Monoszacharid alapú koronaéterek szintézise és alkalmazása aszimmetrikus reakciókban

Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Vegyészmérnöki és Biomérnöki Kar Szerves Kémia és Technológia Tanszék Monoszacharid alapú koronaéterek szintézise és alkalmazása aszimmetrikus reakciókban Ph értekezés Készítette: Témavezető: Rapi Zsolt r. Bakó Péter egyetemi magántanár Ez a disszertáció a Richter Gedeon Nyrt. támogatásával készült. 2012

Köszönetnyilvánítás Köszönetet mondok témavezetőmnek, r. Bakó Péter egyetemi magántanárnak az értekezés elkészítésében és megírásában nyújtott segítségért, és a rengeteg átadott tapasztalatért. Köszönetemet fejezem ki r. Keglevich György tanszékvezető egyetemi tanárnak a támogatásért, és azért, hogy társszerzőként is nagy segítségemre volt. Köszönöm a laboratóriumban mellettem dologzó volt doktoránsoknak, r. Makó Attilának és r. Szántó Gábornak a sok tanácsot és segítséget, amit munkám során nyújtottak. Szeretném megköszönni r. Hell Zoltánnak és Kiss Árpádnak a sok hasznos szakmai beszélgetést. Köszönettel tartozom r. Szöllősy Áronnak az NMR spektroszkópiában nyújtott segítségért, r. rahos Lászlónak a tömegspektroszkópiás mérésekért, r. Grün Alajosnak a királis HPLC-s mérésekért, Holczbauer Tamásnak a röntgendiffrakciós felvételekért, és r. Hegedűs Lászlónak a katalitikus hidrogénezésekben nyújtott segítségért. Köszönöm a laboratóriumban mellettem dolgozó szorgalmas hallagtók, Botyánszki Adrienn, émuth Balázs, Keglevich Péter, Müller Judit, Sóti Péter, Szabó Tamás és Vígh Tamás munkáját, akik hozzájárultak e dolgozat elkészüléséhez. Köszönetet mondok a Richter Gedeon Nyrt-nek az anyagi támogatásáért. Végezetül, de nem utolsó sorban köszönöm családomnak és barátaimnak a doktori munkám során nyújtott támogatásukat. 1

Tartalomjegyzék Rövidítések... 6 1. Bevezetés... 7 2. Irodalmi rész... 9 2.1. A koronaéterekről általában... 9 2.2. Fázistranszfer katalízis... 12 2.3. Királis fázistranszfer katalizátorok... 12 2.4. Királis koronaéterek... 14 2.5. Szénhidrát alapú koronaéterek... 15 2.6. Aszimmetrikus szintézisek... 20 2.6.1. Aszimmetrikus Michael-addíciók... 23 2.6.2. Epoxidáció... 28 2.6.3. arzens-kondenzáció... 30 3. Saját kísérletek... 33 3.1. Királis koronaéterek szintézise... 33 3.1.1. -Glükóz alapú koronaéterek szintézise... 33 3.1.1.1. -Glükóz alapú lariát koronaéterek szintézise... 33 3.1.1.2. -Glükóz alapú diaza-koronaéterek szintézise... 36 3.1.1.3. -Glükóz alapú fluoreszcens koronaéterek szintézise... 38 3.1.1.3.1. 9,10-Antrakinon tartalmú koronaéterek szintézise... 38 3.1.1.3.2. Akridin tartalmú koronaéterek szintézise... 39 3.1.1.4. -Glükóz alapú, piridin tartalmú koronaéter szintézise... 41 3.1.2. -Ribohexopiranozid alapú koronaéterek szintézise... 43 3.1.3 -Altropiranozid alapú koronaéterek szintézise... 47 3.1.4. L-Arabinóz alapú koronaéterek szintézise... 48 3.1.5. L-Treitol alapú koronaéterek szintézise... 51 3.2. Enantioszelektív szintézisek... 52 3.2.1. Aszimmetrikus arzens-kondenzációk... 53 3.2.1.1. arzens-kondenzációk 4-fenil-α-klóracetofenonnal... 