Gyanú Index kifejlesztése a C típusú Niemann Pick-betegség pontosabb diagnosztizálására

eredeti közlemények Gyanú Index kifejlesztése a C típusú Niemann Pick-betegség pontosabb diagnosztizálására F.A. Wijburg, MD, PhD F. Sedel, MD, PhD M. Pineda, MD, PhD C.J. Hendriksz, MD M. Fahey, MB, BS, PhD M. Walterfang, MBBS, PhD M.C. Patterson, MD J.E. Wraith, MD S.A. Kolb, MD Levelezési cím: Dr. Wijburg: f.a.wijburg@amc.uva.nl KIVONAT Célkitûzés: A C típusú Niemann Pick-betegség (NP C) egy ritka, autoszomális recesszív módon öröklôdô, lysosomalis lipidtárolási rendellenesség, amely minden esetben fatális kimenetelû. Heterogén megjelenése miatt az NP C diagnózisa éveket is késhet; a felnôttkori NP C diagnosztizálása különösen nehéz. Kifejlesztettünk egy Gyanú Indexet, amely a csoportokon belüli és azok közötti, jellegzetes tüneteket tartalmazza beleértve az NP C által érintett családtagokat is annak érdekében, hogy egy kockázatbecslô skála segítségével képesek legyünk azonosítani azokat a betegeket, akiknek ajánlatos NP C-szûrésen részt venniük. Módszerek: Retrospektív vizsgálatunk során öt európai és két ausztrál központból gyûjtöttünk adatokat (n=216). Három betegtípust választottunk ki: klasszikus vagy variáns filipinfestôdésû NP C-esetek (n=71), nem NP C-s esetek (filipinfestéssel bizonyítottan negatív; n=64) vagy olyan kontrollok, akiknél legalább egy, NP C-re jellemzô tünet jelen volt (n=81). Az NP C tüneteit és jellegzetességeit a következôképpen osztályoztuk: visceralis, neurológiai és pszichiátriai. A csoportokon belül és azok között logisztikus regressziót alkalmaztunk az egyéni tünetekre, illetve jellegzetességekre, továbbá regreszsziós koefficienst használtunk az NP C predikciós skálák kifejlesztésére. A belsô validitást bootstrap módszerrel végeztük. Eredmények: A Gyanú Index segítségével az NP C-gyanú szintek közötti kapcsolódási pontok jól elkülöníthetôek. A neonatalis sárgaságcholestasis, splenomegalia, vertikális szupranukleáris tekintészavar, cataplexia és a kognitív funkció hanyatlásadementia mind magas prediktív faktorai az NP C nek, csakúgy, mint az egyéneken jelentkezô több csoportba sorolható tünetek, valamint NP C által érintett szülôktestvérek vagy unokatestvérek megléte. Következtetések: A Gyanú Index egy olyan szûrômódszer, amelynek segítségével könnyebben azonosíthatóak az NP C tekintetében további kivizsgálást igénylô betegek. Hetven feletti pontszám esetén a beteg további kivizsgálást igényel NP C irányába. Eredeti megjelenés: Neurology 2012;78:1560 1567 RÖVIDÍTÉSEK CI=(confidence interval) megbízhatósági tartomány; NP C=(Niemann-Pick disease type C) C típusú Niemann Pick-betegség; ROC=(receiver operating characteristic) hatásfokmérô karakterisztika. A C típusú Niemann Pick-betegség (NP C) egy fatális kimenetelû, autoszomális recesszíven öröklődő lysosomalis lipidtárolási rendellenesség, amelynek incidenciája ~1120 000 élveszületés. 1 A következőképpen nyilvánulhat meg: elhúzódó, tisztázatlan neonatalis sárgaság vagy cholestasis, izolált, tisztázatlan splenomegalia, vertikális szupranukleáris tekintészavar, gelasticus cataplexia, kognitív hanyatlás vagy pszichotikus tünetek. 2,3 A legtöbb beteget gyermekkorban diagnosztizálják; mindazonáltal az NP C heterogén és gyakran nem specifikus klinikai megjelenése miatt a diagnózis éveket késhet, egyes esetekben akár 60 év felett is diagnosztizálnak betegeket. A felnőttkori NP C diagnosztizálása különösen nehéz, ezért előfordul, hogy egyes betegeket először pszichiátriai kórképpel diagnosztizálnak, és csak később merül fel az NP C lehetősége. 3 9 Munkahelyi háttér: Department of Paediatrics (F.A.W.), Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amszterdam, Hollandia; Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière (F.S.), Federation of Nervous System Diseases, Párizs, Franciaország; Department of Pediatric Neurology (M.P.), Hospital Sant Joan de Déu, Centre for Biomedical Research on Rare Diseases, Instituto de Salud Carlos III, Barcelona, Spanyolország; The Metabolic Unit (C.J.H.), Birmingham Children s Hospital, Birmingham, Egyesült Királyság; Department of Paediatrics (M.F.), Monash University, Clayton, Victoria; Department of Neuropsychiatry (M.W.), Royal Melbourne Hospital and Melbourne Neuropsychiatry Center, University of Melbourne, Melbourne, Ausztrália; Division of Child and Adolescent Neurology (M.C.P.), Mayo Clinic, Rochester, MN, USA; Willink Biochemical Genetics Unit (J.E.W.), Royal Manchester Children s Hospital, Manchester, Egyesült Királyság; Actelion Pharmaceuticals Ltd. (S.A.K.), Allschwil, Svájc. Anyagi háttér: A Gyanú Index kifejlesztését korlátlan adomány formájában az Actelion Pharmaceuticals Ltd. (Allschwil, Svájc) tette lehetővé. Érdekeltségek: Az érdekeltségek teljes listája a Neurology.org honlapon található. A szerzők által relevánsnak ítélt érdekeltségek amennyiben vannak a cikk végén olvashatók. 