio helyén, amikor az Intaxel másik helyen adták be ( recall ). Az extravasatiós reakciók vonatkozásában jelenleg nem áll rendelkezésre specifikus kezelés. Az alábbi táblázat az Intaxel monoterápiás, 3 órás infúzióban, metasztázisos betegek (812, klinikai vizsgálatok során kezelt páciens) esetében történt alkalmazás során bekövetkező mellékhatásokat sorolja fel a súlyosságra való tekintet nélkül, amint azt az Intaxel posztmarketing vizsgálatban* jelentették. Az alább felsorolt nemkívánatos mellékhatások gyakoriságát a következőgyakorisági kategóriák szerint definiálják: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100, < 1/10), nem gyakori ( 1/1000, 6

7 < 1/100), ritka ( 1/10.000, <1/1000), nagyon ritka (< 1/10.000). Fertőzőbetegségek és parazitafertőzések: Nagyon gyakori: fertőzések (főként húgyúti és felsőlégúti fertőzések), halálos kimenetelű eseteket is jelentettek. Nem gyakori: szeptikus sokk Ritka*: pneumonia, peritonitis, szepszis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: Nagyon gyakori: myelosuppressio, neutropenia, anémia, thrombocytopenia, leukopenia, vérzés Ritka: lázas neutropenia Nagyon ritka*: akut myeloid leukaemia, myeloplastikus szindróma Immunrendszeri betegségek: Nagyon gyakori: minor túlérzékenységi reakciók (főként bőrpír és bőrkiütés) Nem gyakori: szignifikáns, kezelést igénylőtúlérzékenységi reakciók (pl. hipotónia, angioneurotikus ödéma, légzési nehézségek, generalizált urticaria, hátfájás, mellkasi fájdalom, tachycardia, hastáji fájdalom, végtagtáji fájdalom, bőséges izzadás és hipertónia). Ritka*: anafilaxiás reakciók, hidegrázással és hátfájással járó túlérzékenységi reakció Nagyon ritka*: anafilaxiás sokk Anyagcsere- és táplálkozási betegségek: Nagyon ritka*: anorexia Pszichés zavarok: Nagyon ritka*: zavart állapot Idegrendszeri betegségek: Nagyon gyakori: neurotoxicitás (főleg perifériás neuropathia) Ritka*: motoros neuropathia (következményes minor disztális gyengeséggel) Nagyon ritka*: autonóm neuropathia (amely paralytikus ileushoz és orthostaticus hypotoniához vezet), grand mal görcsrohamok, konvulziók, encephalopathia, szédülés, fejfájás, ataxia Szembetegségek: Nagyon ritka*: látóideg- és/vagy látászavarok (scotoma scintillans), különös tekintettel az ajánlottnál magasabb dózisokat kapó betegek körében A fül és a labyrinthus betegségei: Nagyon ritka*: ototoxicitás, halláscsökkenés, tinnitus, vertigo Szívbetegségek: Gyakori: bradycardia Nem gyakori: cardiomyopathia, tünetmentes kamrai tachycardia, bigeminiával együtt fennálló tachycardia, AV-blokk és syncope, szívinfarktus, Nagyon ritka*: pitvarfibrillatio, supraventricularis tachycardia Érrendszeri betegségek: Nagyon gyakori: hipotónia Nem gyakori: hipertónia, trombózis, thrombophlebitis Nagyon ritka*: sokk Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek: Ritka*: dyspnoe, pleuralis effusio, interstitialis pneumonia, tüdőfibrosis, tüdőembólia, légzési elégtelenség Nagyon ritka*: köhögés 7

8 Emésztőszervi betegségek: Nagyon gyakori: émelygés, hányás, diarrhoea, nyálkahártya-gyulladás Ritka*: bélelzáródás, bélperforáció, ischaemiás colitis, pancreatitis. Nagyon ritka*: mesenterialis thrombosis, pseudomembranosus colitis, oesophagitis, obstipatio, ascites, neutropeniás colitis Máj- és epebetegségek: Nagyon ritka*: májnecrosis, hepatikus encephalopathia (mindkettőnél halálos kimenetelű eseteket is jelentettek) Bőr és bőralatti szövetek betegségei: Nagyon gyakori: alopecia Gyakori: átmeneti és enyhe köröm- és bőrelváltozások Ritka*: pruritus, bőrkiütés, erythema Nagyon ritka*: Steven-Johnson szindróma, epidermális necrolysis, erythema multiforme, exfoliativ dermatitis, urticaria, onycholysis (a kezelés alatt álló betegeknek a kezeiket és a lábaikat védeniük kell a napsugárzástól) Vázizom-, kötőszöveti és csontbetegségek: Nagyon gyakori: arthralgia, myalgia Általános tünetek, a beadást követőhelyi reakciók: Gyakori: beadás (injektálás) helyén jelentkezőreakciók (beleértve a helyi ödémát, fájdalmas erythemát, induratiót; esetenként az extravasatio cellulitishez vezethet, bőr fibrosis, bőr necrózis) Ritka*: asthenia, pyrexia, dehydratio, ödéma, rossz közérzet. