XII. évfolyam, 1. szám május. A Magyar Hemofília Egyesület Lapja Újság Alapítva Vérzékenyek L apja

Átírás

1 XII. évfolyam, 1. szám május A Magyar Hemofília Egyesület Lapja Újság Alapítva 1997 Vérzékenyek L apja

2 EGYESÜLETI NYÁRI TÁBOR JELENTKEZÉSI FELHÍVÁS Már lehet jelentkezni a Magyar Hemofília Egyesület idei Hemofíliás Rehabilitációs Nyári Gyerektáborába. Programunk 1992 óta nagy sikerrel mûködik, eddig közel 600 gyermek nyaralt a Balatonon. A nyári rehabilitációs tábor a közösségteremtô erején túl kitûnô lehetôséget nyújt az öninjekciózás elsajátítására, az otthoni és a profilaktikus kezelés megtanulására, valamint a rehabilitációs gyógytornára. A táborban szakképzett emberek biztosítják az orvosi ellátást és a felügyeletet (orvos, nôvér, gyógytornász, pedagógus). A kéthetes tábort a hagyományoknak megfelelôen idén is Balatonfûzfôn rendezzük meg várhatóan július végén - augusztus elején. A tábor fô elhelyezésére nyújt lehetôséget, elsôsorban 12 és 18 év közötti vérzékeny gyerekek és fiatalok jelentkezését várjuk. A tábor ingyenes, a jelentkezések elbírálása során a korábban jelentkezôk és a Magyar Hemofília Egyesület tagjai (különösen a tagdíjat 500 Ft/év rendesen befizetôk) elônyt élveznek. A jelentkezési lapon fel kell tüntetni a jelentkezô nevét, születési idejét, pontos címét, a testsúlyát, a pontos diagnózist, a hiányzó faktor számát és százalékát, az esetleges inhibitort és a jelenleg használt készítményt. A jelentkezési lapot a honlapunkról is letöltheted: mhe.hu/jelentkezesi_lap_tabor.doc Az alábbi módon jelentkezhetsz a táborba: Levélben: Magyar Hemofília Egyesület, 1147 Budapest, Kerékgyártó u. 15/c. ben: Kovács István ifjúsági vezetônél i.kovacs@mhe.hu vagy mhe@mhe.hu Faxon: (06-1) JELENTKEZZ, SZERETETTEL VÁRUNK TÉGED IS!

3 Tartalom Köszöntô 1 Dr. Kalász László Hemofília ellátás Debrecenben 2 Dr. Schlammadinger Ágota, Dr. Medgyessy Ildikó Rekombináns a hemofília napon 4 Dr. Varga Gábor A hemofíliás betegek gondozása a gyôri Vérellátó Központban 7 Dr. Takács Krisztina, Dr. Vörös Katalin Hemofília-ellátás az Egyesült Királyságban 9 Dr. Vezendi Klára Lehet-e tovább csökkenteni a transzfúzióval átvitt fertôzések veszélyét? 12 Dr. Bodó Imre Az idôsödô hemofíliás betegek ellátása 16 M. Franchini, A. Tagliaferri, P.M. Mannucci Hírek dióhéjban 22 Dr. Varga Gábor összeállítása Beszélgetés 24 Futács Adrienn interjúja Egyesületünk részvétele egy AIDS-prevenciós projektben 26 Dr. Varga Gábor Ritka Betegségek Elsô Európai Napja 27 Radnóti Balázs Az MHE március 8-i közgyûlése 30 Faktorbeszerzés 2008-ban 32 Molnár Zoltán

4 MAGYAR HEMOFÍLIA EGYESÜLET Alapítva: december 18. Közhasznú: január 1-tôl A Haemophilia Világszövetség (WFH) és az Európai Haemophilia Konzorcium (EHC) kizárólagos magyarországi tagszervezete AZ ÚJSÁG TÁMOGATÓJA AZ EGYESÜLET VEZETÔSÉGE Molnár Zoltán elnök Dr. Kalász László orvos-alelnök Dr. Varga Gábor alelnök Kovács István vezetôségi tag Mazula Zoltán vezetôségi tag VÉRZÉKENYEK LAPJA SZERKESZTÔSÉGE Dr. Varga Gábor fôszerkesztô gabor.varga@mhe.hu A NYÁRI TÁBOR TÁMOGATÓJA Szerkesztôbizottság: Dr. Bodó Imre fôorvos Futács Adrienn Dr. Kalász László fôorvos Kovács István (internetes kiadás) Radnóti Balázs Dr. habil. Vezendi Klára egyetemi docens AZ EGYESÜLET ÉS A SZERKESZTÔSÉG CÍME AZ OKTATÓANYAGOK TÁMOGATÓJA 1147 Budapest, Kerékgyártó u. 15/C. Honlap: mhe@mhe.hu, ujsag@mhe.hu Telefon: (1) Fax: (1) Adószám: Bankszámlaszám: OTP Az újságot terjeszti és a felelôs kiadó Magyar Hemofília Egyesület A nyomdai munkákért az Onlineprint Kft. felelôs Az újságban megjelenô írások, képek és adatok kizárólag a szerkesztôség elôzetes írásbeli hozzájárulásával közölhetôk. Az újságban megjelenô cikkek alapján végzett orvosi kezelésekért és beavatkozásokért, valamint a hirdetések tartalmáért sem az újság szerkesztôsége, sem az egyesület nem felelôs. Az újságban megjelenô információk nem tekinthetôk orvosi tanácsnak, szükség esetén, kérjük, konzultáljon a kezelôorvosával. Az itt megjelenô írások a szerzôk véleményét tükrözik, melyek nem feltétlenül esnek egybe a szerkesztôség álláspontjával. A Magyar Hemofília Egyesület munkájában és az újság szerkesztésében mindenki önkéntesként, társadalmi munkában vesz részt. Az újság ingyenes, zárt terjesztésû és környezetbarát papíron jelenik meg egy évben három alkalommal.

5 Dr. Kalász László Köszöntés Köszöntô Kedves Olvasó! A Vérzékenyek Lapja, a Magyar Hemofília Egyesület egyik legfontosabb információs csatornája - történetének új fejezetéhez érkezett. Megújult a szerkesztô bizottság, a fôszerkesztôi határozottság és szigor remélhetôleg azzal az eredménynyel jár, hogy lapunk kiszámítható rendszerességgel és a korábbinál változatosabb, sokrétûbb tartalommal jut el olvasóinkhoz. Általános érvényû és valamenynyire iránymutató gondolat legyen a vezérelv, aminek mentén a szerkesztô mi tagadás megpróbálja az olvasót befolyásolni. Talán még emlékeznek néhányan arra, hogy kb ban kezdtünk el egyesületi rendezvényeken mélyebben foglalkozni a hemofíliások túlnyomó részét érintô második betegséggel, a hepatitis C fertôzés kérdéskörével. Azon túlmenôen, hogy a betegtársadalom szelídebb és néha agresszívebb módszerekkel fellépô csoportjai nemzetközi tapasztalatokon és sikereken felbuzdulva eredményesen léptek fel a kártalanítás érdekében, rendszeresen esett szó a betegség természetérôl, alattomos rejtett módon évtizedek alatt kifejlôdô súlyos egészségkárosodást okozó hatásáról. Amiért most (is) érdemes a témát újra elôvenni, az elmúlt tizenegynéhány év szemléletváltozása a hemofíliások hepatitis C fertôzésének kezelésében. Anno a vírus ellenanyagának kimutatása, a májkárosodás tényét bizonyító enzim-vizsgálati eltérések mellett a vérzékeny betegben nagy kockázattal járó májbiopszia volt a szûkös kerettel rendelkezésre álló interferon-kezelés szakmai bizottság általi engedélyezésének a feltétele. A korai eseteket még nem, az elôrehaladottakat már nem tartották kezelésre alkalmasnak. Forradalmi változást hozott a kombinált és hatásosabb gyógyszeres kezelés bevezetése, a diagnosztikában a direkt víruskimutatás módszerének (ún. PCR technika) elérhetôvé válása. Akinek néhány évvel ezelôtt még esetleg azt mondta a hepatológus, hogy jelenleg nem igényel kezelést, annál hasonló vizsgálati eredmények mellett nagy valószínûséggel ma már indokoltnak tartják a kombinált terápiát, és a gyógyulással majdnem teljesen felérô vírusmentesség egyre nagyobb arányban elérhetô. Minden hemofíliást arra szeretnék rábeszélni, gondozó orvosa segítségével évente keresse fel a hozzá legközelebb esô hepatológiai centrumot. Ne hagyjuk magunkat megtéveszteni a rejtett betegség panaszokat (most még!) nem okozó, és esetleg labor-értékekben sem alarmírozó természetétôl. Ebben a tekintetben revizionista vagyok. Rendszeres, évenkénti ellenôrzés; vírus szám és a kiegészítô vizsgálatok alapján történô értékelés után kell a kezelésre vonatkozó korszerûsített protokollok alkalmazásáról határozni. Persze, mellékhatások olykor kellemetlenek lehetnek. Az orvos és a beteg együtt-gondolkodása, mérlegelés után a döntést a beteg hozza meg. Idézem önmagam: az orvosok átlagéletkora lényegesen rövidebb a lakossághoz képest. A hemofíliások életkilátásai a korszerû faktorpótló terápiának köszönhetôen egyre javulnak. Tegyenek meg mindent annak érdekében, hogy túléljék kezelôorvosukat! Évente keressék fel gondozó orvosuk segítségével a hepatológiai centrumot, vállalják a kezelést, ha a hepatológus javasolja, próbálják meg legyôzni a rejtett betegséget, a hepatitis C-t! Dr. Kalász László egyesület alelnöke 1