4 Copyright 2012 by American Academy of Neurology 3. évfolyam, 1. szám, 2013. augusztus

Az NP C biokémiai diagnózisa a bőrből tenyésztett fibroblastok filipinfestésével állítható fel, amely alapján azonosítható az abnormális koleszterolszállítás, 10 illetve a diagnózis további megerősítésére szolgál az NP C-gének mutációanalízise, annak ellenére, hogy a betegek ~10%-ánál hiányzik a detektálható mutáció. 11,12 Újabb gyorstesztek, mint az oxysterolanalízis, illetve a molekuláris szintû technológiák, első számú lehetőségként a jövőben kiszoríthatják a filipinfestést. 13 A miglustat (Zavesca, Actelion Pharmaceuticals Ltd., Svájc), amely képes lelassítani a betegség irreverzíbilis lefolyását, az egyetlen engedélyezett szer a neurológiai tünetekre. 14 Azok a betegek, akik az első neurológiai tünetek megjelenésekor elkezdik a miglustat szedését, jobban reagálnak a kezelésre, ezzel is rávilágítva a korai diagnózis fontosságára. 5 Nemzetközi szakemberek egy csoportját felkérték, hogy fejlesszenek ki egy módszert, amely a klinikusok számára segíti az NP C-esetek azonosítását. Ebben a kéziratban beszámolunk a Gyanú Index kifejlesztéséről, amely az orvosoknak segítséget nyújt azon betegek azonosításában, akiknél szükséges az NP C irányába történő további kivizsgálás. MÓDSZEREK Az NP C tünetei és jellemzői. Az NP Cvel foglalkozó szakemberek egy nemzetközi csoportja (F.A. Wijburg, F. Sedel, M. Pineda, C.J. Hendriksz, M. Fahey, M. Walterfang, M.C. Patterson, J.E. Wraith), illetve biostatisztikusok dolgoztak együtt azon, hogy kifejlesszék a Gyanú Indexet. A szakemberek egyetértettek abban, hogy egy komplex klinikai vizsgálat elvégzése beleértve a fizikális vizsgálatot, illetve az NP C által érintett családtagokról való információgyûjtést is feltétlenül szükséges az NP C esetleges diagnózisának felállításához. Az NP C tüneteit és jellemzőit három kategóriába soroltuk: 1. Visceralis: elhúzódó, tisztázatlan neonatalis sárgaság vagy cholestasis; izolált, tisztázatlan splenomegalia (korábbi, illetve fennálló) hepatomegaliával vagy a nélkül; hydrops fetalis; testvéreknél fetalis ascites. 2. Neurológiai: ataxia, járásbizonytalanság, illetve gyakori elesés; dysarthria vagy dysphagia; dystonia; szerzett és progresszív lefolyású spasticitas, hypotonia; mozgások megkésett fejlődése; rohamok (parciális vagy generalizált); myoclonus; szupranukleáris vertikális tekintészavar; gelasticus cataplexia. 3. Pszichiátriai: preszenilis kognitív hanyatlás vagy dementia; pszichotikus tünetek (hallucinációk, téveszmék vagy gondolkodási zavar); terápiarezisztens pszichiátriai tünetek; egyéb pszichiátriai rendellenességek; ártalmas vagy agreszszív viselkedés serdülő-, illetve gyermekkorban. Népesség és centrumok. Retrospektív vizsgálatunkban 216 betegkórlapot dolgoztunk fel, hét, NP C-re specializálódott európai és ausztrál centrumból (egy francia [Sedel], egy spanyol [Pineda], egy holland [Wijburg], két angol [Hendriksz és Wraith] és két ausztrál [Fahey és Walterfang]). Minden specialista körülbelül 30 beteget választott be a vizsgálatba, akik különböző korú és súlyosságú betegek voltak: 1. NP C-esetek: a legutóbbi egymást követő 10 beteg, akik bizonyítottan NP C-pozitívak, akiknél a klasszikus vagy variáns NP C-t az abnormális filipinfestés igazolta és minimum egy mutáció jelen volt vagy az NPC1, vagy pedig az NPC2 génben; 2. non- NP C-esetek: a legutolsó 10 beteg, akiknél NP C-gyanú miatt filipinfestést javasoltak, ami negatív lett; 3. kontrollok: 10, egyazon klinikáról ahonnan a megfelelő NP C- és non-np C-esetek bekerültek (amennyiben lehetséges volt) származó, NP C-re nem gyanús beteg. A kontrollok esetében egy jellegzetes NP C-tünet jelenléte mint fentebb már említettük követelmény