53 3.2.1.2. Aszimmetrikus arzens-kondenzációk 2-klór-1-indanonnal és 2-klór-1-tetralonnal... 55 3.2.1.3. Öttagú, heteroaromás 2-(klóracetil) vegyületek arzens-kondenzációi... 58 3.2.2. Aszimmetrikus epoxidációk... 64 3.2.3. Aszimmetrikus Michael-addíciók... 65 3.3. Az új koronaéterek hatásának vizsgálata... 69 4. Kísérleti rész... 74 4.1. Alkalmazott analitikai módszerek... 74 4.2. -Glükóz alapú koronaéterek szintézise... 74 4.2.1. Metil-4,6--benzilidén-α--glükopiranozid (19) előállítása [123]... 74 4.2.2. Metil-4,6--benzilidén-2,3-bisz--[(2-klóretoxi)-etil]-α--glükopiranozid (31) előállítása [57]... 74 4.2.3. Metil-4,6--benzilidén-2,3-bisz--[(2-jódetoxi)-etil]-α--glükopiranozid (83) előállítása [63]... 75 4.2.4. Glükóz alapú lariát koronaéterek (39a, 39d-h) előállítása... 75 4.2.4.1. Metil-4,6--benzilidén-2,3-dideoxi-α--glükopiranozido[2,3-h]-N-3-hidroxipropil-1,4,7,10- tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39a) előállítása... 75 4.2.4.2. Metil-4,6--benzilidén-2,3-dideoxi-α--glükopiranozido[2,3-h]-N-3-metoxipropil-1,4,7,10- tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39d) előállítása... 76 2

4.2.4.3. Metil-4,6--benzilidén-2,3-dideoxi-α--glükopiranozido[2,3-h]-N-(3-(N,N-dimetilamino))propil- 1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39e) előállítása... 76 4.2.4.4. Metil-4,6--benzilidén-2,3-dideoxi-α--glükopiranozido[2,3-h]-N-3-fenilpropil-1,4,7,10-tetraoxa- 13-azaciklopentadekán (39f) előállítása... 76 4.2.4.5. Metil-4,6--benzilidén-2,3-dideoxi-α--glükopiranozido[2,3-h]-N-((2S)-2,3-dihidroxi)propil- 1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39g) előállítása... 77 4.2.4.6. Metil-4,6--benzilidén-2,3-dideoxi-α--glükopiranozido[2,3-h]-N-(3-(3- fenil)tiokarbamido))propil-1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39h) előállítása... 77 4.2.5. 1-(Aminopropil)-3-feniltiokarbamid (89) előállítása [125]... 78 4.2.6. 2-Metoxietil-p-toluolszulfonát (92) előállítása [126]... 78 4.2.7. Metil-4,6--benzilidén-2,3-dideoxi-α--glükopiranozido[2,3-h]-N-(3-(2-metoxi)etoxi)propil- 1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (39i)... 78 4.2.8. Metil-4,6--benzilidén-2,3-bisz--(karboximetil)-α--glükopiranozid (93) előállítása [127]... 79 4.2.9. Metil-4,6--benzilidén-2,3--bisz-(2-hidroxietil)-α--glükopiranozid (20) előállítása [128]... 79 4.2.10. Metil-4,6--benzilidén-2,3--bisz-(2-(p-toluolszulfoniloxi)etil)-α--glükopiranozid (94) előállítása [128]... 80 4.2.11. 1,5-iamino-3-oxapentán (95) előállítása [129]... 80 4.2.12. Metil-4,6--benzilidén-2,3-dideoxi-α--glükopiranozido[2,3-h]-1,4,10-trioxa-7,13- diazaciklopentadekán (96)... 80 4.2.13. Metil-4,6--benzilidén-2,3-dideoxi-α--glükopiranozido[2,3-h]-14,15-fenilén-1,4,7,10-tetraoxa- 13,16-diazacikloheptadekán (98a) előállítása [63]... 81 4.2.14. Metil-4,6--benzilidén-2,3-dideoxi-α--glükopiranozido[2,3-h]-N,N -dimetil-14,15-fenilén- 1,4,7,10-tetraoxa-13,16-diazacikloheptadekán (98b) előállítása... 