6 Dr. Schlammadinger Ágota Dr. Medgyessy Ildikó Hemofília ellátás Debrecenben Hemofília ellátás Debrecenben Dr. Schlammadinger Ágota 1 Dr. Medgyessy Ildikó 2 1. Debreceni Egyetem, II. Belklinika, Hemosztázis Tanszék 2. OVSZ, Debreceni Regionális Vérellátó Központ Debrecenben a vérzékeny betegek kivizsgálása és kezelése 1956-ban indult, a Vérellátó Szolgálat keretében ben jött létre a regionális hemofília gondozás, a Debreceni Vérellátó Központhoz Hajdú-Bihar megye mellett Szabolcs-Szatmár-Bereg és Szolnok megye tartozik tól teremtôdtek meg a feltételek arra, hogy a betegeknek nem kell Debrecenbe utazni a készítményekért, hozzájuthatnak a régió megyeszékhelyein, a Vérellátó Központokban. Kezdetben teljes vér, majd friss teljes vér, a hatvanas évek elejétôl friss fagyasztott plazma adására volt lehetôség. A Vérellátó Központban 1968-tól állítottak elô kryoprecipitátumot, illetve alkalmaztak kryo-felülúszót tôl valamennyi vérzékeny beteg már vírusinaktivált készítményeket kapott. A régióban 2007-ben a FVIII felhasználás egység volt, ebbôl egység plazma eredetû, egység rekombináns készítmény. FIX-bôl E adására volt szükség, ez teljes egészében plazma eredetû volt. A Vérellátó Központ ambuláns ellátás keretében biztosítja a betegek alvadási faktor pótlását illetve a készítmények kiadását otthoni kezelés céljából. A kórházi felvételt igénylô vérzékeny betegeket évtizedek óta a Debreceni Egyetem II. Belklinikája, a gyermekkorúakat a Gyermekklinika kezeli. A II. Belklinikán 2001-ben, Magyarországon elsôként megalakult az onkohematológiai ellátástól elváló, speciálisan a vérzékenység és a thromboemboliák diagnosztikájával és kezelésével foglalkozó Hemosztázis Tanszék. A tanszék 30 ágyas fekvôbeteg részlegén történik Debrecen és Hajdú-Bihar megye thromboemboliás és vérzékenységben szenvedô, kórházi kezelést igénylô betegeinek akut ellátása. A járóbeteg rendelés keretében folyik ezen betegek további gondozása, thrombofília irányú kivizsgálása és a nem sürgôsségi ellátást igénylô vérzékeny betegek laboratóriumi diagnosztikája. A Debreceni Egyetem II. Belklinikáját a Transzfuziológiai és Hematológiai Szakmai Kollégium Hemofília Gondozó Központként a járóbeteg ellátásban is elfogadta. A Debreceni Regionális Vérellátó Központ a régióban összesen 72 hemofília A-s beteg ellátását biztosítja, akik közül 46 beteg súlyos, 16 középsúlyos, 10 enyhe hemofíliás. Hajdú-Bihar megyéhez közvetlenül 33 A hemofíliás beteg tartozik, közülük 20 súlyos. A régióban a FIX hiányos betegek száma 6, közülük 1 súlyos, 3 mérsékelt, 2 enyhe hemofíliás. A Vérellátó Központ nyilvántart két FX hiányos kisgyermeket is, akiknek rendszeres gondozását a Debreceni Egyetem Gyermekklinikája végzi. Valamennyi súlyos és néhány középsúlyos beteg kontrollált otthoni kezelésen van, profilaxisban 2 felnôtt és 9 gyermekkorú beteg részesül, közöttük a két FX hiányos gyermek is. A II. Belklinika öt súlyos A hemofíliás beteg ellenôrzését végzi, közülük három fiatal beteg van profilaxison. Inhibitor két betegnél mutatható ki, egyikôjük sikertelen immuntolerancia indukciós kísérlet után profilaxisban részesül. A II. Belklinikán az elmúlt két-három évtizedben 205 von Willebrand kóros beteget diagnosztizáltak, ezek többsége csupán enyhén vérzékeny, leginkább csak invazív beavatkozásokhoz igényel elôkészítést. Három súlyos, 3-as típusú von Willebrand beteg tar- 2

7 Dr. Schlammadinger Ágota Dr. Medgyessy Ildikó Hemofília ellátás Debrecenben tozik a régióhoz, 2-es típusú beteg 15 van. A ritkább vérzékenységek közül három beteg FXI hiányos és egy Glanzmann thrombastheniás. Öt betegnek van FVII hiánya, közülük 3 súlyos, egyikôjük ismételt ízületi vérzések miatt profilaxison van. Debrecenben a vérzékeny betegek ellátását nagyban segíti a jó laboratóriumi háttér. A Vérellátó Központban a hemofília gondozáshoz szükséges Tóth Edit és Nagy Brigitta (II. Belklinika hemosztázis laboratóriuma) hemosztázis tesztek, a II. Belklinikán a vérzékenység kivizsgálását szolgáló alapvetô laboratóriumi tesztek állnak rendelkezésre. Munkánkban erôsen támaszkodunk a Debreceni Egyetem Klinikai Kutató Központjának és Klinikai Biokémiai és Molekuláris Pathológiai Intézetének segítségére, ahol lehetôség van a thrombosis hajlam részletes laboratóriumi és genetikai kivizsgálására illetve a gyakori vérzékenységek laboratóriumi vizsgálatán túl a ritka veleszületett és szerzett vérzékenységek igen magas, országos szinten is kiemelkedô színvonalú diagnosztikájára. A betegek hepatológiai gondozása két centrumban, a Kenézy Kórház illetve a II. Belklinika Hepatológiai Szakrendelésein zajlik. Eddig 9 krónikus C-vírus hepatitiszes beteg kezelésére került sor, öt esetben sikerrel. Két beteg követése még folyik, remélhetôleg náluk is tartós vírusmentesség lesz elérhetô. 2 beteg kezelése sikertelen volt. A II. Belklinikán kezelt hat beteg eredményeirôl a közelmúltban közlemény jelent meg (Hematológia-Transzfúziológia, 2007; 40:40-46). A hepatológus kollegákkal az együttmûködés jó, a pegilált interferon-ribavirin terápia javuló elérhetôségével és a betegek fokozott motiválásával remélhetôleg még több vérzékeny beteg kezelésére lesz lehetôségünk. Nem ilyen jó a helyzet a komprehenzív hemofília ellátás két másik fontos területén: a fogászati és az ortopédiai gondozásban. A betegek fogászati ellátását a Debreceni Egyetem Fogászati illetve Szájsebészeti Tanszékei végzik, az ortopédiai ellenôrzés az Ortopédiai Klinikán történik, jó szakorvosi háttérrel. Ugyanakkor mindkét területen hiányzik a speciálisan a vérzékeny betegek ellátására szakosodott, aziránt érdeklôdô szakember. A fogász kollegák esetében idônként gondot jelent a vírusfertôzésektôl való a jogos óvatosságon túlmutató félelem. Az ortopédiai beavatkozást igénylô betegeket a budapesti Ortopédiai Klinikára irányítjuk. A mozgásszervi rehabilitációban további nehézséget jelent, hogy a vérzékeny betegek ellátásra korábban térítésmentesen biztosított fürdô- és tornajegyek megszûntek. Így a betegek nem, vagy csak a saját költségükön tudják kihasználni a debreceni gyógyfürdô nyújtotta lehetôségeket. Debreceni Vérellátó Központ Reméljük, hogy a fenti nehézségeket a kollegák továbbképzésével és személyes kapcsolatfelvétellel sikerül megoldanunk, és két intézet megfelelô együttmûködésével a vérzékeny betegek kiemelkedô színvonalú gondozása biztosítható Debrecenben. 3