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: Gyakori: jelentős AST (SGOT)-szintemelkedés, jelentős alkalikus foszfatázszint-emelkedés Nem gyakori: jelentős bilirubinszint-emelkedés Ritka*: kreatininszint emelkedés Azon emlőkarcinómában szenvedőbetegek közül, akik az Intaxel adjuváns terápiájaként kapták az AC kezelést, több esetben jelentettek neuroszenzoros toxicitást, túlérzékenységi reakciót, arthralgiát/myalgiát, anémiát, fertőzést, lázat, hányingert/hányást és hasmenés, mint azokban a betegekben, akik az AC kezelést önmagában kapták. Ugyanakkor ezen események gyakorisága összhangban van az Intaxel önmagában való alkalmazásánál észlelteknek, a fenti mellékhatás jelentéseknek megfelelően. Kombinációs kezelés Az alábbiakban két jelentős klinikai vizsgálat eseményei kerülnek ismertetésre az ovárium karcinóma elsővonalbeli kezeléséről (Intaxel + ciszplatin: több, mint 1050 beteg); két fázis III vizsgálat a metasztatizáló emlőrák elsővonalbeli kezelésében (Intaxel + doxorubicin: 267 beteg), egy tervezett alcsoport elemzés (Intaxel + trasztuzumab: 188 beteg) és két fázis III vizsgálat az előrehaladott nem-kissejtes tüdőkarcinóma kezelésére (Intaxel + ciszplatin: 360 feletti betegszám) (lásd 5.1 pont). Amikor ovárium karcinóma elsővonalbeli kemoterápiás kezelésében az Intaxel 3 órás infúzió formájában került alkalmazásra, amelyet ciszplatin adagolása követett, gyakrabban jelentettek neurotoxicitást, arthralgiát/myalgiát és túlérzékenységet, mint azon betegek esetében, akik ciklofoszfamid, majd ciszplatin kezelést kaptak. A 3 órás Intaxel infúziót majd ciszplatint kapó betegek esetében a myelosuppressio kevésbé volt gyakori és súlyos, mint amit a ciklofoszfamidot és azt követően ciszplatint kapó betegek körében megfigyeltek. A metasztatizáló emlőrák elsővonalbeli kemoterápiája esetén neutropenia, anémia, perifériás neuropathia, arthralgia/myalgia, asthenia, láz és hasmenés volt, amiről a gyakrabban számoltak 8

9 be és ezek súlyosabbak voltak, ha az Intaxel (220 mg/m2) 3 órán át tartó infúzióban adták a doxorubicin (50 mg/m2) adását követően 24 órával, mint a standard FAC kezelés (5-FU, 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, ciklofoszfamid 500 mg/m2) esetén. A hányinger és hányás ritkább volt és kevésbé súlyos az Intaxel (220 mg/m2) /doxorubicin (50mg/m2) adását követően, mint a standard FAC adagolás esetén. Amikor az Intaxelt 3 órás infúzióban trasztuzumabbal kombinálva alkalmazták metasztázisos emlőrákos betegek kezelésére, az alábbi eseményeket jelentették (függetlenül az Intaxellel, illetve a trasztuzumabbal való kapcsolattól) gyakrabban, mint a monoterápiában alkalmazott Intaxel esetében: szívelégtelenség (8% vs. 1%), fertőzések (46% vs. 27%), hidegrázás (42% vs. 4%), láz (47% vs. 23%), köhögés (42% vs. 22%), bőrkiütés (39% vs. 18%), arthralgia (37% vs. 21%), tachycardia (12% vs. 4%), diarrhoea (45% vs. 30%), hipertónia (11% vs. 3%), epistaxis (18% vs. 4%), acne (11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), véletlen sérülés (13% vs. 3%), insomnia (25% vs. 13%), rhinitis (22% vs. 5%), sinusitis (21% vs. 7%) és helyi reakciók a beadás (injektálás) helyén (7% vs. 1%). E gyakorisági különbségek oka egyes esetekben lehet a Intaxel /trasztuzumab kombinációval végzett kezelések nagyobb száma és időtartama az Intaxel l monoterápiás alkalmazásához képest. Súlyos eseményeket hasonló arányokban jelentettek az Intaxel /trasztuzumab és a monoterápiás Intaxel alkalmazása esetében. Ha a doxorubicint metasztatizáló