81 4.2.15. (6R,7S,9R,12R,14S,15R)-9-fenil-14-metoxi-2,5,8,10,13,16,19-heptaoxa-hexaciklo- [19.9.3.0 6,15.0 7,12.0 24,32.0 26,30 ]-dotriakonta-1(30),20,22,24(32),26,28,-hexaén-25,31-dion (100) előállítása 82 4.2.16. (9R,10S,12R,15R,17S,18R)-12-fenil-17-metoxi-2,5,8,11,13,16,19,22,25-nonaoxa-hexaciklo- [25.9.3.0 9,18.0 10,15.0 30,38.0 32,36 ]-oktatriakonta-1(36),26,28,30(38),32,34-hexaén-31,37-dion (101) előállítása... 82 4.2.17. 3-Metoxi-2-nitro-benzoesav (103) előállítása [133]... 82 4.2.18. 2-Amino-3-metoxi-benzoesav (3-metoxi-antranilsav) (104) előállítása [134]... 83 4.2.19. N-(2-Metoxifenil)-3-metoxi-antranilsav (106) előállítása [132]... 83 4.2.20. 4,5-imetoxi-akridin-9-(10H)-on (107) előállítása [135]... 83 4.2.21. 4,5-ihidroxi-akridin-9-(10H)-on (108) előállítása [132]... 84 4.2.22. 4,5-ihidroxi-akridin (109) előállítása [132]... 84 4.2.23. (6R,7S,9R,12R,14S,15R)-9-fenil-14-metoxi-2,5,8,10,13,16,19-heptaoxa-31-azahexaciklo- [19.9.3.0 6,15.0 7,12.0 24,32.0 26,30 ]-dotriakonta-1(30),20,22,24,26,28,31-heptaén (111) előállítása... 84 4.2.24. (9R,10S,12R,15R,17S,18R)-12-fenil-17-metoxi-2,5,8,11,13,16,19,22,25-nonaoxa-37-azahexaciklo- [25.9.3.0 9,18.0 10,15.0 30,38.0 32,36 ]-oktatriakonta-1(36),26,28,30,32,34,37-heptaén (112) előállítása... 85 4.2.25. imetil-2,6-piridindikarboxilát (114) előállítása [136]... 86 4.2.26. 2,6-Bisz(hidroximetil)-piridin (115) előállítása [137]... 86 4.2.27. (7R,8S,10R,13R,15S,16R)-10-fenil-15-metoxi-3,6,9,11,14,17,20-heptaoxa-26-azatetraciklo- [21.3.1.0 7,16.0 8,13 ]-hexakoza-1(26),22,24-trién (116) előállítása... 86 4.3. -Ribohexopiranozid alapú koronaéterek szintézise... 87 4.3.1. Metil-2,3-di--tozil-4,6--benzilidén-α--glükopiranozid (118) előállítása [123]... 87 4.3.2. Metil-4,6--benzilidén-2,3-anhidro-α--allopiranozid (119) előállítása [123]... 87 4.3.3. Metil-4--benzoil-6-bróm-6-deoxi-2,3-anhidro-α--allopiranozid (120) előállítása [138]... 87 4.3.4. Metil-6-bróm-6-deoxi-2,3-anhidro-α--allopiranozid (121) előállítása [139]... 88 4.3.5. Metil-6-deoxi-2,3-anhidro-α--allopiranozid (122) előállítása... 88 4.3.6. Metil-2,6-dideoxi-α--ribohexopiranozid (123) előállítása... 88 4.3.7. Tetrabutilammónium-tetrahidridoborát előállítása [142]... 89 4.3.8. Metil-2-deoxi-4,6--benzilidén-α--ribohexopiranozid (124) előállítása... 89 4.3.9. Metil-2-deoxi-α--ribohexopiranozid (125) előállítása... 89 4.3.10. Metil-2-deoxi-6--(4-metoxifenil)-α--ribohexopiranozid (126) előállítása... 90 4.3.11. Metil-2,6-dideoxi-3,4-bisz[(2-klóretoxi)etil]-α--ribohexopiranozid (127a) előállítása... 90 4.3.12. Metil-2-deoxi-6--(4-metoxifenil)-3,4-bisz[(2-klóretoxi)etil]-α--ribohexopiranozid (127b) előállítása... 91 4.3.13. Metil-2,6-dideoxi-3,4-bisz[(2-jódetoxi)etil]-α--ribohexopiranozid (128a) előállítása... 91 4.3.14. Metil-2-deoxi-6--(4-metoxifenil)-3,4-bisz[(2-jódetoxi)etil]-α--ribohexopiranozid (128b) előállítása... 91 4.3.15. Ribohexopiranozid alapú lariát koronaéterek (129a-d) előállítása... 92 3

