Szolnoki Tudományos Közlemények XV. Szolnok, 2011. Ágoston Péter 1 - Prof. Dr. Nagy József 2 A SZEMÉSZETI IMPLANTÁTUM ALAPANYAGK FEJLŐDÉSE Munkám során bemutatom a szemészeti implantátum alapanyagok fejlődését. Ismertetem a lencse alapanyagok kémiai szerkezet, tulajdonság és viselkedés alapján történő felosztását. Jellemzést adok a PMMA, hidrofób, hidrofil és szilikon alapanyag családokról. Bemutatom szabadalmaztatott alapanyagok példáin keresztül a kémiai szerkezetüket. Összegzem a kémiai szerkezetből eredő tulajdonságokat. Említést teszek az alapanyag típusok gyártás technológiájáról a kémiai szerkezet függvényében. Bemutatom a Medicontur rvostechnikai Kftt, mint a magyarországi, az európai és a világpiac jelentős, nemzetközi szintű innovációval bíró résztvevőjét. TE DEVELPMENT F TE PTALMI MATERIALS In my work I present the development of ophthalmic implant materials. I review the division of lens materials chemical structure, properties and behavior. I give a description of PMMA, hydrophobic, hydrophilic and silicone material families. I show the chemical structure of the patented examples. I summarize the properties resulting from the chemical structure. It mentions the types of raw material production technology in the relation of the chemical structure. I position the Medicontur Medical Ltd., as the ungarian, European and global markets participants with international-level innovations. AZ ELSŐ IMPLANTÁTUM ALAPANYAGK Az ember látása a legfontosabb információszerző csatorna. Az ember látásában bekövetkező változások, a látás romlásának különböző okai és így a kijavításuknak különböző lehetőségei vannak. Bizonyos esetekben elég csak a szemüveg vagy kontaktlencse használata, vannak azonban olyan betegségek, amelyek esetén ezeknél intenzívebb beavatkozásra van szükség. A szaruhártya átláthatatlanná válása esetén alkalmazzák a keratoprotézis beültetést, a biológiai szemlencse átláthatatlanná válása, szürkehályog (cataracta) esetén, pedig az intraokuláris lencse (IL) (1. ábra) beültetését. 1 Ágoston Péter, Medicontur rvostechnikai Kft, Email: pagoston@medicontur.hu 2 Prof. Dr. Nagy József, Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Szervetlen és Analitikai Kémia Tanszék, MTA doktor, Email: nagy@mail.bme.hu A cikket lektorálta: Kovács Attila
1. ábra. Keratoprotézis és Medicontur Biflex IL A Medicontur rvostechnikai Kft. az ilyen intenzívebb beavatkozásokhoz szükséges optikai implantátumok gyártásával, kereskedelmével és optikai tulajdonságain túl az alapanyagának polimer-kémiai fejlesztésével foglalkozik. Az IL-ok alapanyagai együtt fejlődtek a lencse beültetési technikákkal. Az első sikeres lencsebeültetést 1949. november 29-én r arold Ridley végezte el a Szent Tamás Kórházban, Londonban. Ennek a lencsének az alapanyaga poli-metil-metakrilát (PMMA) volt. [1] A PMMA A PMMA (2. ábra) mai napig használt alapanyaga az IL lencséknek, a keratoprotéziseknek és más szemészeti implantátumoknak, mivel kémiailag inert 3, biokompatibilis 4, magas a törésmutatója, tehát könnyű belőle magas dioptriával rendelkező, kisméretű optikai lencsét készíteni. I + I Iniciátor gyök metil-metakrilát I + I 2. ábra. PMMA képződése 3 Az adott körülmények között kémiai reakcióba nem lépő anyag. 4 Biológiai összeférhetőség, biokompatibilitás alatt az élő szervezet és a belé helyezett mesterséges rendszer vagy anyag zavartalan együttműködését, összeférhetőségét értjük. 2