emlőrákban Intaxellel kombinálva adták, szívkontrakciós rendellenességeket (a bal kamra ejekciós frakció 20% csökkenése) figyeltek meg a betegek 15%-ánál, míg a standard FAC adagolás esetén ezt a betegek 10%-ánál észlelték. Pangásos szívelégtelenséget a betegek kevesebb mint 1%-ánál figyeltek meg mind az Intaxel /doxorubicin, mind a standard FAC terápiás karok esetén. A trasztuzumab és az Intaxel kombinált alkalmazása előzetesen antraciklinekkel kezelt betegek esetében a szívműködési rendellenességek gyakoriságának és súlyosságának fokozódásához vezetett összehasonlítva az Intaxel monoterápiával kezelt betegekkel (NYHA I/II osztály, 10% vs. 0%, NYHA III/IV osztály 2% vs. 1%), és ritkán halálos kimenetelűeseteket is jelentettek (lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását). E ritka eseteket kivéve a betegek reagáltak a megfelelő kezelésre. Irradiációs pneumonitist jelentettek olyan betegek köréből, akik az Intaxel kezeléssel egyidejűleg sugárterápiát is kaptak. AIDS-szel összefüggőkaposi szarkóma A hematológiai és hepatikus mellékhatások (lásd később) kivételével a 107 beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálat alapján a mellékhatások gyakorisága és súlyossága rendszerint hasonló a Kaposi szarkómás betegek és a paklitaxel monoterápiával kezelt egyéb szolid tumorban szenvedőbetegek esetén. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: a csontvelőszupresszió a legjelentősebb dóziskorlátozó toxicitás. A neutropenia a legfontosabb hematológiai toxicitás. A kezelés első ciklusa alatt súlyos neutropenia (< 500 fvs/mm3) alakult ki a betegek 20%-ánál. A teljes terápiás időszak alatt súlyos neutropeniát a betegek 39%-ánál figyeltek meg. A neutropenia több mint 7 napig tartott a betegek 41%-ánál és napig a betegek 8%-ánál. A kontrollált betegek mindegyikénél megszűnt 35 napon belül. A legalább 7 napig tartó 4. stádiumú neutropenia incidenciája 22% volt. A paklitaxel adásával összefüggőneutropeniás lázról a betegek 14%-ánál tettek említést, a terápiás ciklusok 1,3%-ában. A paklitaxel adásával összefüggésben három szeptikus epizód fordult elő(2,8%), melyek végzetesnek bizonyultak. Thrombocytopeniát figyeltek meg a betegek 50%-ánál, ebből 9% (< thrombocyta/mm3) volt súlyos. Csak a betegek 14%-ánál esett a thrombocytaszám a kezelés alatt legalább egyszer 75000/mm3 alá. A paklitaxel kezeléssel összefüggésbe hozható vérzéses epizódokról a betegek <3%-ánál számoltak be, de a vérzéses epizódok csak lokálisak voltak. 9

10 Anémiát (Hgb < 11 g/dl) a betegek 61%-ánál figyeltek meg, amely súlyos (Hgb < 8g/dl) az esetek 10%-ában volt. Vörösvértest transzfúzióra a betegek 21%-ánál volt szükség. Máj- és epebetegségek: a kezelés megkezdésekor normális májfunkciójú betegek (akik több mint 50%-a kapott proteáz inhibitort) 28%-ánál emelkedett meg a bilirubinszint, 43%-ánál az alkalikus foszfatáz- és 44%-ánál az AST (SGOT). Az összes paraméter esetén az esetek 1%-ában volt súlyos az eltérés. 4.9 Túladagolás Az Intaxel túladagolás ellen nem ismeretes antidotum. Az elsődleges, előrejelzett túladagolási szövődmény a csontvelő-szuppresszió, a perifériás neurotoxicitás és a mucositis. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: citosztatikum, ATC kód: L0CD01 A paklitaxel új mikrotubulus depolimerizáció gátló hatóanyag, amely elősegíti a mikrotubulusok képződését a tubulin-dimerekből, majd a depolimerizáció gátlásával stabilizálja azokat. A stabilizáció a mikrotubulus-hálózat normális dinamikus reorganizációjának gátlásában nyilvánul meg, amely nélkülözhetetlen a nyugvó és az osztódásban lévősejtek vitális funkcióihoz. Ezen felül a paklitaxel a teljes sejtciklus alatt szabálytalan mikrotubulus sorok, illetve nyalábok kialakulását idézi elő, valamint a mikrotubulusok többszörös aster-képzését indukálja a mitózis során. Ovárium karcinóma