GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK FOTOSTABILITÁSÁNAK VIZSGÁLATA SUNTESTBEN ICH Q1B GUIDELINE ALAPJÁN

Átírás

1 GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK FOTOSTABILITÁSÁNAK VIZSGÁLATA SUNTESTBEN ICH Q1B GUIDELINE ALAPJÁN Dobos Adrienn Béres Gyógyszergyár Zrt október 18.

2 ICH irányelvek ICH: International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use USA, Japán, és az EU gyógyszerengedélyező hatóságai és gyógyszergyártóinak szervezetei vesznek részt az irányelvek kidolgozásában (1990 óta) A gyógyszerminőségre vonatkozó irányelveket 9 témakörben dolgozták ki Stabilitási irányelvek: ICH Q1 (A-F)

3 Stabilitás vizsgálatok Stabilitás vizsgálatok célja A hatóanyag bomlási mechanizmusának, ill. a készítmény bomlási készségének vizsgálata, a minőségi követelmények meghatározása céljából A végső segédanyag összetétel, gyógyszerforma, elsődleges csomagolóanyag kiválasztása és/vagy annak megállapítása, hogy a vizsgált készítmény az adott elsődleges csomagolásban meddig őrzi meg kémiai, fizikai és mikrobiológiai minőségét. A vizsgálatok alapján adható meg a készítmény tárolási előírása és újravizsgálati vagy lejárati ideje.

4 Stabilitás vizsgálatok Típusai formális stabilitási vizsgálatok (célja a lejárati idő meghatározása) stressz stabilitási vizsgálatok (célja a vizsgálati módszer stabilitásjelző képességének meghatározása) Formális stabilitás vizsgálatok a késztermék vizsgálata a kiválasztott elsődleges csomagolóanyagban a mérsékelt klímazónára vonatkozó körülmények (tárolás kalibrált klímaszekrényben) Tárolási körülmények Tárolás időtartama (hónap) 25 ± 2 C / 60 ± 5 %RH 3, 6, 9, 12, 18, 24 ( 36, 48, 60) 30 ± 2 C / 65 ± 5 %RH 3, 6, 9, ± 2 C / 75 ± 5 %RH 1, 3, 6

5 Stabilitás vizsgálatok Stressz stabilitási vizsgálatok Hatóanyag és gyógyszerkészítmény vizsgálata különböző környezeti paraméterek mellett hőmérséklet, páratartalom, ph változtatás hatása (oldatok, szuszpenziók esetén), oxidáció, fotolízis idő függvényében Az alkalmazott stressz stabilitási vizsgálat körülményeit a vizsgált hatóanyag, ill. a készítmény fizikai és kémiai tulajdonságai határozzák meg.

6 Fotostabilitás ICH Q1B Photostability testing of new active substances and medicinal product Fotostabilitás vizsgálatok megerősítő vizsgálatok (formális stabilitás vizsgálat) stressz vizsgálatok A megerősítő vizsgálat célja fénystabilitás megerősítése és/vagy az esetleges fényérzékenység megállapítása Az elvégzett vizsgálatok alapján adható meg a készítmény gyártására, csomagolására, valamint tárolására vonatkozó esetlegesen szükséges fényvédelmi előírás. A stressz vizsgálatok célja analitikai vizsgálati módszerfejlesztés (pl. szennyezők azonosítása) és/vagy a bomlási folyamat mechanizmusának vizsgálata

7 Fotostabilitás vizsgálat Vizsgált minták készítmény hatóanyaga(i) csomagolás nélkül készítmény hatóanyaga(i) elsődleges csomagolásban készítmény csomagolás nélkül készítmény elsődleges csomagolásban A vizsgálatot a fejlesztés során egy gyártási tételből kell elvégezni, amelyet az ICH Q1A (R2) irányelv alapján kell kiválasztani a fotostabilitási tulajdonság ellenőrzéséhez. Amennyiben az eredmények alapján a készítmény fénystabilitása vagy fényérzékenysége nem egyértelmű, a vizsgálatot további két sarzsból meg kell ismételni.