Természetesen kémiai összetétele különbözik a hétköznapokban használt Plexi ablakok összetételétől. A kiindulási monomereknél 5 magasabb tisztasági fokot követelnek meg, ezért a polimerben is kevesebb a szennyeződés és a legnagyobb különbség, hogy míg a közönséges ipari PMMA egy hőre lágyuló polimer (termo-plasztikus polimer), addig az IL PMMA keresztkötéseket tartalmazó anyag. (3. ábra) Tetszõleges szerkezet 3. ábra. Keresztkötő molekula A PMMA-nak magas a mechanikai szilárdsága, ebből származik a legnagyobb hátránya is, mint IL. A beültetéséhez viszonylag nagy, 8-10 mm-es bemetszést ejtenek, ezen keresztül távolítják el a biológiai lencsét és helyezik be a műlencsét. A seb gyógyulása viszonylag hosszú idő, a mai modern egynapos szemsebészet gyakorlatát figyelembe véve. Az 1970-es évek környékén kifejlesztették a fakoemulzifikációt [2], az ultrahangos lencsemag zúzást, aminek következtében a biológiai lencse kivételére szükséges sebméretet drasztikusan le tudták csökkenteni, azonban mivel ekkor még csak PMMA alapanyagú lencsék voltak a lencse beültetéséhez még nagy sebméretre volt szükség. Ez adta az alapját a lágy alapanyagú lencsék fejlesztésének. A lágy IL alapanyagok A lágy kontaktlencsék 1971-es piacra kerülésével, és egyben a poli-(2-hidroxietil-metakrilát) (pema) szemészeti célú felfedezésével megnyílt az út a lágy lencsék fejlődés előtt. [3] A lágy lencsék olyan műanyag lencsék, melyek üvegesedési hőmérséklete 6 szobahőmérséklet alatt van, tehát a felhasználás során nagy-rugalmas fizikai állapotban vannak, lágyak és elasztikusak. A lágy lencséket három különböző csoportba sorolhatjuk, az alapanyaguk és viselkedésük alapján: a hidrofil, a hidrofób és a szilikon lencsékre. A hidrofil alapanyagok első és történelmileg egyik legfontosabb képviselői a tiszta poli- (2-hidroxietil-metakrilát) (pema) alapanyagú lencsék (4. ábra). A 2-hidroxietil-metakrilát polimerizációjával kapott lineáris polimer egy kemény, szilárd anyag, amely rideg, azonban vízfelvétel hatására lecsökken a mechanikai szilárdsága. 5 Monomernek nevezzük azon egyszerű molekulákat, melyek megfelelő körülmények között képesek nagy számban összekapcsolódni. 6 Az üvegesedési hőmérséklet (Tg) azt a hőmérsékletet jelenti, amely alatt a makromolekulák mozgékonysága kicsi, az anyag kemény és rideg. 3
I + I Iniciátor gyök 2-hidroxietil-metakrilát I + I 4. ábra. A pema képződése Ennek oka a kémiai szerkezetben keresendő, ugyanis az akril polimeren található 2-hidroxietil oldalláncok száraz állapotban másodrendű -hidas kötéseket alakítanak ki, így a lineáris polimerben, melyben csak fizikai térháló alakulhatna ki, kémiai térháló is kialakul. (5. ábra) A másodrendû -hidas kötésû keresztkötés Keresztkötõ diakril molekula A másodrendû -hidas kötésû keresztkötés 5. ábra. A pema polimer szerkezete 4