volt. Standard protokollengedélyek, nyilvántartás és beteg-hozzájárulás. A vizsgálat során a betegadatok retros pek tív feldolgozását végeztük. A szakemberek a klinikai eseteket anonimizálták, így a nevek, címek, illetve egyéb, azonosításra alkalmas adatok senki (az elemzésben vagy az adatok felülvizsgálatában részt vevő személy) számára sem váltak hozzáférhetővé, beleértve a szponzort is. Így a vizsgálatot etikai bizottságnak nem kellett jóváhagynia. Adatgyûjtés és -értékelés. Az összes adatot retrospektív módon 2010. július és 2011. január között, internetes kérdőívekkel gyûjtöttük össze. A kérdőíveket a PHOCUS Services, Switzerland gyûjtötte össze, a kiértékelést a Numerus Ltd., UK végezte, a Biostatistics Department, Actelion Pharmaceuticals Ltd. felügyeletével. Az NP C- és nem NP C-s esetek adatai a filipinfestés szükségességének megállapításáig gyûjtött információkat tartalmazták annak érdekében, hogy tükrözzék azokat az adatokat, amelyek alapján az NP C-teszt szükségességét megállapítják. Az adatok tartalmazták a betegek életkorát, nemét, az NP C tüneteit és jellemzőit, illetve az NP C-s családtagok adatait. Statisztikai elemzés. Az NP C-, non-np C- és kontrolleseteknél objektív adatgyûjtés történt. A változó és az NP C előfordulásának valószínûsége közötti összefüggést univariáns logisztikus regresszióval írtuk le, amelyhez két különböző modellben, referenciaként az NP C-eseteket használtuk, először a non-np C-esetekkel, majd a kontrollokkal összehasonlítva. A modellezés során használt változók, minden egyes csoportban, az NP C egyénileg jelentkező tünetei és jellemzői voltak, a kevert csoportokban minimum egy tünet vagy jellemző megléte (például: visceralis és pszichiátriai, visceralis és neurológiai, illetve neurológiai és pszichiátriai) és egy NP C-s családtag (szülő testvér vagy unokatestvér). A modellezést 9.2 verziójú SAS-sal, illetve Proc Logistic segítségével végeztük. Statisztikai változószelekciós módszert nem alkalmaztunk, mivel a releváns változókat az adatgyûjtés megkezdése előtt szakemberek már kiválogatták. A predikciós pontokat néhány lépésben felépítettük. Először is mindkét modellben a regressziós koefficienseket hogy változóként tudjuk alkalmazni őket megszoroztuk 10-zel és felkerekítettük, hogy megadják a kezdeti értékeket. 15 A két érték súlyozott összegéből lett a változó, azáltal, hogy a non-np C-s esetekhez 0,25, a kontrollokhoz pedig 0,75 súlyozott pontot adtunk. Az értékeket növekvő sorrendbe állítottuk és a következő kategóriákba soroltuk: 1, 5, 10, 20 vagy 40, illetve a következőképpen neveztük el őket: járulékos, gyenge, közepes, erős vagy nagyon erős indikátora az NP C-nek (1. ábra). A végső értékskálánál személyre vonatkozó betegadatokat használtunk, a teljes kockázati predikciós skála, illetve az univariáns logisztikus regresszió kiszámítására. Az egyes csoportok teljes kockázati predikciós skáláját, illetve az egyéni predikciós skála kiszámítását hatásfokmérő karakterisztika (receiver operating characteristic ROC) görbék segítségével végeztük, illetve a görbe alatti területet vizsgáltuk (C-statistic in Proc Logistic). A szenzitivitási és specificitási értékeket a teljes kockázati predikciós értékek függvényében ábrázoltuk és a végeredményeket pontos határok között táblázatba foglaltuk, annak érdekében, hogy elősegítsük a legalacsonyabb elfogadható értékek kiválasztását, amelyek az NP C-gyanú következő besorolásához szükségesek: alacsony, közepes vagy magas. A teljes kockázati predikciós értékek elkülönítésének értékelése bootstrap módszerrel történt, 16 annak érdekében, hogy a C-statistic (konkordancia) bootstrap-javított, becsült értékét megkapjuk. Kiszámítottuk a C-statistic eloszlás összesített adatait amelyek 1000 bootstrapmintából származtak és az átlagolt 95%-os megbízhatósági tartományt (confidence interval CI). A kiértékelési szakaszban az összehasonlítás során két lehetőséget vettünk számításba: NP C-esetek vs. kontrollok és NP C-esetek vs. minden non-np C-s eset és kontroll. 5