4.3.15.1. Metil-2,3,4,6-tetradeoxi-α--ribohexopiranozido[3,4-h]-N-3-hidroxipropil-1,4,7,10-tetraoxa-13- azaciklopentadekán (129a) előállítása... 92 4.3.15.2. Metil-2,3,4,6-tetradeoxi-α--ribohexopiranozido[3,4-h]-N-3-metoxipropil-1,4,7,10-tetraoxa-13- azaciklopentadekán (129b) előállítása... 92 4.3.15.3. Metil-6--(4-metoxifenil)-2,3,4-trideoxi-α--ribohexopiranozido[3,4-h]-N-3-hidroxipropil- 1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (129c) előállítása... 93 4.3.15.4. Metil-6--(4-metoxifenil)-2,3,4-trideoxi-α--ribohexopiranozido[3,4-h]-N-3-metoxipropil- 1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (129d) előállítása... 93 4.4. -Altróz alapú koronaéterek szintézise... 93 4.4.1. N-(4-Toluolszulfonil)-imidazol (130) szintézise [146]... 93 4.4.2. Metil-4,6--benzilidén-2,3-anhidro-α--mannopiranozid (131) előállítása [146]... 94 4.4.3. Metil-4,6--benzilidén-3-deoxi-3-(N-hidroxietil)-amino-α--altropiranozid (133) előállítása... 94 4.4.4. Trietilénglikol-ditozilát (134a) és tetraetilénglikol-ditozilát (134b) előállítása [165]... 94 4.4.5. Metil-4,6--benzilidén-2,3-dideoxi-α--altropiranozido[2,3-k]-1,4,7,10-tetraoxa-13- azaciklopentadekán (135) előállítása... 95 4.4.6. Metil-4,6--benzilidén-2,3-dideoxi-α--altropiranozido[2,3-n]-1,4,7,10,13-pentaoxa-16- azaciklooktadekán (136) előállítása... 95 4.5. L-Arabinóz alapú koronaéterek szintézise... 96 4.5.1. 3,4--Izopropilidén-β-L-arabinopiranozid (139) előállítása [147]... 96 4.5.2. 3,4--Izopropilidén-1,2-bisz--[(2-klóretoxi)-etil]-β-L-arabinopiranozid (140) előállítása... 96 4.5.3. 3,4--Izopropilidén-1,2-bisz--[(2-jódetoxi)-etil]-β-L-arabinopiranozid (141) előállítása... 96 4.5.4. Arabinóz alapú, izopropilidén védőcsoporttal ellátott koronaéterek előállítása... 96 4.5.4.1. 3,4--Izopropilidén-1,2-dideoxi-β-L-arabinopiranozido[1,2-h]-N-3-hidroxipropil-1,4,7,10- tetraoxa-13-azaciklopentadekán (142a) előállítása... 97 4.5.4.2. 3,4--Izopropilidén-1,2-dideoxi-β-L-arabinopiranozido[1,2-h]-N-3-metoxipropil-1,4,7,10- tetraoxa-13-azaciklopentadekán (142b) előállítása... 97 4.5.5. 1,2-ideoxi-β-L-arabinopiranozido[1,2-h]-N-3-metoxipropil-1,4,7,10-tetraoxa-13- azaciklopentadekán (143) előállítása... 97 4.5.6. 1,2-Bisz--[(2-klóretoxi)-etil]-β-L-arabinopiranozid (144) előállítása... 97 4.5.7. 3,4--Benzilidén-1,2-bisz--[(2-klóretoxi)-etil]-β-L-arabinopiranozid (146) előállítása... 97 4.5.8. 3,4--Benzilidén-1,2-bisz--[(2-jódetoxi)-etil]-β-L-arabinopiranozid (147) előállítása... 97 4.5.9. 3,4--Benzilidén-1,2-dideoxi-β-L-arabinopiranozido[1,2-h]-N-3-hidroxipropil-1,4,7,10-tetraoxa-13- azaciklopentadekán (148) előállítása... 97 4.6. L-Treitol alapú koronaéterek szintézise... 98 4.6.1. ietil-2,3--izopropilidén-l-tartarát (150) előállítása [148]... 98 4.6.2. 2,3--Izopropilidén-L-treitol (151) előállítása [149]... 98 4.6.3. 1,4-i--benzil-2,3--izopropilidén-L-treitol (152a) előállítása [150]... 98 4.6.4. 1,4-i--metil-2,3--izopropilidén-L-treitol (152b) előállítása [151]... 99 4.6.5. 1,4-i--benzil-L-treitol (153a) előállítása [152]... 99 4.6.6. 1,4-i--metil-L-treitol (153b) előállítása... 99 4.6.7. 1,4-i--benzil-2,3-bisz--[(2-klóretoxi)-etil]-L-treitol (154a) előállítása... 100 4.6.8. 