elsővonalbeli kemoterápiájában az Intaxel gyógyszerbiztonságát és hatékonyságát két nagyméretű, randomizált, kontrollos (vs. ciklofoszfamid 750 mg/m2 (ciszplatin 75 mg/m2) klinikai vizsgálatban értékelték. Az Intergroup vizsgálatban (B-MS CA ) több, mint 650, IIb-c III vagy IV stádiumú primer ovárium karcinómás beteget kezeltek maximum 9 Intaxel ciklussal (175 mg/m2 3 órán át), amelyet ciszplatin (75 mg/m2) vagy kontroll alkalmazása követett. A második nagy vizsgálatban (GOG-111/B-MS CA ) vagy maximum 6 Intaxel (135 mg/m2, 24 órán át) és ezt követően ciszplatin (75 mg/m2) adagot, vagy kontroll-készítményt alkalmaztak több, mint 400, III/IV. stádiumú primer ovárium karcinómás beteg esetében, akikben > 1 cm reziduális tumor volt kimutatható a stádiummeghatározó laparotomia után, vagy akikben távoli metasztázis állt fenn. Bár a két különbözőintaxel adagolási rendet közvetlenül nem hasonlították össze, mindkét vizsgálatban az Intaxel -ciszplatin kombinációval kezelt betegek esetében magasabb volt a terápiás válasz aránya, hosszabb időtelt el a progresszióig és hosszabb volt a túlélési időa standard terápiához képest. A 3 órás Intaxel /ciszplatin infúzióval kezelt, előrehaladott ovárium karcinómás betegek körében a ciklofoszfamid/ciszplatin terápiában részesülőpaciensekhez képest fokozott neurotoxicitást, arthralgiát/myalgiát, de csökkent myelosuppressiot figyeltek meg. Az emlőkarcinóma adjuváns kezelésében, egy randomizált vizsgálatban 3121 nyirokcsomó pozitív beteget kezeltek négy ciklus AC kezelést követően az egyik karon: négy ciklus taxollal (175 mg/m2), a másik karon: négy ciklus AC-val taxol nélkül (CALGB 9344, BMS CA ). A medián utánkövetési idő69 hónap volt. Összességében az Intaxel karon lévőbetegeknél 18 %- os szignifikáns csökkenés volt kimutatható a betegség kiújulásának kockázatát illetően, szemben azokkal a betegekkel, akik csak AC kezelést kaptak (p=0,0014) és 19 %-os szignifikáns csökkenés volt kimutatható a halálozás kockázatát illetően, szemben azokkal a betegekkel, akik csak AC kezelést kaptak (p=0,0044). A retrospektív elemzés a betegek minden alcsoportjában előnyt mutatott. Abban a betegcsoportban, ahol a tumor hormon receptor negatív vagy nem 10

11 ismert státuszú volt, 28 %-os csökkenés volt kimutatható a betegség kiújulásának kockázatát illetően (95%CI: 0,59-0,86). Abban a betegcsoportban, ahol a tumor receptor státusza pozitív volt, 9 %-os csökkenés volt kimutatható a betegség kiújulásának kockázatát illetően (95%CI: 0,78-1,07). A vizsgálat azonban nem terjedt ki a négy ciklus utáni, meghosszabbított AC kezelés hatékonyságának elemzésére. Nem lehet kizárni önmagában a vizsgálat alapján, hogy a megfigyelt hatás részben a két vizsgálati kar közötti kemoterápiás időtartam különbözőségének köszönhető-e (AC 4 ciklus; AC 4 ciklus+ Intaxel 4 ciklus). Ezért, az Intaxellel történőadjuváns kezelés az AC terápia kibővítésének alternatívájaként értékelhető. A második nagy adjuváns emlődaganatos klinikai vizsgálatban, hasonló kezelési protokollal, 3060 beteget randomizáltak úgy, hogy a betegek 4 ciklus AC kezelést követően vagy 4 ciklus kaptak magasabb, 225mg/m2 dózisban, vagy ebben a kezelésben nem részesültek (NSABP B-28, BMS CA ). 64 hónapos medián utánkövetésnél, az Intaxel karon lévőbetegekben 17 %- os szignifikáns csökkenés volt kimutatható a betegség kiújulásának kockázatát illetően, szemben azokkal a betegekkel akik az AC kezelést önmagában kapták (p=0,006). Az Intaxel kezelés a halálozás kockázatát illetően 7 % -os csökkenéssel járt (95%CI: 0,78-1,12). Minden betegcsoport analízise előnyt mutatott az Intaxel kar számára. Ebben a vizsgálatban a hormon receptor pozitív daganatoknál 23 %-os csökkenés volt kimutatható a betegség kiújulásának kockázatát illetően (95%CI: 0,6-0,92); a hormon receptor negatív betegcsoportban a kiújulásának