1. ábra Gyanú Index Tünetek Indikátorok Visceralis Érték Neurológiai Érték Pszichiátriai Érték Nagyon erôs Tételenként 40 pont Erôs Tételenként 20 pont Közepes Tételenként 10 pont Gyenge Tételenként 5 pont Járulékos Tételenként 1 pont Kategóriánkénti eredmények Elhúzódó, tisztázatlan neonatalis sárgaság vagy cholestasis Izolált, tisztázatlan splenomegalia (korábbi ésvagy meglévô) hepatomegaliával vagy nélküle Hydrops fetalis Fetalis ascites testvéreknél Vertikális szupranukleáris tekintészavar Gelasticus cataplexia Ataxia, ügyetlen járás vagy gyakori elesés Dysarthria ésvagy dysphagia Dystonia Szerzett és progresszív spasticitas Hypotonia Mozgások megkésett fejlôdése Rohamok (parciális vagy generalizált) Myoclonus Preszenilis kognitív hanyatlás ésvagy dementia Pszichotikus tünetek (hallucinációk, téveszmék ésvagy gondolkodási zavar) Terápiarezisztens pszichiátriai tünetek Egyéb pszichiátriai tünetek Ártalmas vagy agresszív viselkedés serdülô-, illetve gyermekkorban Kombinált kategóriák 40 pont: Visceralis & pszichiátriai 40 pont: Visceralis & neurológiai 20 pont: Neurológiai & pszichiátriai NP-C családi elôfordulás 40 pont: Szülôtestvér 10 pont: Unokatestvér Kockázatpredikciós érték Visceralis & pszichiátriai NP-C-s szülô vagy testvér Visceralis & neurológiai NP-C-s unokatestvér Neurológiai & pszichiátriai Összérték A tüneteket a Niemann Pick-betegség C típusának (NP-C) pozitív diagnózisához való relatív kapcsolódás alapján pontozzuk. A kombinált tünetek, valamint a beteg családi anamnézise együttesen teszi ki a predikciós értéket. EREDMÉNYEK Betegparaméterek. 216 betegtől történt adatgyûjtés: 71 NP C-s eset, 64 nem NP C-s eset és 81 kontroll. A betegekre vonatkozó demográfiai adatok az 1. táblázatban láthatók. A betegek 31%-a volt hat éven aluli, 26% 6 15 év közötti, és 43% volt 15 évnél idősebb (adat nem látható). Az életkor mediánja az adatgyûjtés, illetve a diagnózis felállításának időpontjában is magasabb volt NP C-esetekben. NP C-eseteknél a diagnózis időpontjában az életkor mediánja 13 év, míg a non-np C-eseteknél négy év, illetve a kontrolloknál öt év volt. Az adatgyûjtés időpontjában az életkor mediánja 19 év, 14 év, illetve 13 év volt. Az NP C egyéni tünetei és jellemzői. Az NP C-re jellemző kulcsfontosságú indikátorokat az 1. táblázat mutatja, amelyeken belül visceralis, neurológiai és pszichiátriai csoportokat találunk. Visceralis tünetek. Az izolált, tisztázatlan (korábbi, illetve fennálló) splenomegalia hepatomegaliával vagy a nélkül volt az NP C legbiztosabb indikátora (58% NP C-eset vs. 27% non-np C-eset és 7% kontroll). Az elhúzódótisztázatlan neonatalis sárgaság vagy cholestasis is az NP C biztos mutatójának bizonyult, annak ellenére, hogy hasonló számú nem-np C-s esetben is jelen volt (30% NP C-eset vs. 27% non-np C-eset és 4% kontroll). A hydrops fetalis és a testvéreknél fellépő fetalis ascites ebben a populációban nem voltak indikátorai az NP C-nek, mivel ezek a tünetek egyik NP C-esetben sem jelentek meg. Neurológiai tünetek. A vertikális szupranukleáris tekintészavar volt az NP C-esetek legjobb indikátora (66% NP C-eset vs. 38% non-np C-eset és 0 kontroll) csakúgy, mint a gelasticus cataplexia, amelyet kizárólag NP C-esetekben (16%) jelentettek. A dystonia, hypotonia, mozgások megkésett fejlődése, konvulziók (parciálisgeneralizált), myoclonus és a szerzettprogresszív lefolyású spasticitas NP C tekintetében mind gyenge specificitású indikátornak bizonyultak. Pszichiátriai tünetek. A preszenilis (40 év alatt előforduló) kognitív hanyatlás, illetve a dementia jó NP C-indikátorok voltak (63% NP C-eset vs. 34% non-np Ceset és 27% kontroll). A hallucinációk, téveszmék vagy a gondolkodási zavar szintén jó indikátorok voltak (23% NP C-eset vs. 8% non-np C-eset és 11% kontroll). A terápiarezisztens pszichiátriai tünetek, diszruptív vagy progrediáló agresszív viselkedés serdülő-, illetve gyermekkorban, továbbá egyéb pszichiátriai zavarok mind gyenge NP C-indikátorok voltak. Kategóriaátfedést mutató tünetek. A több mint egy kategóriában megjelenő tünetek jó indikátorai voltak az NP C-nek. Az NP C-esetek 68%-ában neurológiai és pszichiátriai tünetek is megjelentek, szemben a non-np C-esetekkel, ahol ez az arány 38%-os, illetve a kontrolloknál 27%-os volt. Az NP C-esetek 47%-ában visceralis és pszichiátriai tünetek együttesen jelentek meg, ugyanez az előfordulás a non-np C-esetekben 9%, a kontrolloknál pedig 1% volt. Visceralis és neurológiai tünetek az NP C-esetek 61%-ában jelentek meg, míg ez a szám a non-np C-eseteknél 28%, a kontrolloknál 5% volt (nem mutatott adat). Családi előfordulás. Az NP C családi előfordulása jó indikátornak bizonyult, 15 (21%) NP C-esetben fordult elő NP C a szülőtestvér szintjén, illetve két (3%) esetben az unokatestvér szintjén. A non-np C-esetekben és a kontrolloknál nem volt fellelhető az NP C sem szülői, sem testvéri vagy unokatestvéri szinten (1. táblázat). Kockázatpredikciós értékek. Az összes jelen lévő egyéni, NP C-hez kötődő tünethez és jellemzőhöz koc- 6