8 Dr. Varga Gábor Rekombináns a hemofília napon Rekombináns a hemofília napon Dr. Varga Gábor 2007 októberében a Baxter Hungary cég Aktualitások a hemofília ellátásban címmel konferenciát szervezett Budapesten, melyen a Magyar Hemofília Egyesület képviseletében többedmagammal volt szerencsém részt venni. Bár sok érdekes elôadást lehetett hallani, most csak egyet szeretnék - néhány saját gondolattal kiegészítve - kiemelni, Heidi Chehadeh-nek a Baxter rekombináns készítményérôl tartott elôadását, különös tekintettel arra, hogy Magyarországon a hemofília kezelésére szolgáló gyógyszerek egyre nagyobb hányadát (2008-ban kb. 30%-át) teszik ki a rekombináns faktorok, ezért mivel sok embert érint közérdekû az ezekrôl a gyógyszerekrôl szóló tájékoztató. Jól meghatározható okai vannak a rekombináns faktorok egyre gyorsabb globális elterjedésének, melyeket a magyar szakemberek meglátásom szerint mintha nem akarnának kellô súllyal figyelembe venni, hiszen hazánk csak kis részben volt érintett azokban a nagy kataklizmákban, melyek a nyugaton élô hemofíliás betegpopulációt megtizedelték. Az észak-amerikai és a nyugat-európai országok hemofíliásait a nem vírusinaktivált készítmények hepatitis B-vel 90%-ban, HCV-vel 80%- ban, az A típusú hemofíliásokat HIV-vel 82%-ban, a B-hemofíliásokat 48%-ban fertôzték meg. Magyarországon bizonyos fokig kedvezôbb volt a helyzet, csupán 28 vérzékeny lett HIV-fertôzött, azonban a súlyos fokú vérzékenyek kb. 90%-a itt hepatitis C vírusfertôzött lett. A vírusinaktivációs eljárásokat ban kezdték bevezetni a világon, ennek eredményeként 1987-tôl már nem regisztráltak új HIV, és 1990-tôl új hepatitis átvitelt. Továbbra sincs megnyugtató eljárás azonban a humán parvovírus B19 ellen, továbbá kérdéses az új variánsú Creutzfeldt-Jakob betegséget (nvcjd) okozó prionok átviteli lehetôsége. Az 1980-as években történt tragédiához hasonló eset megismétlôdésének elkerülése érdekében került sor a rekombináns faktorok kifejlesztésére, melyeket a tudomány jelenlegi állása szerint különösen az ún. harmadik generációs rekombináns faktor a legbiztonságosabbnak tartanak. Nem véletlen, hogy míg az európai gyógyszerügyi szabályok szerint (EMEA CPMP, 2000) az emberi vérbôl vagy plazmából elôállított készítmények címkéjén a kitûnô vírusinaktiváló eljárások ellenére is mind a mai napig fel kell tüntetni, hogy kórokozók átvitele teljesen nem zárható ki, addig ilyen címkézési kötelezettség a rekombináns készítmények esetében nem áll fenn. A kórokozókkal szembeni fokozott biztonsági paramétereken túlmenôen azonban van egy másik fontos oka is a rekombináns technológia térnyerésének, ez pedig nem más, mint az, hogy ezzel az eljárással függetleníteni lehet a faktorkoncentrátumok gyártását a sok bizonytalansági elemet hordozó és egyre költségesebb véradásoktól. Sok országban véradókat kiszûrô, illetve korlátozó intézkedéseket vezettek be az új kórokozók miatt, illetve ugyanezen okokból egyre magasabbak a plazmából elôállított készítmények vírustesztelési költségei, ami szükségszerûen növeli a készítmények elôállítási költségét és következésképp azok árát is. A véradási potenciál mindig bizonyos limitet szab a plazmaeredetû faktoroknak, amivel a rekombináns készítmények esetében viszont nem kell szembenézni. A múlt elrettentô és szomorú tapasztalatai, a fokozott vírusbiztonság és a véradásoktól való függetlenség miatt fejlesztették ki és vezették be a piacra a rekombináns faktorokat 1992-ben, mára pedig e készítmények teljes egészében tért hódítottak a fejlett világban, olyannyira, hogy egyre inkább növekszik azoknak az országoknak a száma, melyek kizárólag csak ilyen készítményeket alkalmaznak (Ausztrália, Kanada, Írország, Dánia, Skócia, Wales), vagy pedig fokozatosan csak rekombináns faktorokra állnak át (Anglia). A hemofília kezelésére szolgáló gyógyszerek fejlesztésének irányát az 1980-as évektôl egyértelmûen a biztonsági szempontok, vagyis a már ismert, és a még ismeretlen, de potenciálisan 4

9 Rekombináns Dr. Varga Gábor a hemofília Rekombináns napon a - Dr. hemofília Varga Gábor napon fenyegetô vírusok és kórokozók elleni küzdelem határozza meg mind a mai napig. A Haemophilia Világszövetség (WFH) után a legnagyobb és legbefolyásosabb betegszervezet, az amerikai Nemzeti Haemophilia Alapítvány (NHF) Orvosi és Tudományos Tanácsadó Testülete (MASAC) októberi (177.) ajánlásában egyértelmûen foglalt állást: A rekombináns VIII. faktorkészítményekkel a vírus-átvitel kockázata sokkal kisebb, mint a plazma-eredetû VIII. faktorkészítményekkel A jelenleg forgalomban levô rekombináns VIII. faktorokkal kapcsolatosan eddig egyetlen HIV, HBV vagy HCV-fertôzést sem jelentettek, és ezért a rekombináns VIII. faktorkészítmények választandó (javasolt) kezelésként veendôk figyelembe az A-hemofíliás betegeknél. A rekombináns alkalmazása természetesen elsôsorban anyagi kérdés, de a nyugati gyakorlat rendszerint az, hogy a betegek az orvosukkal közösen döntik el, hogy milyen készítményt alkalmaznak, s a rekombinánsra való áttérésnek gyakran nem is anyagi, hanem érzelmi okai vannak, vagyis a betegek egy része változatlanul ragaszkodik a jól bevált plazmaeredetû faktorkoncentrátumához, függetlenül attól, hogy bármikor lehetôsége lenne áttérni a rekombináns készítményre. Ez jelenti a választás sok magyar beteg által áhított igazi szabadságát! A rekombináns faktorok térnyerése hosszú távú gondolkodásra vall a kezelést finanszírozó államok részérôl, nemcsak humanitárius megfontolások (vagyis hogy ne fertôzzük meg a betegeket) vezérlik a döntéshozókat, hanem egyszerû közgazdasági összefüggések is; tudják ugyanis, még mindig sokkal olcsóbb egy drágább készítményt biztosítani ma a betegnek, mint a kevésbé biztonságos, ámbár olcsóbb gyógyszer által okozott egészségkárosodás járulékos, igen szerteágazó és tetemes költségeit holnap finanszírozni. Szerencsére ma már több cég gyárt rekombináns faktort (Baxter, Bayer, Wyeth), mások pedig tervezik a kifejlesztését, ami nyilván rendkívül költséges, viszont megéri, hiszen a készítmény elôállítási költsége jóval kisebb a plazmaeredetû faktorénál, ráadásul a fejlett világban a tendencia a rekombináns készítmények egyre intenzívebb alkalmazása felé mutat. Minél több cég van azonban a piacon, annál valószínûbb, hogy a megnôtt kínálat eredményeként elôbb-utóbb csökken a készítmény ára, továbbá kisebb lesz annak valószínûsége is, hogy egy esetleges technikai malôr miatt globális faktorhiány alakuljon ki, mint ahogy történt 2002-ben a rekombináns faktorok piacán, ami akkoron nagyon súlyosan érintette a hemofíliás közösséget. Ez az eset jó lecke volt arra, hogy nemcsak a kórokozók elleni biztonság fontos, de az ellátás biztonságára (hozzáférhetôségére) is oda kell figyelni. A RECOMBINATE 1992-ben került forgalomba. Ez volt az elsô rekombináns VIII. faktor a piacon, amelybôl azóta már több mint 10 milliárd egységet értékesítettek. A készítmény bevezetése óta eltelt 16 év alatt vírus vagy egyéb kórokozó-átvitel nem történt. Jelenleg 38 országban rendelkezik forgalmazási engedéllyel szerte a világon. A készítmény ún. oktokog-alfát (teljes hosszúságú rekombináns VIII-as véralvadási faktort) tartalmaz, ami nem más, mint egy 2332 aminosavból álló tisztított fehérje, glikoprotein, melyet kínai hörcsög (Cricetulus griseus) ovárium (petefészek) genetikailag módosított sejtjeibôl vonnak ki. 5