8 Fotostabilitás vizsgálat Az irányelv által javasolt fényforrások (Option 1.) Bármelyik fényforrás, az alábbiak közül, ami D65-ID65 emissziós standardnak megfelelő fényt bocsát ki mesterséges nappali fényű fluoreszcens lámpa kombinálva a látható és az UV tartománybeli fénykibocsátásokat Xenon lámpa fém-halogenid lámpa ISO (1993) szabvány szerint: D65: nemzetközi standard szabadtéri napfényre ID65: beltéri indirekt nappali fény standard megfelelője

9 Fotostabilitás vizsgálat Az irányelv által ajánlott fényforrások (Option 2.) hideg fehér fluoreszcens lámpa ISO (1993) szerinti fény közeli UV fluoreszcens lámpa spektrum eloszlása 320 nm 400 nm között 350 nm 370 nm (maximális energia kibocsátás) szignifikáns rész : nm nm A mintát mind hideg fehér fluoreszcens, mind közeli UV fénnyel meg kell világítani.

10 Fotostabilitás vizsgálat Megerősítő vizsgálatok Fotostabilitási tulajdonságok kontrollált körülmények közötti meghatározása (fénystabilitás/fényérzékenység eldöntése) Fényviszonyokra vonatkozó előírások meghatározása formulálásnál gyártásnál csomagolásánál tárolásnál Elsődleges csomagolóanyag kiválasztása fényvédő csomagolás vagy fényérzékenység jelzése a címkézésnél

11 Fotostabilitás vizsgálat Megerősítő vizsgálatok kivitelezése Minimális besugárzási dózis: látható tartományban ( nm): 1,2 millió LUX óra A termék fényvédő csomagolás nélküli, kb. 3 hónap időtartamnak és gyógyszertári, raktári, vagy otthoni tárolási körülményeknek megfelelő folyamatos mesterséges látható fény terhelési dózis. UV ( nm) tartományban: 200 Watt óra / m2 Kb. 1-2 nap, ablakhoz közeli tárolásnak megfelelő UV fény terhelési dózis.

12 Fotostabilitás vizsgálat Forszírozott (stressz) fotostabilitási vizsgálatok Analitikai vizsgálat módszerfejlesztési céllal (pl.: szennyezők azonosítása) és/vagy a bomlási folyamat mechanizmusának vizsgálatához Besugárzási dózis: a normál dózis 3-5-szöröse vagy amíg szignifikáns bomlás megfigyelhető Olyan bomlástermékek is keletkezhetnek, amelyek a megerősítő vizsgálatoknál nem (pl. másodlagos fotodegradációs termékek).

13 Fotostabilitás vizsgálat A készülék kalibrálása (a megfelelő besugárzási idő meghatározásához): Kinines aktinometriás módszer 2 %-os kinin oldat besugárzása, előírt méretű küvettában, megadott abszorbancia-különbség eléréséig (= besugárzási idő) Kalibrált radiométer / lux méter

14 Hatóanyagok vizsgálata Minták kezelése Szilárd minták vizsgálata óraüvegen vagy nyitott Petri-csészében (ügyelve az egyenletes eloszlásra, illetve a mintaréteg vastagsága ne haladja meg a 3 mm-t) zárt kvarc küvettában, vagy kvarcablakos mintatartóban Oldatok vizsgálata tárolásra szánt üveg edényben vagy zárt kvarc küvettában (a vizsgálat céljától függően) Fizikai tulajdonságok figyelembe vétele, párolgás, olvadás szublimáció minimalizálása, mintatálca hűtése.

15 Hatóanyagok vizsgálata Minták fizikai és kémiai vizsgálata A besugárzás után vizsgálni kell a fizikai paraméterek változását (pl. színváltozás) a minta tartalmának és szennyezés-profiljának változásait (Validált analitikai módszerekkel)

16 Hatóanyagok vizsgálata A vizsgálatok értékelése A forszírozott fotostabilitás vizsgálatok a stressz stabilitási vizsgálatok részei, azaz az analitikai vizsgálati módszerek stabilitás-jelző képességeinek igazolására szolgálhatnak (fényérzékeny hatóanyagok). A megerősítő vizsgálatoknál a fény hatására bekövetkező változások mértéke nem haladhatja meg a hatóanyag tartalmi értékére valamint a szennyezéseire vonatkozó, a lejárati időn belül előírt követelményeket.