1. táblázat Betegparaméterek, magában foglalva az NP-C tüneteit és jellemzôit a NP-C-esetek (pozitív filipinfestés) (n=71) Non-NP-C-esetek (negatív filipinfestés) b (n=64) Kontroll (n=81) Összes beteg (n=216) Nem, n (%) Férfi 38 (53,5) 32 (50,0) 50 (61,7) 120 (55,6) Nô 33 (46,5) 32 (50,0) 31 (38,3) 96 (44,4) Életkor a diagnózis idôpontjában, év No. 71 47 71 189 Átlag±SD 15,5 (14,4) 10,9 (16,0) 11,5 (14,0) 12,8 (14,7) Medián érték 12,5 4,2 5 6,4 Minimum, maximum 0,1, 51,6 0, 70 0,1, 51,9 0, 70 Életkor az adatgyûjtés idôpontjában, év Átlag±SD 19,7 (14,9) 21,1 (18,8) 18,8 (15,1) 19,8 (16,2) Medián érték 18,5 14,3 12,9 14,8 Minimum, maximum 0,3, 58,9 0,1, 71 1,2, 55,1 0,1, 71 NP-C-s szülô vagy testvér, n (%) Igen 15 (21,1) 0 0 15 (6,9) Nemnem elérhetô 56 (78,9) 64 (100) 81 (100) 201 (93,1) NP-C-s unokatestvér, n (%) Igen 2 (2,8) 0 0 2 (0,9) Nemnem elérhetô 69 (97,2) 64 (100) 81 (100) 214 (99,1) Visceralis tünetek, n (%) Elhúzódó, tisztázatlan neonatalis sárgaság vagy cholestasis 21 (29,6) 17 (26,6) 3 (3,7) 41 (19,0) Izolált, tisztázatlan splenomegalia (korábbi±fennálló) 41 (57,7) 17 (26,6) 6 (7,4) 64 (29,6) Hydrops fetalis 0 3 (4,7) 0 3 (1,4) Fetalis ascites testvéreknél 0 1 (1,6) 0 1 (0,5) Neurológiai tünetek, n (%) Vertikális szupranukleáris tekintészavar 47 (66,2) 24 (37,5) 0 71 (32,9) Gelasticus cataplexia 11 (15,5) 0 0 11 (5,1) Dystonia 25 (35,2) 27 (42,2) 14 (17,3) 66 (30,6) Ataxiaügyetlen járás, gyakori elesés 47 (66,2) 32 (50,0) 35 (43,2) 114 (52,8) Hypotonia 10 (14,1) 11 (17,2) 17 (21,0) 38 (17,6) Mozgások megkésett fejlôdése 30 (42,3) 26 (40,6) 43 (53,1) 99 (45,6) Rohamok (parciális vagy generalizált) 16 (22,5) 11 (17,2) 22 (7,2) 49 (22,7) Myoclonus 6 (8,5) 12 (12,8) 10 (12,3) 28 (13,0) Szerzett és progresszív spasticitas 18 (25,4) 14 (21,9) 17 (21,0) 49 (22,7) Pszichiátriai tünetek, n (%) Kognitív hanyatlás (40 év alatt) vagy dementia 45 (63,4) 22 (34,4) 22 (27,2) 89 (41,2) Hallucinációk, téveszmék vagy gondolkodási zavar (például: csapongó viselkedés) 16 (22,5) 5 (7,8) 9 (11,1) 30 (13,9) Terápiarezisztens pszichiátriai tünetek 10 (14,1) 6 (9,4) 10 (12,3) 26 (12,0) Ártalmas vagy agresszív viselkedés serdülô-, illetve gyermekkorban 4 (5,6) 6 (9,4) 10 (12,3) 20 (9,3) Egyéb pszichiátriai tünetek 11 (15,5) 4 (6,3) 10 (12,3) 26 (11,6) Rövidítés: NP-C=C típusú Niemann Pick-betegség. a A betegadatokat az NP-C-esetek, a non-np-c-esetek és a kontroll alcsoportok tagolásában adtuk meg. Az NP-C-tünetek elôfordulásátincidenciáját kategóriák alapján taglaltuk. b Azok a betegek tartoznak ide, akiket NP-C-gyanú miatt filipinfestésre küldtek, de az eredmény negatív lett NP-C-re. 7

8 2. táblázat A fô tünetcsoportok komplett kockázatpredikciós értékei a Tüneti eredmények Visceralis tünetek NP-C-esetek (pozitív filipinfestés) (n=71) Non-NP-C-esetek (negatív filipinfestés) b (n=64) Kontroll (n=81) Átlag±SD 17,5±12,6 10,7±15,2 2,2±6,3 Medián érték 20 0 0 Min., max. 0, 40 0, 41 0, 20 Neurológiai tünetek Átlag±SD 50,6±34,4 30,9±25,9 10,8±11,2 Medián érték 60 21 10 Min., max. 0, 118 0, 76 0, 36 Pszichiátriai tünetek Átlag±SD 16,5±13,2 8,5±12,1 7,9±11,2 Medián érték 20 0 0 Min., max. 0, 41 0, 41 0, 36 Visceralis és pszichiátriai tünetek Átlag±SD 18,6±20,1 3,8±11,8 0,5±4,4 Medián érték 0 0 0 Min., max. 0, 40 0, 40 0, 40 Visceralis és neurológiai tünetek Átlag±SD 24,2±19,7 11,3±18,1 2,0±8,7 Medián érték 40 0 0 Min., max. 0, 40 0, 40 0, 40 Neurológiai és pszichiátriai tünetek Átlag±SD 13,5±9,4 7,5±9,8 5,4±9,0 Medián érték 20 0 0 Min., max. 0, 20 0, 20 0, 20 Teljes kockázatpredikciós értékek Átlag±SD 150±80,0 72,7±40,6 28,9±25,7 Medián érték 155 69 20 Min., max. 20, 307 0, 206 1, 141 Rövidítés: NP-C=C típusú Niemann Pick betegség. a A teljes kockázatpredikciós érték mindegyik alcsoport számára a tüneti fôcsoportoknak megfelelôen látható. b Azok a betegek tartoznak ide, akiket NP-C-gyanú miatt filipinfestésre küldtek, de az eredmény negatív lett NP-C-re. kázatpredikciós