10 Dr. Varga Gábor Rekombináns a hemofília napon A készítmény elôállítása során az emberi VIII. faktor gént és a VIII. faktor molekula természetes stabilizátorának, a von Willebrand faktornak (vwf) a génjét egy vektor (vivôanyag) segítségével beillesztik a kínai hörcsög ovárium (Chinese Hamster Ovarium = CHO) sejtjeibôl kivont sejtvonal DNS állományába. Ezután a CHO-sejteket egy bioreaktorban fermentálják, ahol optimális közeget biztosítanak a rekombináns VIII. faktor és vwf együttes képzôdéséhez. A vwf azért fontos, hogy stabilizálja és védje a sejtkultúrában a CHO sejtek által termelt VIII. faktort. Ezt követôen a VIII. faktorban gazdag közeget szûrik, majd különbözô kromatográfiás eljárásokkal (pl. a Hemofil M-nél is alkalmazott monoklonális antitest segítségével történô immunaffinitás kromatográfiás módszerrel) tisztítják, majd liofilizálják. A kínai hörcsög ováriumának sejtjeibôl kivont sejtvonal nemcsak VIII. faktor, hanem egyéb rekombináns fehérjék elôállítására is alkalmas, mivel biztonságos, a legtöbb humán eredetû vírusra rezisztens, s ezért a genetikai kutatásban már évtizedek óta használják. A Recombinate specifikus aktivitása (az albumin hozzáadása elôtt) egység/mg, vagyis rendkívül tiszta (tehát szennyezô fehérjéktôl mentes) faktorkészítmény, amely végtermék formájában terápiás mértékben von Willebrand faktort már nem tartalmaz. Felezési ideje 14,7 óra, az ún. in vivo recovery pedig 2,4 %/NE/kg. Vizsgálatok szerint a készítmény bioekvivalens a hazánkban évekig megelégedéssel használt plazma-eredetû monoklonálisan tisztított Hemofil M készítménnyel. A készítményt emberi eredetû albuminnal stabilizálják. A kórokozó-átvitel elkerülése érdekében szigorú donorkiválasztási elveket érvényesítenek, 60 napos tárolási idôt (ún. inventory hold) alkalmaznak, 5 vírusra PCR-teszteket végeznek, továbbá az albumint hideg etanolos frakcionálási eljárásnak, valamint hôkezelésnek (10 órán át 60 C) is alávetik. A sejtkultúrához szarvasmarha eredetû fehérjét is adnak adalékanyagként, melyet meghatározott országokban tenyésztett, megfelelô tanúsítvánnyal rendelkezô, állatorvosok által ellenôrzött állatokból nyernek, s amelyet szintén tisztítanak és vírusinaktiválnak pasztörizációval, etanolos extrakcióval, savas kezeléssel és nanofiltrációval. A Recombinate gyártása során alkalmazott eljárások a modellvírusokkal végzett számítások szerint képesek az esetleges prionokat is eltávolítani. Egyértelmû egyébként, hogy a rekombináns készítmények leggyengébb pontjai a gyártás, illetve stabilizálás során alkalmazott humán és állati eredetû adalékanyagok. Ezt a problémát küszöböli ki a legmodernebb, ún. harmadik generációs rekombináns VIII. faktorkészítmény, a Baxter által gyártott hazánkban egyelôre nem kapható plazma- és albuminmentes módszerrel elôállított ADVATE, mely már semmilyen mértékben sem tartalmaz emberi vagy állati eredetû fehérjét, ezért azzal ab ovo kizárt bármilyen vírus- vagy kórokozó-átvitel. Mivel a rekombináns készítmények esetleges fokozott inhibitor-képzôdést elôidézô hatásairól már számtalan cikket tettünk közzé az újság hasábjain, ezért itt röviden csak arra térnék ki, hogy a nemzetközileg elismert különbözô központokban végzett vizsgálatok szerint a korábban kezelt betegeknél (PTPs) nem fejlôdött ki de novo inhibitor (White, 1997); a korábban nem kezelt betegeknél (PUPs) pedig csak kis arányban (9,7%) alakult ki magas aktivitású inhibitor (Bray, 1994). Egy másik, tíz éves adatbázisból vett adatokat felhasználó vizsgálat szerint (Ewenstein, 2004) az inhibitor elôfordulási gyakorisága a PTPs-nél 0,123%, a PUPs-nél 11,9%, a magas titerû inhibitor incidenciája pedig a PTPs-nél 0,0554%, a PUPs-nél pedig 5,96% volt. A készítménynél kedvezô irányú változtatások is várhatók a jövôben: a Recombinate lejárati idejét 2 évrôl 3 évre növelik, módosítani fogják a szobahômérsékleten való tárolhatóságot ½ évrôl 3 évre, valamint bevezetnek egy olyan eszközt, amely az injekció gyors és biztonságos feloldását segíti elô. Jelenleg a fejlesztések engedélyeztetése folyik, bevezetésük 2009-re várható. A Recombinate 2007 óta van jelen Magyarországon. Sajnos, január elsejétôl kivonták a Hemofil M-t az EU területérôl, ezért a cég a korábbi készítménye által hagyott ûrt ezzel a fejlettebb és biztonságosabb rekombináns készítménnyel igyekszik betölteni. 6

11 Dr. Takács Krisztina Dr. Vörös Katalin A hemofíliás betegek gondozása a gyôri Vérellátó Központban A h e m o f í l i á s b e t e g e k g o n d o z á s a a gyôri Vérellátó Központban Dr. Takács Krisztina 1 Dr. Vörös Katalin 2 1. Transzfuziológus szakorvos, OVSZ RVK, Gyôr 2. Vezetô fôorvos, OVSZ gyôri regionális igazgatója és 5 szakasszisztens áll hemofíliás betegeink rendelkezésére. Tekintettel arra, hogy a szakdolgozók megszakítás nélküli, 12 órás munkarendben dolgoznak, ellátásuk is folyamatos intézetünkben, melynek során, szükség esetén elérhetô készenlétes orvos is. Mind az ellátás mind a diagnosztika és a laboratóriumi kontroll tekintetében 24 órás ellátást tudunk biztosítani hemofíliás betegeink részére tól általunk kidolgozott, egységes rendszer szerint végezzük a betegek követését. A betegek nyomon követése magába foglalja a negyedévenkénti személyes megjelenések alkalmával történô laboratóriumi kontrollt (vírus vizsgálatok, májfunkciós vizsgálatok, inhibitor vizsgálat), HCV pozitívak esetén AFP és hasi UH, PCR vizsgálatot (lásd 1. ábra) tôl törvény adta lehetôségként folytathattuk, 1. táblázat 2. táblázat A gyôri Vérellátó Központban 1958 óta gondozunk vérzékeny betegeket ban még friss teljesvérrel, friss plazmával, tôl FFP-vel, 1972-tôl pedig krioprecipitátummal kezeltük hemofíliásainkat. Kezdetekben a faktorpótlás (friss teljesvér) több napos kórházi kezelést igényelt, késôbb a krioprecipitátummal való kezelés is még mindig több órán keresztül tartott. Jelentôs elôrelépésnek számított 1981-ben a liofilizált, standardizált gyári faktorkoncentrátumok megjelenése. Ezek a készítmények azonban még nem vírusinaktivált készítmények voltak, ezért magukban hordozták a vérrel átvihetô fertôzések kockázatát óta már standardizált és vírusinaktivált faktorkoncentrátumot kapnak hemofíliás betegeink tól napjainkig 88 fô vérzékeny beteget regisztráltunk, nyilvántartásunkban jelenleg 72 hemofíliás szerepel. 57 fô áll gondozás alatt, közülük 30 szorul rendszeres faktorpótlásra (lásd 1. táblázat). A nyilvántartásunkban szereplô betegek egyharmada 20 év alatti (lásd 2. táblázat). Többségük A hemofíliás (28 fô), közülük 11 az enyhe (faktorszint 5% felett), 2 a középsúlyos (faktorszint 1-5 % között), 15 pedig a súlyos (faktorszint 1% alatt) kategóriába tartozik. Transzfuziológiai szakambulanciánkon 5 szakorvos illetve kiterjeszthettük a kontrollált otthoni kezelést (KOK). Több beteget és hozzátartozót tanítottunk meg a készítmény összeállítására és beadására. Elméleti és gyakorlati vizsga sikeres letételét követôen kapták meg az engedélyt az otthoni faktorbeadásra. Kontrollált otthoni kezelés keretein belül jelenleg 11 hemofíliás betegünk részesül faktorpótlásban, ezáltal kedvezôbben alakul a bevérzések kimenetele (lerövidül a bevérzés tüneteinek jelentkezése és a 7