17 Gyógyszerkészítmények vizsgálata Általában egymást követően kell vizsgálni a készítményt (csomagolóanyag nélkül) a készítményt az elsődleges csomagolásban a készítményt a kereskedelmi csomagolásban. Az esetleges változások alapján tudjuk ellenőrizni, hogy a csomagolóanyag (ha szükséges) biztosítja-e a fénytől való védelmet. Amennyiben az elsődleges csomagolás a fény számára áthatolhatatlan (pl. HDPE flakon, alumínium doboz), elegendő csak a csomagolóanyag-nélküli készítményt vizsgálni.

18 Gyógyszerkészítmények vizsgálata Készítmények csomagolás nélküli vizsgálata A mintákat a hatóanyagokhoz hasonlóan kell kezelni. A mintákat úgy kell a mintatartóban pozícionálni, hogy a fény a lehető legnagyobb felületen érje őket. Ha direkt besugárzás nem alkalmazható (pl. oxidáció miatt), a mintát inert, átlátszó kvarc tartóba kell helyezni. Az elsődleges csomagolásban vizsgált készítmények esetében úgy kell elhelyezni a mintákat, hogy a fény a legegyenletesebben érje őket.

19 Gyógyszerkészítmények vizsgálata A vizsgálatok értékelése során vizsgálni kell fizikai tulajdonságok változását (pl. szín, szétesés, kioldódás stb.) hatóanyagok, bomlástermékek mennyiségét (megfelelő validált analitikai módszerekkel) Az eredmények értékelését a hatóanyagoknál alkalmazott módon végezzük.

20 Fényterhelési kamra ATLAS Suntest CPS+ (2006) Fényforrás: megfelelő optikai szűrőkkel ellátott léghűtéses xenon lámpa (ID65) Szabályozható besugárzási teljesítmény: W/m2 BST (Black Standard Thermometer) mintahőmérséklet programozható ( +35 C C) Vízhűtéses mintatartó (hőérzékeny minták esetében javasolt) Kamrahőmérséklet (CHT) mérése, amely a környezeti hőviszonyokról ad információt Mikroprocesszoros vezérlés, digitális programozás, amely a teszt alatt folyamatosan ellenőrzi és stabilan tartja a besugárzás (E W/m2 ) és a mintahőmérséklet (BST C) adatokat. Automatikus gyújtás, beépített öntesztelő program

21 Fényterhelési kamra Mintatartó tálca: ICH-D20 (kvarc üveglappal) Szilárd minták vizsgálata (1-2-3 mm rétegvastagságban)

22 Fényterhelési kamra A vizsgálatok időtartama a lámpa aktuális sugárzási erősségétől függ. Ennek értékét, valamint a teljes időtartam alatt leadott teljesítményt a beépített fotodióda sugárzásmérő kj/m2 radiometriai egységben folyamatosan méri. Megerősítő vizsgálatok Minimális látható dózis: 21,2 óra = kj/m2 (ID65) A minimális látható dózis alkalmazásával a mintákat a minimálisan megadott UV-dózis kb. 2,5-szeresével terheljük. Forszírozott fotostabilitás vizsgálatok a fenti dózis 3-5-szöröse

23 Alkalmazási példák 1. D-vitamin tartalmú készítmény Hatóanyagai: D3-vitamin (Cholecalciferol) Kalcium-karbonát Vizsgálat: Q1B ( Option 1) szerinti megerősítő vizsgálat (törzskönyvi dokumentációhoz) hatóanyag (kb. 1-2 g D3-vitamin alapanyag minta 1 cm-es kvarc küvettában) készítmény (20 db elsődleges csomagolás nélküli filmtabletta Petricsészében, egy rétegben elhelyezve) Vizsgálati paraméterek: fizikai paraméterek (küllem, szín) változása hatóanyag tartalom szennyezés profil