Víz felvétele esetén a másodrendű kötések felbomlanak, s így az addig meglévő keresztkötések megszűnnek (6. ábra), így a keresztkötések mennyisége, és ezzel a mechanikai keménység csökken. A későbbiekben több más polimernél is tapasztalták ezt a jelenséget. Keresztkötõ diakril molekula Szilikon lencsék 6. ábra. A pema polimer szerkezete hidratált állapotban Történelmileg a másodikként következnek a hidrofób lencse alapanyagok között a szilikon alapúak. n l l + n+1 -l dimetil diklór szilán n-2 poli-dimetil-sziloxán 7. ábra. A poli-dimetil-sziloxán képződése Az első szilikon lencsék alapanyagai a poli-dimetil-sziloxán polimerek voltak (7. ábra), melyek lágy, rugalmas, gumiszerű anyagok, jó biokompatibilitással, jó hő- és hidegtűréssel és nagyfokú komprimálhatósággal 7, így ideális jelöltek voltak egy olyan lencse készítésére, melyet egy vékony 2-3 mm-es csövön keresztül juttatnak (injektálnak) a szembe (8. ábra). Sajnálatos módon a piac ellenérzéssel kezelte a korai szilikon lencséket, mivel az anyaguk túl gumiszerű, túl rugalmas volt, nem volt megfelelő a relaxációjuk 8. 7 Összenyomhatóság 8 Elernyedés. A mechanikai terhelés megszűnésével az anyag felveszi eredeti alakját. 5
8. ábra. IL injektálás A MDERN IL IMPLANTÁTUM ALAPANYAGK A modern IL alapanyag polimerek fejlesztésének tehát ezek voltak a kiinduló építőkövei. A pema szárazon kemény, vízben fellágyul, azonban alacsony a törésmutatója, és vízben duzzasztott állapotában kicsi a mechanikai szilárdsága. A szilikonok túl rugalmasak, szintén alacsony a törésmutatójuk, de hajlékonyak. A cél a fejlesztések számára egyértelművé vált: olyan anyag kell, amely szobahőmérsékleten lágy, a törésmutatója 1,45-1,55 között helyezkedik el, mechanikailag stabil, biokompatibilis, nem okoz gyulladást, illetve nem biodegradábilis 9. A mai IL ipar sok megoldást adott a felmerült igényre, amelyeknek van néhány közös vonása függetlenül attól, hogy milyen típusú alapanyagot állítanak elő. Minden anyag, amelyből jelenleg lencsét gyártanak, minimálisan két, de inkább több komponensű kopolimer 10, hogy a különböző optikai, fizikai, kémiai követelményeknek eleget tevő kémiai tulajdonságokat homogénen egyesítsék. Mindegyik tartalmaz UV-abszorbert, hogy az alacsony hullámhosszú, nagyenergiájú ultraibolya sugárzástól megvédje a retinát. Mindegyik tartalmaz keresztkötőt, amely egy olyan molekula, ami két vagy több akril funkciós csoportot tartalmaz, ezáltal a lineáris polimer láncokat összekapcsolja, meggátolva azok egymáshoz képesti helyváltoztató mozgását, és a hosszú idejű deformáció esetén fellépő maradó alakváltozás képződését. A modern alapanyagokat, mivel azok többkomponensű kopolimerek, már sokkal nehezebb az alapanyaguk és viselkedésük alapján családba sorolni, így az eredeti családokat kell újraértelmezni. A hidrofil és a hidrofób családot, amely eredetileg a hidrogél anyagok vízkedvelő családja és a lágy poliakrilátok vizet nem kedvelő családja volt, úgy lehet a modern viszonylatban értelmezni, hogy a lencse milyen közegben veszi fel azt a mechanikai állapotát, amelyen már injektálható. a hidratálni kell beültetés előtt, akkor hidrofil, ha nem, akkor hidrofób, függetlenül attól, hogy az adott alapanyagnak van-e vízfelvevő képessége, vagy sem. A piacon forgalomban lévő lencse alapanyagok igen széles palettán mozognak. Az alapanyaggyártók vagy titkolják, vagy szabadalommal védik az általuk használt monomerpárokat. Az alábbi táblázat (1. táblázat) azonban ad egy kis ízelítőt a lehetséges változatok közül. 9 Biológiailag lebontható. 10 Két, vagy több monomer együttes polimerizációjával előállított polimer. 6