12 Dr. Takács Krisztina Dr. Vörös Katalin A hemofíliás betegek gondozása a gyôri Vérellátó Központban faktorbeadás közötti idôtartam) óta alkalmazzuk a profilaxist, melynek lényege a bevérzéstôl független, rendszeres faktorpótlás. Gondozottaink közül hat, 8 és 18 év közötti beteg részesül profilaxisban, közülük négyen KOK formájában. A transzfúziós szakambulancia munkáját segíti a vérellátónkban mûködô hemosztázis laboratórium, ahol megfelelô eszközök állnak rendelkezésünkre egyrészt az új betegek diagnosztizálásához, másrészt mindenkor biztosított a hemosztázis kontroll a faktorpótlás során. A gondozás és kezelés tekintetében együttmûködünk a Petz Aladár Megyei Oktató Kórház (PAMOK) osztályaival, különösen a gyermekosztállyal, hematológiai osztállyal és a hepatológiai gondozóval szoros a kapcsolat. Ambulánsan nem megoldható faktorpótlás, súlyos vagy életet veszélyeztetô vérzés esetén tekintettel arra, hogy a vérellátó fekvôbeteg ágygyal nem rendelkezik a hematológiai profilú belgyógyászati osztály valamint a gyermekosztály látja el betegeinket. Soron kívüli ellátást biztosít fogászati probléma (pl. foghúzás) esetén a szájsebészeti osztály, bárminemû traumás sérülés esetén pedig a traumatológiai osztály is soron kívül látja el betegeinket. Szükség esetén asszisztenseink felmennek az osztályokra a készítményt beadni, illetve betanítják az ott dolgozó asszisztenseket a további faktorkészítmények beadására. A faktorpótlás mellékhatásai közül az egyik legnagyobb probléma a korábban nem vírusinaktivált készítményeket kapott betegeknél a vírusfertôzés. Regisztrált betegeink közül 14-en HCV antitest pozitívak, 11 közülük PCR pozitív is óta vált lehetôvé a PAMOK gasztroenterológiai osztályán a HCV pozitívak interferon terápiája. Eddig négy betegünknél zárult le a kezelés, közülük kettô PCR negatívvá vált, kettô sajnos nem reagált, non responder volt. További négy betegünknél jelenleg is folyamatban van az interferon kezelés. Hemofíliás fiataljainkat segítjük a megfelelô pályaválasztásban, figyelemmel kísérjük ízületi állapotukat, hangsúlyt fektetünk a rendszeres mozgásterápiára és úszásra, fogápolásra-fogászati kezelésekre, ortopédiai vizsgálatokra. Felnôtt hemofíliásainknak van munkahelye, csaknem mindegyik dolgozik (órás, kórházi laboráns, futár, idôjárás figyelô, informatikus). Családot alapítottak, kiegyensúlyozott, harmonikus életet élnek. Az elmúlt évtizedben bevezetett KOK, profilaxis továbbá a vírusinaktivált faktorkészítmények használata minôségi változást jelentett különösen a 18 év alatti hemofíliások életében. A gyermekek ugyanúgy részt vehetnek az iskolai kirándulásokon, nyári táborozásokon, sportfoglalkozásokon, mint egészséges társaik és kinyílt számukra a világ. Hemofíliásaink gondozása során egyik legfontosabb feladatunk, hogy segítsük társadalomba való beilleszkedésüket (továbbtanulás, megfelelô munkahely), a döntéshozóknak megfelelô információk átadásával segítsünk, hogy a megfelelô mennyiségû és minôségû faktorellátás egyenletesen biztosított legyen, felnôtt hemofíliásaink is részesülhessenek rendszeres profilaxisban. El kell kezdeni és rendszeressé kell tenni mozgásszervi állapot-felmérésüket, hogy megfelelô ortopédiai ellátást kaphassanak, továbbá fokozott hangsúlyt kell fektetnünk fizikai és mentális rehabilitációjukra egyaránt. V. Á. 13 éves A hemofíliás beteg adja magának a faktorkészítményt 8

13 Dr. Vezendi Klára Hemofília-ellátás az Egyesült Királyságban He m o f í l i a-e l l á t á s az Egyesült Királyságban Dr. habil Vezendi Klára Ph.D. tanszékvezetô egyetemi docens, SZTE Transzfuziológiai Tanszék november én Dr. Gerry Dolan, a Nottinghami Egyetem Hemofília Központjának vezetôje meghívására a Bayer Hungária Kft támogatásával 12 fôs magyar orvoscsoport tagjaként lehetôségem volt bepillantani az Egyesült Királyságban folyó hemofília ellátásba. Londonban két vezetô hemofília központot (egy gyermek és egy felnôtt centrumot) látogattunk meg. Ott szerzett tapasztalatainkról szeretnék beszámolni. Látogatásunk elsô állomása a Great Ormond Street Hospitalban lévô gyermek hemofília centrum volt. Az 1852 óta fennálló kórház Anglia legnagyobb gyermekgyógyászati központja, ahol 335 ágyon évente több mint beteget kezelnek, Great Ormond Street Hospital Hemofília Központ várószobája ambuláns betegforgalmuk kb Az itt mûködô hemofília kezelô központ az Egyesült Királyság legjelentôsebb gyermek centruma. A megérkezésünket követô kedves fogadtatás után (angol módra tea, hosszú kávé, teasütemény a délelôtti tea-time ideje volt éppen) végigjártuk a kezelôközpont helyiségeit. A várófolyosón, az egyszerû, de jól felszerelt kezelôszobákban mindenütt kedves, gyermekeknek szóló dekoráció és különféle játékok biztosítottak a kis betegeknek otthonos hangulatot. Ott tartózkodásunk ideje alatt 2-3 gyermeket hoztak szüleik kezelésre, ellenôrzésre, illetve fizioterápiára. Miközben a hemofíliás gyermeket ellátták, testvére játszhatott, a szülôk pedig a vérzékenységgel kapcsolatos tájékoztató prospektusokat lapozgathatták. A hemofília kezelô team az alábbi személyekbôl áll: az igazgató Dr. Ri Liesner, akinek munkáját 2 konzultáns (Dr. Mary Mathias, Dr. Nick Goulden), 3 jól képzett nôvér (Kate Khair, Kerry Baker és Lesley Henderson), 1 fizioterápiás szakember (Melanie Bladen), Nicola Sugg adminisztrátor és egy szociális munkás segíti. A központ hétköznaponként reggel 8 órától délután 5-ig áll a betegek rendelkezésére, a többi idôpontokban telefonügyelettel biztosítják az állandó, 24 órás ellátást. Ezután elôadásokat hallgattunk meg. Elsôként a központ vezetôje, Liesner doktornô számolt be a kezelôcentrumban folyó munkáról. Nyilvántartásukban 182 veleszületett vérzékeny gyermek szerepel: közülük 108 súlyos vérzékenységben szenved (hemofília A: 92, hemofília B: 13, von Willebrand betegség /vwd/: 3). 52 gyermek 9

14 Dr. Vezendi Klára Hemofília-ellátás az Egyesült Királyságban vérzékenysége mérsékelten súlyos vagy enyhe fokú (hemofília A: 41, hemofília B: 2, vwd: 9). Ezen kívül 10 ritka típusú súlyos vérzékeny gyermeket, 6 thrombocyta mûködési zavarban szenvedôt (2 Glanzmann thrombasthenia, 2 Bernard Soulier syndroma, 2 egyéb) és 6 TTP-s gyermeket gondoznak. Emellett 10 szerzett vérzékeny betegük van. Az Egyesült Királyságban valamennyi 16 évnél fiatalabb hemofíliást rekombináns faktorkészítménnyel kezelnek. Törekednek a kontrollált otthoni kezelés minél korábbi bevezetésére, ami a betegnek nagyobb szabadságot biztosít, csökkenti az iskolai hiányzások számát, lehetôvé teszi az utazást, javítja az életminôséget. Az otthoni kezelésben részesülô betegek egy részének a faktorkészítményt futárszolgálat biztosítja, bár ez inkább a felnôtt hemofíliásoknál gyakoribb. Ilyen esetekben is kötelezô a betegeknek évente legalább 3 alkalommal felkeresni a kezelôközpontot, ahol megtörténik a terápia hatékonyságának ellenôrzése, az ízületek állapotának felmérése és májfunkciós kontroll. Súlyos hemofíliás gyermekeknél törekednek a profilaxis minél korábbi (9-18 hónapos életkor) elkezdésére. Ilyen esetekben szükség lehet tartós vénás katéter (portacath) beültetésére. A kórházban mûködô komplex hemosztázis laboratórium, megfelelô konziliárusi háttér (fogászat, ortopédia, radiológia, sebészet, neurológia) lehetôvé teszi a vérzékeny gyermekek teljes körû ellátását. A gyógyító tevékenység mellett a team tagjai kutatómunkát is végeznek, hazai és nemzetközi tanulmányokban vesznek részt. Eredményeiket 2000 óta több mint 50 közleményben ismertették. A hemofília-ellátásban dolgozó szakdolgozók munkájáról Kate Khair számolt be. A képzett nôvéreknek nagy szerepük van a klinikai gyakorlatban, a betegek és családtagjai képzésében, tanácsadásban, valamint a kutatómunkában egyaránt. A kontrollált otthoni kezelésre való felkészítés, a betegek otthoni látogatása, a család támogatása, a gyermek háziorvosával, iskolájával való kapcsolattartás ugyancsak Hemofília team tagjai a Great Ormond Street Hemofília Központban a szakdolgozók feladata. A fizioterapeuta munkája az ízületek épségének megôrzése és a rehabilitáció szempontjából nélkülözhetetlen. A másik intézmény, ahová ellátogattunk, a Royal Free Hospital volt. Az 1828 óta mûködô kórházban 1978-ban létesült a Katharine Dormandy Hemofília 10