a kockázata 10%-al csökkent (95%CI: 0,7-1,11). Metasztatizáló emlőrák elsővonalbeli kezelésében az Intaxel hatásosságát és biztonságosságát két pivotális, fázis-iii, randomizált, kontrollos, nyílt vizsgálatban értékelték. Az elsővizsgálatban (BMS CA ), a bolusban adott doxorubicint (50 mg/m2) 24 órával később Intaxel adása követte (220 mg/m2, 3 órás infúzióban) (AT), amit a standard FAC (5-FU, 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, ciklofoszfamid 500 mg/m2) kezeléssel hasonlítottak össze, mindkét karon 3 hetente, 8 cikluson át. Ebben a randomizált vizsgálatba 267 olyan, metasztatizáló emlőrákban szenvedőbeteget vontak be, akik korábban egyáltalán nem kaptak kemoterápiát, vagy adjuváns kezelésként antraciklint nem tartalmazó kezelében részesültek. Az eredmények szignifikáns különbséget mutattak a progresszióig eltelt időben az AT kezelésben részesült betegekben a FAC-kezeléssel szemben (8,2 vs. 6,2 hónap: p=0,029). A medián túlélés kedvezőbb volt az Intaxel /doxorubicin, mint a FAC-kezelés esetén (23,0 vs. 18,3 hónap: p=0,004). Ez a túlélésbeni különbség annak ellenére észlelhetővolt, hogy a FAC-csoportban több taxánt alkalmaztak másodvonalban (a másodvonalas kezelések 50%-a) mint az AT csoportban (7%). Az teljes válaszarány szintén szignifikánsan magasabb volt az AT-, mint a FAC karon (68% vs. 55%). Komplett választ a betegek 19%-ánál észleltek az Intaxel /doxorubicin, míg 8%-ban a FAC terápiás karon lévőbetegek esetén. Mindegyik hatékonysági adatot független vizsgálóbizottság erősítette meg. A másik pivotális vizsgálatban az Intaxel és a Herceptin kombinációját a HO648g tanulmány tervezett alcsoport analízise (korábban adjuváns antraciklin-kezelésben részesült metasztázisos emlőrák betegek) keretében értékelték. A Herceptin hatékonyságát paklitaxellel történő kombinációban nem igazolták korábban adjuváns antraciklin-kezelésben nem részesülő betegeken. A trasztuzumab (4 mg/ttkg telítődózis, majd 2 mg/ttkg hetente) és az Intaxel (175 mg/m2) 3 órás infúzió kombinációját minden harmadik héten a monokomponensűintaxel (175 mg/m2) 3 órás infúzióval hasonlították össze 188 metasztázisos, HER2-t túlexpresszáló (2+ vagy 3+ immunohisztokémiával meghatározva), emlőrákos betegek körében, akiket előzőleg antraciklinekkel kezeltek. Az Intaxelt 3 hetente, legalább 6 alkalommal, míg a trasztuzumabot a betegség progressziójáig hetente alkalmazták. A vizsgálat az Intaxel monoterápiához képest az Intaxel/trasztuzumab kombináció előnyös hatását mutatta a betegség progressziójáig eltelő időtartam (6,9 vs 3,0 hónap), a terápiás válaszok aránya (41% vs. 17%) és a terápiás válaszok 11

12 időtartama (10,5 vs. 4,5 hónap) vonatkozásában. A legjelentősebb toxicitás, amelyet az Intaxel /trasztuzumab kombinációval megfigyeltek, a kardiális diszfunkció volt (lásd 4.8 pont). Előrehaladott nem-kissejtes tüdőkarcinóma kezelésében az Intaxel (175 mg/m2) és azt követ ően a ciszplatin (80 mg/m2) kombinációja két fázis III vizsgálatban került értékelésre (367 Intaxelt magában foglaló kombinációval kezelt beteg). Mindkét vizsgálat randomizált volt; az egyik a fenti terápiát a 100 mg/m2 ciszplatin alkalmazásához, míg a másik a tenipozid (100 mg/m2) és az azt követőciszplatin (80 mg/m2) kezeléshez mint komparátorhoz hasonlította. Az eredmények a két tanulmányban hasonlóak voltak. A primer vizsgálati paraméterként szolgáló mortalitás vonatkozásában nem volt szignifikáns eltérés a z Intaxelt tartalmazó és a komparátor kezelési séma között (medián túlélési idők az Intaxel is tartalmazó terápiák esetében: 8,1 és 9,5 hónap, míg a komparátorok esetében 8,6 és 9,9 hónap). Hasonlóan, a progressziómentes túlélési időben nem volt eltérés a kezelések között. A klinikai válaszarány tekintetében szignifikáns előny mutatkozott. Az életminőséggel kapcsolatos eredmények az Intaxelt