1,4-i--metil-2,3-bisz--[(2-klóretoxi)-etil]-L-treitol (154b) előállítása... 100 4.6.9. 1,4-i--benzil-2,3-bisz--[(2-jódetoxi)-etil]-l-treitol (155a) előállítása... 100 4.6.10. 1,4-i--metil-2,3-bisz--[(2-jódetoxi)-etil]-L-treitol (155b) előállítása... 101 4.6.11. Treitol alapú lariát koronaéterek előállítása... 101 4.6.11.1. 3-[(5S,6S)-5,6-Bisz(benziloximetil)-1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán-13-il]propán-1-ol (156a) előállítása... 101 4.6.11.2. (5S,6S)-5,6-Bisz(benziloximetil)-13-(3-metoxipropil)-1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán (156b) előállítása... 101 4.6.11.3. 3-[(5S,6S)-5,6-Bisz(metoximetil)-1,4,7,10-tetraoxa-13-azaciklopentadekán-13-il]propán-1-ol (156c) előállítása... 102 4.7. Aszimmetrikus arzens-kondenzációk... 102 4.7.1. arzens-kondenzációk 4-fenil-α-klóracetofenonnal... 102 4.7.2. Benziltrimetilammónium-diklórjodát (163) előállítása [154]... 102 4.7.3. 2-Klór-1-indanon (2-klór-2,3-dihidro-1H-inden-1-on) (164) előállítása... 103 4.7.4. 2-Klór-1-tetralon (81) előállítása... 103 4.7.5. arzens-kondenzációk 2-klór-1-indanonnal... 103 4.7.6. arzens-kondenzációk 2-klór-1-tetralonnal... 103 4

4.7.7. 2-(Klóracetil)furán (171) előállítása... 103 4.7.8. 2-(Klóracetil)tiofén (172) előállítása [154]... 104 4.7.9. 2-(Klóracetil)pirrol (173) előállítása [153]... 104 4.7.10. N-Metil-2-(klóracetil)pirrol (174) előállítása [153]... 104 4.7.11. arzens-kondenzációk 2-klóracetilfuránnal... 105 4.7.12. arzens-kondenzációk 2-klóracetiltiofénnel... 105 4.7.13. arzens-kondenzációk 2-klóracetilpirrolal... 105 4.7.14. arzens-kondenzációk N-metil-2-klóracetilpirrolal... 105 4.8. Aszimmetrikus epoxidációk... 105 4.8.1. N-Metilpirrol egységet tartalmazó telítetlen ketonok (179a-k) előállítása... 105 4.8.2. Epoxidációk N-metilpirrol egységet tartalmazó telítetlen ketonokkal... 106 4.9. Aszimmetrikus Michael-addíciók... 107 4.9.1. Szubsztituált β-nitrosztirolok és analogonok előállítása... 107 4.9.2. Michael-addíciók dietil-acetamidomalonáttal... 108 4.9.3. 2 -Hidroxikalkon (72) előállítása [159]... 111 4.9.4. 2 -Hidroxikalkon intramolekuláris Michael-addíciója... 111 4.10. Koronaéterek hatásának vizsgálata modell reakciókban... 111 4.10.1. Kalkon és 2-nitropropán Michael-addíciója... 112 4.10.2. ietil-acetamidomalonát és β-nitrosztirol Michael-addíciója... 112 4.10.3. Kalkon epoxidációja... 112 4.10.4. Benzaldehid és α-klóracetofenon arzens-kondenzációja... 112 5. Összefoglalás... 113 5.1. Koronaéterek szintézise... 113 5.2. Aszimmetrikus szintézisek... 115 6. Irodalomjegyzék... 118 5

Rövidítések Ac acetil(csoport) Bn benzil(csoport) BnMe 3 NICl 2 benziltrimetilammónium-diklórjodát Bu 4 N[BH] 4 tetrabutilammónium-tetrahidroborát Bu 4 NHS 4 tetrabutilammónium-hidrogénszulfát tbuh terc-butilhidroperoxid BU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én IA diizopropil-azodikarboxilát MF N,N-dimetilformamid MS dimetilszulfoxid EWG elektronszívó csoport LG távozó csoport NaN 3 nátrium-azid NBS N-brómszukcinimid Ph fenil(csoport) PPh 3 trifenilfoszfin THF tetrahidrofurán TNF tumor nekrózis faktor Tr tritil(csoport) TsCl p-toluolszulfonsav-klorid TsH p-toluolszulfonsav (kristályvizes) 6