15 Dr. Vezendi Klára Hemofília-ellátás az Egyesült Királyságban B Centrum, ami nemcsak London legnagyobb, hanem Európa egyik legjelentôsebb felnôtt hemofília kezelô központja. Vezetôje Dr. Edward Tuddenham professzor, aki a véralvadási defektusok molekuláris genetikájának kutatásával ért el jelentôs eredményeket (kombinált FV-FVIII defektus, warfarin rezisztencia, Scott syndroma genetikai hátterének tisztázása, hemofília génterápiájával kapcsolatos vizsgálatok, thrombocyta mûködési zavarok molekuláris genetikája). Tuddenham professzor vezetésével végigjártuk a kezelôhelyeket, megtekintettük a komplex véralvadási vizsgálatokat is végzô korszerû laboratóriumot, megnézhettük néhány aktuálisan kezelt vérzékeny beteg kórlapját, bepillantást nyerhettünk az adminisztrációs munkába. Kb felnôtt veleszületett vérzékeny beteget gondoznak, emellett még szerzett vérzékeny betegekkel és thrombophiliásokkal is foglalkoznak. A betegek kivizsgálását, ellátását, gondozását 66 tagú multidiszciplináris team végzi, amely különbözô szakorvosokból (hematológus, hemosztazeológus, fogász, sebész, neurológus, idegsebész, radiológus, hepatológus, infektológus, ortopéd szakorvos), nôvérekbôl, fizioterapeutából, laboratóriumi szakemberekbôl, adminisztratív dolgozókból, szociális munkásokból áll. A betegek ellátása hasonlóan a gyermekellátó központhoz itt is folyamatos. A központ a WFH-val (World Federation of Haemophilia) és az IHTC-vel (International Haemophilia Training Center) együttmûködve aktívan részt vesz a hemofíliások helyzetét világszerte megjavítani szándékozó munkában. Kutatótevékenységük, nemzetközi tanulmányokban való részvételük szintén nem elhanyagolható. Összefoglalva a két hemofília kezelô központban szerzett tapasztalatokat, meggyôzôdhettünk arról, hogy a hemofília-ellátás az Egyesült Királyságban magas színvonalon folyik. Anglia, Skócia, Észak Írország és Wales területén az UKHCDO (az Egyesült Királyság hemofília központjainak igazgatóit tömörítô szervezet) évi adatai szerint 6012 hemofília A-s (30 %-uk súlyos, 1 % alatti faktoraktivitású), 1726 hemofília B-s, 7718 vwd-s beteget, valamint több mint ezer súlyos ritka coagulopathiás és thrombocyta defektusos esetet tartanak nyilván. A betegeket 60 kezelô helyen látják el, ezek között 28 olyan központ van, ahol a komplex ellátás feltételei adottak (CCC: Comprehensive Care Centre). Az ilyen centrumok évente legalább 40 súlyos hemofíliás beteget kezelnek. A komplex ellátás magában foglalja a betegség pontos diagnózisának megállapítását, a korai és adekvát faktorpótlást, a betegek gondozását, szükség esetén a megfelelô konziliárusi ellátást. A centrumokat évente auditálják. Törekednek a kontrollált otthoni kezelés minél korábbi bevezetésére, súlyos esetekben a profilaktikus kezelésre. Egy 2005-ben készített, 42 kezelôhelyen végzett kérdôíves felmérés adatai szerint a súlyos és mérsékelt súlyosságú 16 év alatti hemofíliások (A és B) 69%-a részesül elsôdleges vagy másodlagos profilaxisban. A 16 évnél fiatalabb betegek rekombináns készítményeket kapnak és törekednek az eddig plazma eredetû faktorkészítményekkel kezelt felnôtt hemofíliások esetében is a rekombináns koncentrátumra való áttérésre. Az egy fôre jutó FVIII felhasználás 7 IU/év. A betegek jelentôs részéhez a faktorkészítményeket jól szervezett futárszolgálat juttatja Dr. Gerry Dolan és Dr. Ri Liesner el, ennek következtében ritkábban kell felkeresniük a gondozó központot. A hemofíliások ellátása nem korlátozódik csupán a faktorpótlásra. A színvonalas ellátás team munka eredménye, melynek egyenrangú tagjai az orvosok, nôvérek és a betegek. A résztvevô kollégák nevében is mondhatom, hogy a látogatáson szerzett tapasztalatok hasznosak voltak mindannyiunk számára és hozzájárulhatnak a magyarországi hemofília ellátás további javításához. Köszönettel tartozunk Dr. Gerry Dolannak a meghívásért és a Bayer Hungária Kft-nek az utazást lehetôvé tevô támogatásáért. 11

16 Dr. Bodó Imre Lehet-e tovább csökkenteni a transzfúzióval átvitt fertôzések veszélyét? Lehet-e tovább csökkenteni a transzfúz i ó v a l á t v i t t f e r t ô z é s e k v e s z é l y é t? Mit nyújt ehhez a nukleinsav alapú szûrés (NAT)? Dr. Bodó Imre Ph.D. hematológus fôorvos, Szent László kórház, Budapest Az elmúlt két évtized alatt a transzfúzióval átvitt fertôzések veszélye drámaian csökkent. Ez fôképpen a kialakított donor szelekciónak, és a patogén vírusok kimutatását szolgáló egyre érzékenyebb laboratóriumi szûrôvizsgálatok bevezetésének köszönhetô. Ehhez hozzájárult a poolozott termékek (albumin, alvadási faktorkészítmények, immunglobulin) vírusmentesítésének kifejlesztése és bevezetése. Mindazonáltal a vírusfertôzés átvitelének veszélye ma sem nulla. Mivel a klinikus számára fontos a transzfúzió veszélyének pontos ismerete, ebben a cikkben összefoglaltam a három legfôbb transzfúzióval átvitt vírus a HIV, HCV és HBV átvitelének jelenlegi veszélyét, a veszély becslésére alkalmazott módszereket, és a nukleinsav alapú szûréssel (NAT) szerzett nemzetközi tapasztalatokat. Az 1. ábra e három vírus transzfúzióval való átvitelének veszélyét mutatja az elmúlt két és fél évtizedben az USA-ban. Látható, hogy az egymást követôen bevezetett szûrôvizsgálatok egyre javították a transzfúziós biztonságot. Az utolsó nagy fertôzés-átviteli csökkenés az 1999-ben bevezetett HIV és HCV NAT bevezetése után volt észlelhetô. Ebben az idôszakban nem változott a HBV átvitelének veszélye, amelyet továbbra is csak HBsAg-vel szûrnek. Hogyan lehet becsülni a fertôzésátvitel veszélyét? A jelenlegi biztonság mellett a klasszikus módszer (a recipiensek prospektív követése és a fertôzések detektálása) már nem elég érzékeny, illetve a követéshez szükséges betegek nagy száma miatt technikailag kivitelezhetetlen. Ezért világszerte matematikai modellek segítségével becsüljük a fertôzésátvitel veszélyét. A szakemberek megegyeznek abban, hogy a jelenlegi szûrési rendszer mellett a fertôzésveszély legfôbb forrása az ún. ablak fázisban történt véradás (ablak fázisnak nevezik a fertôzôdés illetve fertôzôvé válás idôpontja és a szûrésre használt teszt pozitívvá válása közötti idôintervallumot). Bár elméletileg egyéb módon is elképzelhetô fertôzésátvitel (variáns vírustörzs jelenléte, melyet a jelenlegi szerológiai tesztek nem érzékelnek, perzisztens antitest-negatív, ún. immun-néma, immunosilent fertôzés, vagy a szûrés során elkövetett technikai hiba), a szakértôk egyetértenek abban, hogy a jelenleg használatban lévô szûrés mellett ezek szerepe elhanyagolható az ablak-periódus alatti véradás mellett. Ezért valamennyi használatban lévô modell az ablak-periódusban történô véradás veszélye alapján becsli a szûrés után fennmaradó, ún. reziduális rizikót (RR). Minthogy az ablak fázis a friss infekció utáni szakasz, valamennyi modell az új infekciók incidenciájából indul ki. A modell elsô leírása Schreiber és munkatársaitól származik, melyben a véradók közötti incidenciát visszatérô donoroknál számolják, ugyanis csak az ô esetükben áll rendelkezésre megfigyelési (a vizsgált idôszakban az elsô és utolsó véradás között eltelt) idôtartam. Az incidenciát általában véradóévre számítva szokás megadni. Az incidenciának az ablak periódus években megadott mérôszámával 12