tartalmazó terápia el őnyére utalnak az étvágytalanság esetében, míg a perifériás neuropathia vonatkozásában az Intaxelt tartalmazó terápia rosszabb eredményt adott (p < 0,008). Az AIDS-szel összefüggőkaposi szarkóma kezelése során a paklitaxel hatékonyságát és biztonságosságát egy nem összehasonlító vizsgálat során értékelték, előrehaladott Kaposi szarkómában szenvedő, korábban szisztémás kemoterápiát kapó betegek esetén. Az elsődleges végpont a legjobb tumorválasz volt. A 107 beteg közül 63 bizonyult rezisztensnek a liposzomális antraciklinekkel szemben. Ez az alcsoport alkotta a hatékonysági populáció magját. A teljes sikerarány (komplett/parciális válasz) a 15 ciklusból álló kezelést követően 57% (CI 44-70%) volt a liposzomális antraciklin-rezisztens betegek esetén. A válaszok több mint fele az első3 kezelési ciklus után nyilvánvalóvá vált. A liposzomális antraciklin-rezisztens betegek esetén a válaszarányok hasonlóak proteáz inhibítor kezelésben nem részesült betegekben (55,6%) és azokban, akik a paklitaxel kezelést legalább 2 hónappal megelőzően ilyen kezelésben részesültek (60,9%). A progresszióig eltelt időmediánértéke a mag populációban 468 nap volt (95%-os CI 257-NE) A medián túlélést nem lehetett kiszámolni, de a magot alkotó betegekben az alsó 95%-os küszöb 617 nap volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Intravénás beadást követően a paklitaxel bifázisos plazmakoncentráció-csökkenést mutat. A paklitaxel farmakokinetikáját 135 mg/m2 és 175 mg/m2, 3, ill. 24 óráig tartó infúzió beadása kapcsán vizsgálták. A terminális felezési időközépértékek 3,0 52,7 óra között mozogtak és a nem kompartmentek alapján számított, teljes test clearance középértékek 11,6 24,0 l/h/m2 értéket adtak. A teljes test clearance a plazmakoncentrációk emelkedésével csökkent. A steady state megoszlási térfogat középértéke l/m2 volt, amely jelentős mértékű extravascularis megoszlásra és/vagy szöveti kötődésre utal. A 3 óra időtartamú infúzió esetében az emelkedődózisok nem lineáris farmakokinetikát eredményeznek. A 135 mg/m2-ról 175 mg/m2-ra történő30%-os dózisnövelés során a Cmax és az AUC0 értékek 75%-al, illetve 81%-al emelkedtek az előzősorrendben. A 100 mg/m2 dózisú infúzió 3 órán át tartó intravénás adását követően 19 Kaposi szarkómás betegben az átlagos Cmax 1530 ng/ml ( határértékek: ng/ml) és az átlagos AUC 5619 ng.hr/ml (határértékek: ng.hr/ml) volt. A clearance 20,6 l/h/m2 (határértékek 11-38) és a megoszlási térfogat 291 l/m2 (határértékek: ) volt. A terminális elimináció fél-életideje átlagosan 23,7 óra (határérékek: 12-33) volt. A szisztémás paklitaxel expozíció tekintetében az intraindividuális variabilitás minimális volt. Többszöri adagolás esetén nem találtak bizonyítékot a paklitaxel akkumulációjára. 12

13 In vitro, humán szérumkötődési vizsgálatokban azt találták, hogy a paklitaxel 89% - 98%-ban kötődik a humán szérumfehérjékhez. A cimetidin, a ranitidin, a dexametazon, ill. a difenhidramin nem befolyásolta a paklitaxel fehérjekötődését. A paklitaxel emberi szervezetbeli sorsát nem vizsgálták ki teljes egészében. Az intakt hatóanyag vizeletből való kumulatív megjelenése vizsgálatában 1,3% - 12,6% közötti eredményeket mértek, amelyek kiterjedt nem renális clearance-re utalnak. A máj metabolizmus és az epe clearance lehetnek a paklitaxel alapvetődiszpozíciós mechanizmusai. A paklitaxelt főként a citokróm P450 enzimek metabolizálják. A jelzett paklitaxel beadását követően átlagosan a radioaktivitás 26%-a, 2 %-a és 6%-a választódott ki a széklettel 6-alfa-hidroxipaklitaxel, 3 -p-hidroxipaklitaxel és 6-alfa- 3 -p-dihidroxi-paklitaxel formájában a fenti sorrendben. E hidroxilezett metabolitok képződését a CYP2C8, a -3A4, valamint mind a 2C8 és a 3A4 izoenzim katalizálja a fenti sorrendnek megfelelően. A vese, illetve a máj diszfunkció paklitaxel