értéket rendeltünk (lásd 1. ábra). Az NP C-eseteknél a tünetek egyéni kategóriáinak középértéke 20 és 60 között volt (2. táblázat). A visceralis és pszichiátriai tünetek középértéke nulla volt a non-np C-esetek és a kontrollok esetében. Neurológiai tüneteknél az NP C-esetek átlaga 60, a non-np C-eseteké 21, a kontrolloké pedig 10 volt. A teljes kockázatpredikciós középérték az NP C-eseteknél 155, a non-np C-eseteknél 69, a kontrolloknál pedig 20 volt. A specificitást a predikciós érték függvényében számítottuk. Az NP C-eseteket a kontrollokkal összehasonlítva, 95%-os specificitáshoz 70-es, illetve 70%-hoz 40-es predikciós érték tartozott (2. ábra). A 3. ábrán látjuk a kockázatpredikciós értékek algoritmusához tartozó specificitási és szenzitivitási hatásfokmérő karakterisztika (ROC) görbéket NP C-esetek és kontrollok vonatkozásában. A kockázati predikciós érték tekintetében a görbe alatti terület (C-statistic) 0,923, amely szignifikáns elkülönülést mutat. Az átlag és a C-statistichez tartozó 95%-os CI becsült bootstrap értéke 0,923 (0,877, 0,960). Az előbbiekhez kapcsolódó C-statistic eredmények a teljes kockázati predikciós értékek tekintetében azáltal, hogy mind a non-np C-eseteket, mind pedig a kontrollokat egyidejûleg, logisztikus regressziós modellben elemezték 0,829, ezzel együtt az átlagérték, illetve a 95%-os CI becsült bootstrap értéke 0,859 (0,802, 0,909) volt. Gyanú Index. Az 1. ábrán a teljes predikciós érték számítására klinikusoknak ajánlott Gyanú Indexet látjuk. Arra számítunk, hogy a klinikusok az eszköz minden kategóriáján végigmennek, meghatározva az aktuális tüneteket és jellemzőket, és megfelelően számítják ki a kockázati predikciós értéket. MEGBESZÉLÉS Retrospektív adatvizsgálatunk az eddig közölt legtöbb NP C-esetet feldolgozó elemzés (71 NP C-eset vs. 64 non-np C-eset és 81 kontroll), amelyben annak is nagy szerepe van, hogy ilyen ritka megbetegedésnél rendkívül nehéz eredményes vizsgálatot adó esetszámot összegyûjteni. A study erőssége abban állt, hogy a kontrollok ugyanabból a klinikai környezetből származtak, mint az NP C- és non-np C-esetek, így növelve és elősegítve a Gyanú Index használatát a mindennapi klinikai gyakorlatban. A javasolt Gyanú Index az összes kategóriában (visceralis, neurológiai és pszichiátriai) képes volt különbséget tenni az NP C-, non-np C-esetek, illetve a kontrollok között. A Gyanú Index szerint a neurológiai tünetek voltak a leggyakrabban előforduló és legérzékenyebb mutatói az NP C-nek, míg a visceralis tünetek voltak a leginkább, illetve a pszichiátriai tünetek a legkevésbé specifikusak. Az NP C legjobb egyéni indikátorai a következők voltak: izolált, tisztázatlan splenomegalia, neonatalis sárgaságcholestasis és vertikális szupranukleáris tekintészavar. A gelasticus cataplexia NP C tekintetében magas specificitással rendelkezett a teljes felnőtt populációban igen ritka előfordulású, azonban szenzitivitása alacsony, mivel az NP C-esetek mindössze 16%-ában fordult elő. A korai kognitív hanyatlást és dementiát gyakran említik NP C-nél, azonban ezek közepes specificitásúak, mivel a non-np C-esetekben és kontrollokban is hasonló gyakorisággal fordultak elő. Mindezek ellenére a Gyanú Indexben ezen tünetek és jellemzők mindegyikéhez a legmagasabb pontérték (20 40 pont) tartozik, az NP Cvel való erős, illetve nagyon erős asszociációjuk miatt. A pszichotikus tünetek (hallucinációk, téveszmék vagy a gondolkodási zavar) NP C kapcsán sokkal gyakrabban fordultak elő, mint a non-np C-eseteknél, illetve a kontrolloknál, ami arra enged következtetni, hogy korábban alábecsülték az NP C-ben előforduló pszichotikus tünetek gyakoriságát. Ezek a tünetek az NP C közepesen jó indikátorai, hozzárendelt pontértékük: 10. Az NP C-ben nagy arányban előforduló motoros koordinációs nehézségek is megfelelő szenzitivitást mutattak, habár nem voltak specifikusak NP-C-re, így szintén közepesen jó indikátornak számítanak. Egyik NP-C-esetben sem fordult