17 Dr. Bodó Imre Lehet-e tovább csökkenteni a transzfúzióval átvitt fertôzések veszélyét? való szorzata adja meg a reziduális rizikót (vagyis azt a számot, amely megmutatja, hogy az adott visszatérô donor populációban donációból hány történik az ablak fázisban). A modell jobb megértéséhez érdemes tekintetbe venni, hogy mely elôfeltételek teljesülése szükséges ahhoz, hogy a fenti számítás fedje a valóságot: 1.) a transzmisszió fô forrása az ablak fázisban történô véradás; 2.) a megfigyelt idôszak alatt a visszatérô donorok között az incidencia állandó; 3.) a fertôzés ténye nem befolyásolja a véradás idôpontját, tehát egy frissen megfertôzött donor ugyanolyan valószínûséggel ad vért a korai, mint a késôbbi idôpontokban; 4.) az elsô véradók incidenciája megegyezik a visszatérô véradókéval. Az elsô feltétel teljesülésérôl fent már szóltunk. HIV és HCV esetén megbízhatóan állíthatjuk, hogy az ablak fázis véradás a transzmisszió legfôbb forrása. HBV esetén ez csak azokban az országokban teljesül, ahol legalább az elsô véradókat anti-hbc szûrésnek is alávetik (Magyarország is ezek közé az országok közé tartozik). Ha anti-hbc szûrés nincs, a fertôzésátvitel legalább 50 százalékáért a HBsAg-negatív krónikus hordozók felelôsek. A második feltétel is nyilván teljesül, ha nem túl hosszú megfigyelési idôszakot választunk (általában 3 éves periódusra szokás számolni az incidenciát). Az eddigi adatok a harmadik feltétel teljesülését sem kérdôjelezték meg komolyan. A negyedik feltétel általában nem teljesül, mivel az elsô véradók között a vírusfertôzések incidenciája 1,8-2,5-szöröse a visszatérô donorokban észleltnek. Ezért a reális összesített reziduális rizikó (RR) becsléséhez az elsô véradók arányát is figyelembe vevô korrekció szükséges. A RR számításához elengedhetetlen az ablak periódus pontos ismerete. Ezt általában transzfúzióval átvitt esetek alapján becslik, amelyekben a transzfúzió idôpontja, és prospektív követés során a szerokonverzió idôpontja is ismert. A reziduális rizikó becslésének újabb módszere a fentiektôl abban tér el, hogy az új eseteket nem a szerokonverzió alapján detektálják, hanem azoknak a szeronegatív eseteknek alapján, melyeket az érzékenyebb nukleinsav alapú teszttel (NAT) szûrtek ki. Ezzel a módszerrel nemcsak a visszatérô, hanem az elsô véradó populációban is becsülhetô az új esetek száma. Eltér az ablakperiódus becslésének módszere is, de mivel mind az ablak fázis, mind a reziduális rizikó tekintetében a két módszer igen hasonló eredményre jutott, a továbbiakban nem teszünk köztük különbséget. Végül meg kell emlékezni arról a tényrôl, hogy a fenti matematikai modellezéssel nyert reziduális rizikó alapján jóval nagyobb számú transzfúzióval átvitt vírusfertôzésre számítottak a szakemberek, mint ahány eset az elmúlt években ismertté vált. Azonban több oknál fogva sem szabad ezt a tényt úgy értelmezni, mintha a matematikai becslés a valós veszélyt túlértékelné: 1.) Nem kerül beadásra valamennyi véradásból származó vér (az USA-ban a be nem adott vérek aránya 7,5 %); 2.) a legtöbb országban nincs jelentési kötelezettség, és mivel a 1. táblázat Becsült reziduális rizikó Kanadában között Ablak periódus (nap) (95 % CI) Incidencia (visszatérô donor; per donor-év) Reziduális rizikó (per 1 millió véradás) (95 % CI) HIV 9,5 (8,2-10,8) 0,41 (0,15-0,89) 0,11 (0,04-0,23) HCV 8,0 (6,8-9,2) 1,63 (1,05-2,43) 0,36 (0,22-0,54) HBV 38,3 (33-43,7) 5,15 (3,15-7,96) 5,41 (3,22-8,49) tünetek gyakran csak késôn (vagy egyáltalán nem) jelentkeznek, sokszor nem könnyû a betegséget a múltbeli transzfúzióhoz kötni; 3.) a vörösvértest koncentrátumok recipiensei 24-34%-ban nem élnek egy évnél tovább, 36-49%-uk nem él 40 hónapnál tovább a transzfúzió után, ami sokszor megakadályozza a fertôzésátvitel diagnózisát; illetve 4.) vannak recipiensek, akik immúnisak pl. HBV ellen, ezért nem kapják el a fertôzést. A reziduális rizikó kiszámolásának módszerét az 1. táblázat illusztrálja Kanada példáján, mivel Kanadából származnak a legfrissebb adatok. Látható, hogy az ablak periódus idôtartamából (évben kifejezve) és az incidenciából a reziduális rizikó egyszerû szorzással számítható. A táblázatban feltüntetett alacsony ablak periódusok annak köszönhetôk, hogy Kanada bevezette a HIV és HCV NAT szûrését. Magyarországról reziduális rizikó adatok nem állnak rendelkezésre, ezért csak a donor populációban észlelt szeropozitivitás prevalenciáit tudjuk összehasonlítani nemzetközi adatokkal (2. táblázat). 13

18 Dr. Bodó Imre Lehet-e tovább csökkenteni a transzfúzióval átvitt fertôzések veszélyét? 2. táblázat A vírusok elôfordulásának prevalenciája a teljes (elsô + visszatérô) véradó populációban (per véradó) A jelenleg legérzékenyebb vírus-kimutatási eljárás: a nukleinsav alapú teszt (NAT) Kétféle NAT van használatban, melyeket jelenleg egyenértékûnek tekintünk: a polimeráz láncreakció (polymerase chain reaction, vagy PCR), és a transzkripció általi amplifikáció (transcription mediated amplification, vagy TMA). Mindkettônek az amplifikáció a lelke, vagyis az a képesség, hogy egy elôre meghatározott nukleinsav (DNS, vagy RNS) szekvenciát igen nagyszámú (akár több millió) példányban lemásoljanak, amplifikáljanak. Amennyiben a kérdéses szekvencia jelen volt a vizsgálandó mintában, akkor sikerül róla másolatokat készíteni, és ezt az amplifikált nukleinsav szakaszt már ki lehet mutatni valamilyen detektálási rendszerrel, akkor is, ha a mintában csak nagyon kis kópiaszámban volt jelen. A PCR DNS polimeráz segítségével végzi az amplifikációt. A DNS polimeráz egyszálú DNSrôl készít másolatokat. DNS vírusok esetén egy kiválasztott vírusszekvencia elejére és végére specifikus oligonukleotid (az ún. primer) indítja el a reakciót. RNS vírus esetén elôször az RNS-rôl DNS másolatot kell készíteni egy másik enzim, az ún. reverz transzkriptáz segítségével. Ezt reverz transzkripciós HIV HCV HBV Kanada ,1 11,0 10,9 USA ,2 55,8 15,1 Magyarország* , *Kalász László és Barabás Éva, személyes közlés PCR-nek, vagy RT-PCR-nek nevezzük. A TMA esetén a másolatokat a T7 RNS polimeráz végzi, mely specifikus promoter régiójától kiindulva kettôsszálú DNS-rôl RNS másolatokat, ún. RNS amplicon-t készít. A reakciót TMA esetében mindig egy olyan reverz transzkripciós lépés elôzi meg, mely a kérdéses (akár DNS, akár RNS) szekvenciáról a promoter régióval kiegészített kettôs szálú DNS másolatot készít; ez az elôfeltétele a T7 RNS polimeráz mûködésének, és az RNS amplikon létrehozásának. Az RNS amplikont specifikus jelzett oligonukleotid (ún próba) segítségével mutatjuk ki. Mind a PCR mind a TMA alkalmassá tehetô olyan nagyszámú minta vizsgálatára, mint ami egy országos véradószolgálat mintáinak szûrése esetén szükséges. Kezdetben a NAT szûrést több mintán egyszerre végezték a mintákból vett frakciók egyesítése (ún. poolozása) segítségével. Ezzel a módszerrel azonban csökkent a módszer érzékenysége, ugyanis a pozitív mintában jelenlévô, általában alacsony vírus kópiaszám a negatív mintákban hígult. Ezért hamarosan csökkentették a poolozott 3. táblázat A különbözô szûrôvizsgálatokkal elérhetô ablak periódusok HIV, HCV és HBV esetén Vírus Szûrôteszt Ablak periódus, nap HIV EIA 20 EIA + p24 14 MP-NAT 9 ID-NAT 6 HCV EIA-3 70 MP-NAT 8 ID-NAT 5 HBV HBsAg EIA 59 MP-NAT 49 ID-NAT 35 14