1. Bevezetés A kémia a gyorsan fejlődő tudományok közé tartozik, rendkívül sokféle és szerteágazó témakörei közül a szupramolekuláris kémia a magasan szervezett struktúrákkal foglalkozik, amelyeket nemkovalens kölcsönhatások tartanak össze. A szupramolekuláris kémia tárgya a szupramolekula, amely olyan két vagy több részecskéből álló asszociátum, melynek létrejöttéért nem kovalens, hanem - általában több ponton ható - másodlagos kötőerők felelősek (ion-dipól, π-π, van der Waals-féle kölcsönhatás, hidrogén-híd, stb.) [1]. Ezen kölcsönhatások által jön létre a molekuláris felismerés, amely során két vagy több molekula az azokat körülvevő halmazból kölcsönösen kiválasztja egymást és rendezett szerkezetté áll össze. A minél több ponton, minél nagyobb számban létrejövő másodlagos vagy gyenge vonzó kölcsönhatások, taszító hatások nélkül vagy azok minimális fellépése mellett, növelik a kapcsolat erősségét és a molekuláris felismerés szelektivitását [2]. Ez a jelenség a természetben fontos és általánosan megtalálható, úgymint az élő szervezetekben az enzimek működése, az antigén-antitest immunreakciók, a NS kettős spiráljának kialakulása, stb. A kezdetben csak a biológia számára fontos molekuláris folyamatnak a felismerése mára a kémiát is meghódította. Számos makrociklust állítanak elő világszerte, tanulmányozzák tulajdonságaikat, és modellként alkalmazva bonyolultabb rendszerek működését próbálják segítségükkel megfejteni. A legszélesebb körben tanulmányozott szupramolekuláris rendszerek a makrociklusokat tartalmazó gazda-vendég komplexek. Az egyik legegyszerűbb ilyen rendszert a makrociklusos poliéterek, az úgynevezett koronaéterek hozzák létre komplexképző hajlamuk révén. Első képviselőiket 1967-ben C. J. Pedersen állította elő [3], s a kutatás jelentőségének elismeréseként 1987-ben két másik, szintén szupramolekuláris kémiával foglalkozó kutatóval együtt, Nobel-díjjal jutalmazták. A makrociklusos poliéterek egy különleges csoportját képezik a királis koronaéterek, melyek a komplexképzési hajlamukon kívül rendelkez(het)nek enantiomer felismerőképességgel, illetve bizonyos reakciókban katalizátorként alkalmazva aszimmetrikus indukciót fejthetnek ki. Előbbi tulajdonságuk révén alkalmasak lehetnek racém elegyek szétválasztására, míg az utóbbi hatás következtében egy adott reakcióban valamelyik enantiomer feleslegben képződik (ideális esetben csak az egyik antipód lesz a termék). A királis koronaéterek egy szűkebb csoportját alkotják a monoszacharid alapú koronavegyületek. Ezekben a kiralitás hordozói bizonyos szénhidrátok, vagy ezek származékai, melyek többnyire olcsó, könnyen hozzáférhető alapanyagok, több funkciós 7