diszpozícióra gyakorolt hatását a 3 órás infúziót követően formálisan nem vizsgálták. Az egyik, 135 mg/m2 Intaxelt 3 órás infúzióban kapó hemodializált betegtől nyert farmakokinetikai adatok a nem dializált betegek esetében meghatározott tartományokon belül maradtak. Azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol az Intaxelt és a doxorubicint együtt adták, a doxorubicin és metabolitjainak megoszlása és eliminációja hosszabb volt. A doxorubicin teljes plazma expozíciója 30%-al magasabb volt, ha a paklitaxel adása közvetlenül a doxorubicin adását követően történt, mint amikor a két szer alkalmazása között 24 óra telt el. Az Intaxel más kezelésekkel történőkombinált alkalmazása előtt kérjük, tanulmányozza át a ciszplatin, a doxorubicin illetve a trasztuzumab használatáról szóló információkat az e hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerek alkalmazási előírásaiban. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az Intaxel karcinogén potenciálját nem vizsgálták. Mindazonáltal a paklitaxel farmakodinámiás hatásmechanizmusa alapján potenciálisan karcinogén és genotoxikus hatóanyag. Az Intaxel az in vitro és az in vivo emlős tesztrendszerekben egyaránt mutagénnek bizonyult. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Makrogol-glicerin-éter-ricinoleát, vízmentes etanol, nitrogén. 6.2 Inkompatibilitások A makrogol-glicerin-éter-ricinoleát a polivinilklorid (PVC) tárolótartályból DEHP-t (di(2-etil-hexil)- ftalátot) oldhat ki, amelynek mértéke az időés a koncentráció függvénye. Emiatt a hígított Intaxel előállítása, tárolása és alkalmazása csak PVC-t nem tartalmazó felszereléssel történhet. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Felbontás után: 28 nap 25 C-on. A kémiai és a fizikai stabilitást 25oC-on 28 napon át igazolták többszöri tűhasználatot és oldatkivételt követően. Mikrobiológiai szempontból a felbontott készítmény maximum 28 napon át tárolható 25oC-on. Amennyiben ettől eltérőtárolási időt és körülményeket alkalmaznak, az a felhasználó felelősségére történik. 13

14 Kész infúziós oldatok: az alkalmazás alatt mért kémiai és fizikai stabilitás 5 C-on és 25 C-on 7 napon át igazolt 5%-os glükóz oldattal történőhígítás és 14 napon át 0,9%-os nátrium-klorid injekcióval történőhígítás esetén. Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, az alkalmazás közbeni tárolási időés körülmény a felhasználást megelőzően a felhasználó felelőssége és normál körülmények között nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2 és 8 C között tárolva, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történik. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25oC-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. A fagyasztás nem befolyásolja negatívan a készítmény minőségét. Kész infúziós oldatok: lásd Csomagolás típusa és kiszerelése 17 ml oldat zöld/fehér, PE/PP, garanciazárást biztosító záróegységgel, rolnizott alumínium gyűrűvel és gumidugóval vagy alumínium lepattintható kupakkal és gumidugóval lezárt színtelen üvegbe töltve. Egy injekciós üveg dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A készítmény kezelése: mint minden daganatellenes készítmény esetében, így az Intaxellel való munka során is óvatosság ajánlott. A hígítást aszeptikus körülmények között, kiképzett személyek, erre a célra kijelölt helységben végezhetik. Megfelelővédőkesztyűt kell viselni. Elővigyázatosság szükséges, hogy a készítmény ne érintkezzen a bőrrel és a nyálkahártyával. Abban az esetben, ha a hatóanyag a bőrre kerül, azt a bőrterületet szappannal és vízzel le kell mosni. A helyi expozíciót követően bizsergést, égőérzést és kivörösödést figyeltek meg. Amennyiben nyálkahártyára kerül a hatóanyag, bőséges mennyiségűvízzel kell lemosni. Belélegzése esetén dyspnoe-t, mellkasi fájdalmakat, torokégést és émelygést