Szilikon [4][5] idrofil [4][5] idrofób [4][5] Gyártó Monomer pár Lencse alapanyag név Víztartalom Bausch & Lomb EMA-EXMA ydroview, Meridian 18% Benz Research & Development EMA-MMA BL27 28% EMA-MMA Akreos 26% EMA-MMA Benzflex 26 26% EMA-EEMA Benzflex 27 25% ontamac EMA-MMA l26 26% Innova EMA-EMA roma AR6D SE 26% Rayner Intraocular Lenses EMA-MMA enterflex 26% oya EMA-MMA -PMMA 26% Alcon PEA-PEMA AcrySof - Advanced Medical ptics Advanced Medical ptics EMA: 2-hidroxietil-metakrilát EMA: 6-hidroxi-hexil-metakrilát MMA: metil-metakrilát A hidrofil alapanyagok EA-EMA Sensar - Szilikon lariflex - Szilikon Phacoflex II - Második generációs Polisziloxán TENIS - Star surgical Szilikon STAAR ELASTIMIDE - EEMA 2-etoxi-etil-metakrilát EMA: etil metakrilát 1. táblázat A hidrofil alapanyagok nagy részének egyik alap polimere a már megismert 2-hidroxietilakrilát, jellemzője a már megismert víz hatására történő fellágyulási effektus, a másik monomer pedig egy hidrofób oldalláncot tartalmazó akril rész. A két monomer arányával állítják be a kívánt vízfelvétel mennyiségét, vagy a törésmutató emelésére szolgáló csoportot visznek bele a kopolimerbe. A keresztkötéses, UV abszorberrel ellátott EMA alapú kopolimerek (9. ábra) az összetétel függvényében 10-40 %-os vízfelvételűek lehetnek. I I 3 3 3 3 3 3 Keresztkötõ diakril molekula 2 3 3 2 3 3 3 3 9. ábra. A EMA-EEMA kopolimer szerkezete 7
A víz hatására történő fellágyulás jelenségét minden olyan polimernél megfigyelhetjük, amely tartalmaz -hidas kötések kialakítására alkalmas csoportot (10. ábra). Így az akrilsav, az akril-amid, de a primer és szekunder akril-amid származékok kopolimerjeire is jellemző ez az effektus. akrilsav akrilamid N primer-akrilamid N R R N R szekunder-akrilamid 10. ábra. Vízfelvevő csoportot tartalmazó akrilátok A szabad funkciós csoportoknak azonban megvan a hátránya. Az IL polimereknél jelentkezhet a másodlagos szürkehályog, a posterior capsular opacification (P), a hátsó tok elhomályosodása és a kalcifikáció jelensége. E jelenségek kialakulása és előfordulása részben a lencse geometria és kialakítás eredménye, azonban sok tanulmány foglalkozik a témával, és az eredmények azt vetítik előre, hogy a hidrofób alapanyagú lencséknél kisebb százalékban fordulnak elő. [4] A funkciós csoportok az anyagot támadhatóvá tehetik az enzimek számára, vagy kiinduló pontjai lehetnek kalcium lerakódásnak. A fellágyulás jelensége azonban előnyössé teszi az alapanyagot egy nagyon fontos aspektusból. A gyárthatóságot nagymértékben leegyszerűsíti, hogy nem egy lágy anyagot kell megmunkálni, hanem egy PMMA-hoz hasonló keménységű anyagot, mivel a lencse kialakítását száraz állapotban végzik el. A hidrofób alapanyagok A hidrofób anyagok megjelenése a hidrofil anyagok problémáinak kiküszöbölésére vezethető vissza. A hidrofil anyagok törésmutatója a száraz állapotban mérhető értékről a vízfelvétel hatására drasztikusan lecsökken, illetve geometriai paraméterei megváltoznak. A hidrofób anyagoknál ezek a problémák nem jelentkeznek. A hidrofób alapanyagok szobahőmérsékleten lágy, elasztikus, viszonylag lassú relaxációval és jó biokompatibilitási tulajdonságokkal rendelkező anyagok. Általános felépítésükre igaz, hogy a kopolimerizáció során egy akrilát és egy metakrilát észterből alakítanak ki polimert, mivel az azonos oldalláncú akrilátok és metakrilátok közül a metakrilátoknak magasabb az üvegesedési hőmérséklete, szobahőmérsékleten ezek a keményebbek. A lágy és a kemény komponensek arányával állítják be a kopolimer üvegesedési hőmérsékletét, mint például a PEA-PEMA kopolimer esetében is (11. ábra).[6] 8