2. ábra A szenzitivitás és a specificitás összehasonlítása a teljes kockázatpredikciós értékkel: C típusú Niemann Pick-betegség (NP-C) esetek vs. kontrollok Magas specificitás és szenzitivitás az NP-C-esetek és kontrollok összehasonlítása során érhetô el. elő hydrops fetalis, illetve testvéreknél fetalis ascites, így ezek az NP-C szempontjából járulékos indikátorok, hozzárendelt pontértékük: 1. Ahogy az egy homozigóta recesszív betegség esetén várható, NP-C-vel rendelkező szülőtestvér jelenléte erős indikátorként szerepelt. NP-C-s unokatestvér jelenléte szintén specifikus, azonban mérsékelt szenzitivitású volt, mivel az NP-C-esetek mindössze 3%-ában szerepelt NP-C-s unokatestvér. Vizsgálatunk eredményei alapján a következő ajánlásokat tesszük: a <40 teljes kockázatpredikciós értékkel rendelkező betegeknél NP C meglétére kicsi a valószínûség és további NP C-vizsgálatok előtt egyéb okokat is ki kell zárni; 40 69 pont esetén indokolt további utánkövetés, és konzílium céljából fel kell venni a kapcsolatot egy NP C-centrummal; 70 pont esetén a beteget haladéktalanul NP C-centrumba kell irányítani, helyi protokoll szerinti NP C-tesztelés céljából. Retrospektív vizsgálatunk eredményei világosan rámutatnak arra, hogy számos különböző tünet és jellemző hogyan kelti fel NP C gyanúját. Fontos továbbá elkülöníteni azokat a tüneteket, amelyek specifikusak, de ritkák, illetve amelyek gyakoriak, de nem specifikusak NP C-re. Szintén fontos a különböző típusú tünetek közti kapcsolat, mivel a kategóriákat átfedő tünetek jóval kisebb arányban fordultak elő a non-np C-esetekben és a kontrollokban, mint az NP C-esetekben. A Gyanú Index inkább egy differenciálskálaként értelmezhető, amely az NP C-gyanús betegek azonosításánál hasznos, nem diagnosztikus skála, hiszen az NP C heterogén lefolyása miatt nem minden esetben jelentkeznek ugyanazok a tünetek. Azáltal, hogy a különböző tünetekhez és a családi anamnézisben megjelenő NP C-hez eltérő pontértékek tartoznak, a Gyanú Index segíti a klinikusokat a további kivizsgálást igénylő NP C-s betegek azonosításában, valamint oktatási célokra is használható, 3. ábra Kockázatpredikciós értékekre vonatkoztatott hatásfokmérô karakterisztika (receiver operating characteristic ROC) görbék: C típusú Niemann Pick-betegség (NP-C) esetek vs. kontrollok A ROC-görbék megmutatják az NP-C-esetek vs. kontrollok esetében látható magas szenzitivitást és specificitást. AUC=(area under the curve) görbe alatti terület. 9

annak érdekében, hogy elősegítsük az NP C köztudatba kerülését. A Gyanú Index minden életkorban segíti az NP C-gyanú elbírálását, mindazonáltal néhány NP C-tünet bizonyos életkorban hangsúlyosabb megjelenésû (például a vertikális szupranukleáris tekintészavar csak ritkán látható újszülötteken 5 ). Annak ellenére, hogy vizsgálatunkban az ez idáig legnagyobb NP C-esetszámot közöltük, ez mégsem volt elegendő ahhoz, hogy korcsoportok szerinti elemzést végezzünk. A vizsgált po pu láció ban az idősebb korosztály nagyobb aránnyal szerepelt (NP C-eseteknél az átlagéletkor 13 év), és valószínûleg ez eredményezte a hydrops fetalis és a testvéreknél megjelenő fetalis ascites hiányát. Továbbá, a fejlődési mérföldkövek késői elérése mint járulékos indikátor szerepel a Gyanú Indexben, azonban korai infantilis és újszülöttkori esetekben közepes szintûvé is előléphetne. Amennyiben a széles klinikai gyakorlatban elterjed, további diszkusszióra lesz szükség, beleértve a különböző korcsoportokra való alkalmazáshoz szükséges testreszabás lehetőségeit. A Gyanú Index egy szûrőmódszer, amely segít a további kivizsgálást igénylő NP C-betegek azonosításában. Neonatalis sárgaságcholestasis, splenomegalia, vertikális szupranukleáris tekintészavar, cataplexia és kognitív hanyatlás vagy dementia mind erős indikátorai az NP Cnek, csakúgy, mint az NP C-s egyéneken és testvéreken szülőkön, több csoportot átfedő formában jelentkező tünetek. 40 és 69 között megállapított pontérték további utánkövetést kell hogy maga után vonjon, beleértve egy NP C-centrummal való konzultációt, míg a 70 pontérték amely igen gyanús NP C-re esetén a beteget haladéktalanul további vizsgálatoknak kell alávetni. A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA Minden szerző szervesen részt vett a vizsgálat tervezésében és kialakításában, az adatok elemzésében, illetve a kézirat szerkesztésébenösszeállításában. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A szerzők köszönetüket fejezik ki a szponzornak, az Actelion Pharmaceuticals Ltd.