jelentettek. Ha bontatlan injekciós üvegeket hűtenek, csapadék képződhet, amely mozgatásra vagy anélkül szobahőmérsékleten feloldódik. A készítmény minőségét ez nem befolyásolja. Amennyiben az oldat zavaros marad, vagy oldhatatlan csapadék képződik, az injekciós üveget meg kell semmisíteni. Többszöri tűhasználatot és oldatkivételt követően az üvegampulla megőrzi mikrobiológiai, kémiai és fizikai stabilitását 28 napon át 25 C-on tárolva. Az ettől eltérőtárolási időés körülmény alkalmazása a felhasználó felelőssége. Chemo-Dispensing Pin vagy más, tűt tartalmazó eszközt nem szabad használni, mert az ampullát lezáró dugó beleeshet az oldatba, és ezzel megszűnik a steril integritás. Az iv. beadásra való előkészítés: az infundálást megelőzően az Intaxel aszeptikus technikával 0,9%-os nátrium-klorid injekcióval, ill. 5%-os glükóz injekcióval, ill. 5%-os glükóz + 0,9%-os nátrium-klorid injekcióval, ill. 5%-os glükóz-ringer injekcióval kell a végső, 0,3 1,2 mg/ml koncentrációra hígítani. 14

15 A kész infúziós oldat alkalmazás alatt mért kémiai és fizikai stabilitása 5 C-on és 25 C-on 7 napon át igazolt 5%-os glükóz oldattal történőhígítás és 14 napon át 0,9%-os nátrium-klorid injekcióval történőhígítás esetén. Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, az alkalmazás közbeni tárolási időés körülmény a felhasználást megelőzően a felhasználó felelőssége és normál körülmények között nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2 és 8 C között tárolva, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történik. Hígítás után az oldat egyszeri alkalommal használható. A készítés során az oldatok megzavarosodhatnak, amely a vivőanyag következménye és szűréssel nem szüntethetőmeg. Az Intaxelt 22 µm pórusátmérőjű, beépített szűrőn keresztül kell beadni. Beépített szűrőt tartalmazó, iv. infúziós szereléken át történőszimulált beadás esetén nem tapasztaltak szignifikáns hatásvesztést. Ritkán az Intaxel infúziókban csapadék kialakulását jelentették, rendszerint a 24 órás beadási időszak végén. Bár e csapadékképződés oka nem ismeretes, feltehetően a hígított oldat szupertelítettségével áll összefüggésben. A csapadékosodás kockázatának csökkentése érdekében az Intaxelt a hígítást követően a lehetőleghamarabb fel kell használni, és kerülni kell az erős mozgatást, vibrációt, rázogatást. Az infúziós szereléket használat előtt alaposan át kell öblíteni. Az infúzió beadása alatt az oldat jellegét rendszeresen ellenőrizni kell és csapadék jelenléte esetén az infúzió alkalmazását le kell állítani. A DEPH (amely a PVC infúziós zsákokból és egyéb PVC-tartalmú eszközökből oldódhat ki) expozíció minimalizálása érdekében a hígított Intaxel oldatot PVC-t nem tartalmazó (üveg, polipropilén) tartályokban vagy műanyag (polipropilén, poliolefin) zsákokban kell tárolni és polietilén bevonatú szereléken át kell beadni. Az olyan szűrők (pl. IVEX-2) használata, amelyek rövid, PVC-ből készült be- és kivezetőcsövet tartalmaznak, nem vezettek szignifikáns DEHP expozícióhoz. Megsemmisítés: minden, az előkészítéshez és a beadáshoz használt vagy az Intaxellel másként kapcsolatba került eszközt a citotoxikus vegyületek megsemmisítésére vonatkozó helyi irányelvek szerint ártalmatlanítani kell. Megjegyzés: (két keresztes) Osztályozás: II/3 csoport Korlátozott érvényűorvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló évi CLIV. Törvény 3. ának pontja szerinti járóbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Dabur Oncology Kft 1132 Budapest, Victor Hugo A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-9145 (30 mg/5 ml) OGYI-T-9146 (100 mg/17 ml) OGYI-T (300 mg/50 ml) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐKIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 15

16 1996. / április A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA május 2. 16