I Keresztkötõ Keresztkötõ 11. ábra. A PEA-PEMA kopolimer szerkezete Azonban a hidrofób alapanyagok gyártása rendkívül problémás. Mivel a felhasználhatóság miatt az üvegesedési hőmérsékletük szobahőmérséklet alatt van, ezért a kemény PMMA típusú megmunkálások itt nem használhatóak. A lágy anyagokat az üvegesedési hőmérséklet alatti hőmérsékleten lehet csak megmunkálni, így a gyártás költségei jelentősen nőnek. A szilikon alapanyagok A legkönnyebben gyárthatóak a szilikon elasztomer alapanyagú lencsék, amelyek akár fröccsöntéssel 11 is előállíthatók, azonban a piaci felmérések azt mutatják, hogy a szilikon alapanyagú lencsék egyre inkább kiszorulnak a piacról. Ennek oka az, hogy a kezdeti problémák után a piac elfordult a szilikon alapanyagoktól, így a fejlesztése is abbamaradt. Az első szilikon lencsék alapanyaga ezért a gyakorlatban megegyezik a ma is használatos alapanyagokkal. Így nem csoda, hogy nem számítanak korszerűnek. A törésmutatójuk alacsony, viselkedésük rugalmas és gumiszerű. A piacon jelenleg egyetlen eltérő, magasabb törésmutatóval rendelkező alapanyag van (12. ábra), melynek törésmutatója 1,46, alapanyaga pedig difenil-, dimetilsziloxán kopolimer addíciós gumi. [7] 11 A fröccsöntés a műanyag feldolgozás egy formája, mely során bonyolult térbeli formákat állítunk elő különféle műanyag alapanyagokból. 9
n+3 l l + m l l + n+m+1 dimetil diklór szilán difenil diklór szilán n m A Medicontur Kft. 12. ábra. A második generációs szilikon alapanyag A Medicontur rvostechnikai Kft. ebbe a kiélezett piaci versenybe szállt be 20 évvel ezelőtt, s mára egy biztos lábakon álló, nemcsak a magyar, hanem a világ számos piacán jelenlévő céggé nőtte ki magát. A cég nem csak IL lencse és más szemészeti implantátumok gyártásával, hanem a termékek optikai és alapanyag szintű fejlesztésével is foglalkozik. Szabadalmaztatás alatt áll a cég önálló, saját fejlesztésű hidrofób alapanyaga és a jövő kihívásaira adandó válaszok még előttünk vannak. FELASZNÁLT IRDALM [1] http://en.wikipedia.org/wiki/intraocular_lens [2] http://egeszseg.origo.hu/cikk/0631/888984/szembe_otlo_4.htm [3] Richard a. PETRIK and Gennadiy E. ZAIK, andbook of Polymer Research, 19. 1.ch 2.2 [4] IWASE T, NISI Y, VESN B, J YJ. ydrophobic versus double-square-edged hydrophilic foldable acrylic intraocular lens: effect on posterior capsule opacification J ataract Refract Surg. 2011 Jun;37(6):1060-8. [5] WERNER, Liliana Biocompatibility of intraocular lens materials urrent pinion in phthalmology 2008, 19:41. 49. [6] NAMDARAN, Farhad. (Bellevue, WA) LEBEUF, Albert R. (Fort Worth, TX) Flexible intraocular lenses made from high refractive index polymers United States Patent 5290892 [7] RIST, Richard (range, A) NAS, Brian A. (arpinteria, A) PETRAITIS, Del J. (Goleta, A) ptically clear reinforced silicone elastomers of high optical refractive index and improved mechanical properties for use in intraocular lense United States Patent 5494946 10