24 Alkalmazási példák 1. Hatóanyag Vizsgált paraméterek Küllem Tartalom, D3 (NE/mg) Pre-D3-vitamin (D3 NE/mg) Kezeletlen minta Terhelt minta Fehér, csaknem-fehér színű kristályos por Változatlan 105,80 8,80 100,89 7,55 0,49 n,d n,d 7,44 1,50 n,d Kezeletlen minta Terhelt minta Okkersárga színű filmtabletta Változatlan 408,10 24,69 405,10 32,02 0,25 0,37 n,d 0,20 0,37 n,d Szennyezés, (D3 NE/mg) Trans-D3 vitamin Tachisterol Lumisterol Késztermék Vizsgált paraméterek Küllem Tartalom, D3 (NE/átlagtömeg) Pre-D3-vitamin, (D3 NE/átlagtömeg) Szennyezés, (D3 %-ra számolva) Trans-D3 vitamin Tachisterol Lumisterol

25 Alkalmazási példák 1. Kromatográfiás körülmények: HPLC-UV Tartalom Oszlop : Nucleosil C18 (250 x 4,6 mm, 5 µm) Eluens : metanol : acetonitril : víz = 84 : 10 : 6 izokratikus Futási idő : 25 perc Hőmérséklet : 50 C Áramlási sebesség : 1,5 ml/min Injektált térfogat : 60 l Detektor : λ = 265 nm Szennyezés Oszlop : Discovery C18 (250 x 4,6 mm, 5 µm) Eluens : metanol : acetonitril : víz = 20 : 75 : 5 izokratikus Futási idő : 25 perc Hőmérséklet : 40 C Áramlási sebesség : 1,3 ml/min Injektált térfogat : 60 l Detektor : λ = 265 nm

26 Alkalmazási példák 2. B12-vitamin tartalmú készítmény Hatóanyag: B12-vitamin (vizes oldatának vizsgálata) Vizsgálati körülmények: Készülék, fényforrás, hőmérséklet, páratartalom beállítása az előző példával megegyezik Stressz stabilitás vizsgálat: Forszírozott fotostabilitási vizsgálat a normál besugárzási dózis 3-5-szörösét alkalmazva A vizsgálat időtartama: 3 x 21,2 óra Terhelési dózis: 3 x kj/m2

27 Alkalmazási példák 2. Vizsgált paraméter: B12 vitamin tartalom B12 vitamin: vízoldható vitamin cyanocobalamin hydroxocobalamin methylcobalamin 5-deoxyadenosylcobalamin Vizsgálat: cyanocobalamin vizes oldatban fény hatására történő átalakulása hydroxocobalaminná.

28 Alkalmazási példák 2. Kromatográfiás körülmények: HPLC-UV Oszlop : Kinetex C18 (150 x 4,6 mm, 2,6 µm) Eluens : Metanol : Na3PO4 0,1%-os oldat (ph = 3,5) = 27:73, izokratikus Futási idő : 15 perc Hőmérséklet : 35 C Áramlási sebesség : 0,4 ml/min Injektált térfogat : 70 l Detektor : λ = 361 nm Mintaoldat koncentrációja : 0,1 mg/ml

29 Alkalmazási példák 2. Cyanocobalamin (B12 vitamin) 104,60 99,95 Hydroxocobalamin HCl 94,50 92,15 B12 CN csökkenés 1x: -4,4 % 2x: -11,9 % 3x: -9,7 % Tartalom ( g/ml) 0,06 Kezeletlen minta 10,02 4,70 1x dózis 2x dózis Terhelés 4,37 3x dózis

30 Alkalmazási példák 2. A B12-vitamin vizes oldatban fényérzékeny. A vizsgálati módszer alkalmazása során a cyanocobalamin hydroxoxcobalamin átalakulás megakadályozása KCN hozzáadásával érhető el. A módszer fejlesztését az alábbi pályázat kereti között végeztük: Nemzeti Technológiai Program, A1 alprogram Projekt azonosító: MED_FOOD Projekt címe: Speciális gyógyászati tápszerkészítmények fejlesztése cukorbetegeknek, illetve érelmeszesedésben és koronária betegségben szenvedőknek

31 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET! dobos.adrienn@beres.hu