-nek (Svájc) az anyagi támogatásért, amelynek segítségével kifejlesztették a Gyanú Indexet, valamint a kutatóközpont személyzetének az adatgyûjtésben nyújtott segítségükért; továbbá a következő személyeknek: Joost Nicolai University Hospital Maastricht, Hannerieke van den Hout Erasmus Medical Center, Rotterdam, illetve Linda van der Tol és Ben Poorthuis Academic Medical Center, Amszterdam, a holland betegek adataiért. A statisztikai adatok elemzését Harbajan Chadha-Boreham, az Actelion Pharmaceuticals Ltd. munkatársa felügyelte, Martin Schumacher, a University of Freiburg (Németország) munkatársa tanácsaival segítette és Martin Scott és Lynn Dunsire, a Numerus Ltd. (Egyesült Királyság) munkatársai kivitelezték. Charles Robinson és Jude Fry, a PHOCUS Services, Basel (Svájc) munkatársai, az Actelion Pharmaceuticals Ltd. támogatásával segítettek a vizsgálat megtervezésében, az adatgyûjtésben és a kézirat előkészületei során szerkesztői tanácsokkal láttak el. ÉRDEKELTSÉGEK Prof. Wijburg tanácsadói díjat, illetve honoráriumot kapott az Actelion Pharmaceuticals Ltd.-től. Dr. Sedel tanácsadói díjat, illetve Pineda tanácsadói díjat, illetve honoráriumot kapott az Actelion Pharmaceuticals Ltd.-től. Dr. Hendriksz tanácsadói díjat, illetve Fahey tanácsadói díjat, illetve honoráriumot kapott az Actelion Pharmaceuticals Ltd.-től. Dr. Walterfang tanácsadói díjat, illetve Patterson tanácsadói díjat, illetve honoráriumot kapott az Actelion Pharmaceuticals Ltd.-től. Dr. Wraith tanácsadói díjat, illetve Kolb az Actelion Pharmaceuticals Ltd. alkalmazottja. Az érdekeltségek teljes listája a Neurology.org honlapon található. Beérkezett 2011. szeptember 7-én. Végleges formában elfogadva 2011. november 17-én. IRODALOM 1. Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis 2010;5:16. 2. Vanier MT. Phenotypic and genetic heterogeneity in Niemann-Pick disease type C: current knowledge and practical implications. Wien Klin Wochenschr 1997;109:68 73. 3. Vanier MT, Millat G. Niemann-Pick disease type C. Clin Genet 2003;64:269 281. 4. Patterson MC, Vanier MT, Suzuki K, et al. Niemann-Pick disease type C: a lipid trafficking disorder. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. New York: McGraw Hill; 2001:3611 3634. 5. Wraith JE, Baumgartner MR, Bembi B, et al. Recommendations on the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C. Mol Genet Metab 2009;98:152 165. 6. Spiegel R, Raas-Rothschild A, Reish O, et al. The clinical spectrum of fetal Niemann-Pick type C. Am J Med Genet A 2009;149A:446 450. 7. Vanier MT, Wenger DA, Comly ME, Rousson R, Brady RO, Pentchev PG. Niemann-Pick disease group C: clinical variability and diagnosis based on defective cholesterol esterification: a collaborative study on 70 patients. Clin Genet 1988;33:331 348. 8. Trendelenburg G, Vanier MT, Maza S, et al. Niemann-Pick type C disease in a 68-year-old patient. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:997 998. 9. Sedel F. Clinical diagnosis of the adult form of Niemann-Pick type C disease [in French]. Arch Pediatr 2010;17(suppl 2):S50 S53. 10. Pentchev PG, Comly ME, Kruth HS, et al. A defect in cholesterol esterification in Niemann-Pick disease (type C) patients. Proc Natl Acad Sci USA 1985;82:8247 8251. 11. Park WD, O Brien JF, Lundquist PA, et al. Identification of 58 novel mutations in Niemann-Pick disease type C: correlation with biochemical phenotype and importance of PTC1-like domains in NPC1. Hum Mutat 2003;22:313 325. 12. Carstea ED, Morris JA, Coleman KG, et al. Niemann-Pick C1 disease gene: homology to mediators of cholesterol homeostasis. Science 1997;277:228 231. 13. Jiang X, Sidhu R, Porter FD, et al. A sensitive and specific LC-MSMS method for rapid diagnosis of Niemann-Pick C1 disease from human plasma. J Lipid Res 2011;52:1435 1445. 14. Summary of the European Public Assessment Report (EPAR) for Zavesca (miglustat). Available at: http:www.ema. europa.euemaindex.jsp?curl-pagesmedicineshuman medicines000435human_med_001171.jsp&murl-menus medicinesmedicines.jsp&mid-wc0b01ac058001d124&js enabled-true. Accessed January 17, 2011. 15. Moons KGM, Harrell FE, Steyerberg EW. Should scoring rules be based of odds ratios or regression coefficients? J Clin Epidemiol 2002;55:1054 1055. 16. Iwi G, Millard RK, Palmer AM, Preece AW, Saunders M. Bootstrap resampling: a powerful method of assessing confidence intervals for doses from experimental data. Phys Med Biol 1999;44:N55 N62. Fordította: Dr. Ottlakán Aurél 10