19 Dr. Bodó Imre Lehet-e tovább csökkenteni a transzfúzióval átvitt fertôzések veszélyét? minták számát, és ún. minipoolokat (MP-NAT) hoztak létre (8, 16, vagy 24 mintából). Természetesen a legnagyobb érzékenység a minták külön-külön (individuálisan; ID-NAT) történô szûrésével érhetô el (2. ábra és 3. táblázat). A HIV, HCV és HBV ablak periódusait a 3. táblázat és a 2. ábra tartalmazza. HIV és HCV esetén az ablak fázis elég pontosan meghatározható; HBV esetén a meghatározásban valamivel nagyobb a pontatlanság. 4. táblázat Az új vírusfertôzések incidenciáinak nemzetközi összehasonlítása (elôfordulás per véradó-év) HIV HCV HBV Kanada ,41 1,63 5,15 USA REDS* ,17 1,80 6,9 USA ARC** 1,55 1,89 3,02 Franciaország ,21 0,64 1,39 Ausztrália ,54 3,34 0,51 Olaszország ,17 9,26 44,12 Spanyolország ,11 2,18 6,05 Anglia ,30 0,23 0,52 *Retrovirus Epidemiology Donor Study **American Red Cross A fentiekbôl nyilvánvaló, hogy a NAT bevezetése jelentôs csökkenést eredményez az ablak periódusban, és ezzel párhuzamosan a fertôzésátvitel KISLEXIKON reziduális rizikójában. Hogy ez a veszélycsökkenés abszolút értékben mekkora, nyilván függ az adott országban észlelhetô incidenciától. Az incidencia tekintetében az egyes országok között óriási eltérések vannak, érdekességképpen ezt mutatja be a 4. táblázat. Megjegyzendô, hogy a HIV és HCV MP- NAT szûrést a táblázatban szereplô valamennyi ország bevezette az elmúlt években. Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a NAT újabb áttörést hozott a transzfúziók vírusbiztonságának területén. A fejlett országok jelentôs része bevezette a 90-es évek második felétôl kezdve, korábban nem ismert alacsony szintre csökkentve ezáltal a fertôzésátvitel veszélyét. Magyarországon a HIV tekintetében viszonylag szerencsés helyzetben vagyunk, azonban a hepatitis vírusok átviteli veszélyét nem ismerjük pontosan. Mindenképpen érdemesnek látszik e terület kutatását fejleszteni, és mérlegelni, hogy mi lenne az ország speciális helyzetének leginkább megfelelô szûrési stratégia. NAT: Nukleinsav alapú teszt. Mindazon vizsgálóeljárások összefoglaló neve, amelyek a vírusokban lévô nukleinsavak (DNS vagy RNS) a vírusra jellemzô szakaszának kimutatásán alapulnak. Amplifikáció: Felerôsítés. A nukleinsav szakaszról másoló enzim (polimeráz) segítségével nagyszámú másolatot (kópiát) készítünk, ezáltal felerôsítve a jelet, amit a csekély számú kiindulási kópiaszám miatt egyébként nem tudnánk kimutatni. Az így megsokszorozott szakaszt amplikonnak nevezik. Ablak fázis: Azt az idôintervallumot nevezzük így, amely a vírussal való fertôzôdés, illetve fertôzôvé válás idôpontja és a szûrésre használt teszt pozitívvá válása között eltelik. Az ablak fázis a vírus szaporodási sebességétôl és a kimutatásra használt módszer érzékenységétôl függ. Reziduális rizikó: A szûrôvizsgálat(ok) elvégzése után fennmaradó fertôzôdési veszély. A reziduális rizikó legfontosabb oka az ablakfázis alatt történô véradás. Incidencia: Egy adott idôtartam (általában egy év) alatt fellépô új esetek gyakorisága. Prevalencia: Egy adott idôpontban a populációban jelenlévô összes eset gyakorisága. PCR: Polimeráz láncreakció (polymerase chain reaction). Azt a reakciót nevezzük így, amely során egyszálú DNS egy szakaszáról a DNS polimeráz enzim nagyszámú másolatot készít (l. amplifikáció). RT-PCR: RNS-rôl a reverz transzkriptáz (RT) enzim elôször DNS másolatot készít, hogy a PCR reakció elindulhasson. TMA: A PCR mellett a NAT másik formája. Itt a sokszorosítást a T7 RNS polimeráz végzi, amely enzim kettôsszálú DNS-rôl készít RNS amplikont (l. amplifikáció). 15

20 M. Franchini, A. Tagliaferri, P.M. Mannucci Az idôsödô hemofíliás betegek ellátása Az idôsödô hemofíliás betegek ellátása megjelent: clinical interventions in aging 2007:2(3) M. Franchini, A. Tagliaferri, P.M. Mannucci Fordította: Dr. Varga Gábor Lektorálta: Dr. Kalász László Kivonat: Bár az 1980-as években a HIVfertôzések következtében sok hemofíliás halt meg, ezt követôen a betegek életminôsége és születéskor várható élettartama javult, köszönhetôen elsôsorban a faktorpótló terápia térnyerésének, a vírusellenes (antiretrovirális) gyógyszereknek, valamint a széleskörû, átfogó ellátást nyújtó ún. komprehenzív hemofília-gondozó központok megjelenésének. Mindezek eredményeképp egyre több vérzékeny éri meg az idôs kort, és mára az orvosoknak már az életkorból adódó olyan problémákat is kezelniük kell, melyek korábban soha nem merültek fel ebben a betegpopulációban. Az 1970-es évek elejétôl hozzáférhetôvé vált, és lényegesen javult a vérzékeny betegek ellátásának minôsége. E folyamat következtében a HIV 1980-as években történô megjelenéséig a hemofíliások átlagos élettartama a fejlett országokban az általános férfilakosságéhoz hasonlóvá vált. E folyamatnak köszönhetôen sok vérzékeny beteg érte el mára az idôs kort: jelenleg a súlyos A és B hemofíliások közel 8%-a 65 éves vagy ennél idôsebb. A korosodás miatt a vérzékeny populációban olyan betegségek is megjelennek (pl. szív- és érrendszeri betegségek, prosztata-megnagyobbodás, rák, vesebetegség), melyek régebben nem voltak megfigyelhetôk ebben a betegcsoportban. Veleszületett vérzékenység kezelése idôs korban Életkilátás, halálokok, életminôség Bár már sok tanulmány foglalkozott a hemofíliások életkilátásaival és halálozásuk okaival, ezek közül alig volt olyan, mely ezeket a betegeket egységes populációként vizsgálta volna. A HCV- és HIV-fertôzött betegek halálozási mutatóit külön vizsgálták és értékelték. Például míg az egyik vizsgálat csak az Egyesült Királyságban élô HCV-vel fertôzött vérzékeny betegek halálozásának okait elemezte, addig más vizsgálatok csak a HIV-fertôzött hemofíliások mortalitására fókuszáltak Spanyolországban, az Egyesült Királyságban és Kanadában. Végül voltak olyan tanulmányok is, melyek csak a VIII. vagy a IX. faktor elleni inhibitorral (antitesttel) összefüggô haláleseteket elemezték a vérzékeny betegpopulációban. Bár csak kevés vizsgálat foglalkozott a teljes vérzékeny populáció halálozási mutatóival, ezek mégis nagyon érdekesek, mivel jelzik azokat a folyamatokat, melyek a klinikai-kezelési szemlélet változásának egész történetét jellemzik: kezdve az 1940-es és a 1980-as évek közti idôszaktól, mikor a plazmaeredetû véralvadási faktorokkal végzett faktorpótló kezeléseknek köszönhetôen jelentôsen javult a betegek életkilátása, egészen a 80-as évekig, mikor kiderült a szörnyû igazság, hogy a gyógyszerek HIV-vel és HCV-vel fertôzöttek. A kezelés fejlôdésével a betegek halálozásának okai is megváltoztak: a vérzések miatti halált felváltotta az AIDS, mely vezetô halálokká lépett elô. A hemofíliások halálozási görbéjén két csúcspont látható: egy az 1960-as évek elôtt (még mielôtt a faktorpótló terápia széles körben elterjedt volna), a másik az es években (az AIDS, valamint a korai HCV-fertôzések miatt). Ezt erôsítette meg nemrég az a vizsgálat is, mely 967 holland vérzékeny halálozási arányát és a betegek halálának okait vizsgálta. A vizsgált idôszak ( ) alatt a halálozási arányszám 2,3-szor nagyobb volt a hemofíliás betegeknél, mint az átlagos férfipopulációban. Ráadásul, ha ezeket az adatokat összevetjük azokkal, melyeket korábban közöltek erre a betegcsoportra, látható, hogy a súlyos hemofíliás betegek várható átlagos élettartama az 1973 és 1986 közötti idôszakra jellemzô 63 évrôl, az 1986 és 1992 közti 61 évre, illetve az 1992 és 2001 közti idôszakban mért 59 évre csökkent. Viszont ha figyelmen kívül hagyjuk a vírusfertôzésekkel összefüggô okok miatti haláleseteket, akkor a születéskor várható élettar- 16