csoporttal rendelkeznek, változatosak, hasznos építőelemek a szerves kémiában és biológiailag aktív vegyületek előállításában [4], továbbá részletes irodalom áll rendelkezésre kémiai átalakításaikkal kapcsolatban [5]. A szerves kémia egyik fő kutatási vonalába tartozik az aszimmetrikus katalízis, melynek célja enantiomertiszta vegyületek előállítása. A téma jelentősége, hogy a királis molekulák gyógyszerek, növényvédő szerek, kozmetikumok intermedierjei, hatóanyagai lehetnek. A kutatási terület fontosságát mutatja a 2001-ben odaítélt Nobel-díj is. Az enantiomertiszta vegyületek szintézisének korszerű és gazdaságos módja az enantioszelektív katalizátorok alkalmazása, melyek előállításánál fontos szerephez jutottak a természetes alapanyagok, mint amilyenek a szénhidrátok is. Az aszimmetrikus katalízis egyik ismert fajtája a fázistranszfer körülmények között végrehajtott reakció. A monoszacharid alapú királis koronaéterek megfelelőek lehetnek ilyen szintézisek végrehajtására, mivel fémionokat képesek komplexálni, tehát fázistranszfer katalizátorként is működnek, s emellett aszimmetrikus indukciót is kifejthetnek. A cukor építőegységet tartalmazó koronaéterek területén az elsők között volt Stoddart 1975-ben megjelent közleménye [6]. A monoszacharidok változatossága révén sokféle sztereokémiájú koronavegyület állítható elő, és segítségükkel a molekuláris felismerés is tanulmányozható [7]. A szénhidrát alapú koronaéterek területén végzett kutatások két fő irányvonalat képviselnek. Egyrészt új típusú molekulákat állítanak elő, és azok tulajdonságait vizsgálják, másrészt az előállított vegyületek felhasználási lehetőségeit kutatják [8]. Mindeddig csak kevés kutatónak sikerült monoszacharid egységet tartalmazó királis koronaétereket eredményesen alkalmazni fázistranszfer katalizátorként aszimmetrikus reakciókban. A BME Szerves Kémia és Technológia Tanszékén folyó szénhidrát alapú királis koronaéterekkel kapcsolatos kutatásokba 2006-ban kapcsolódtam be TK munkát végző hallgatóként, majd Ph hallgatóként folytattam munkámat r. Bakó Péter irányítása mellett. Célom olyan új típusú, monoszacharid alapú makrociklusok előállítsa volt, amelyek aszimmetrikus indukciót idézhetnek elő bizonyos fázistranszfer reakciókban. 8

2. Irodalmi rész 2.1. A koronaéterekről általában Az első koronaétert Pedersen állította elő, munkája során melléktermékként képződött az 1 makrociklusos poliéter, melynek egyszerű neve dibenzo-18-korona-6 (IUPAC név: 2,3,11,12-dibenzo-1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán-2,11-dién). E vegyület alkálifém kationokkal szokatlan komplexképzési tulajdonságot mutatott [3], ezért egy sor hasonló makrociklust állított elő, majd 1967-ben megjelent cikkében számolt be úttörő munkájáról [9]. A vegyületcsalád fémionokkal képzett komplexeik különleges térszerkezetéről kapta a nevét, pl. a 18-korona-6 (2) komplexált formája az 1. ábrán látható. 1. ábra efiníció szerint a koronaéterek (-CH 2 CH 2 X-) n n 4 ismétlődő egységből állnak és komplexáló képességgel bírnak [10], ahol X magános elektronpárral rendelkező heteroatom, többnyire oxigén, de lehet nitrogén, kén és foszfor is. Jellemzőjük, hogy szerkezetileg egy belső, hidrofil üregből és egy külső, hidrofób vázból állnak, ezzel magyarázható, hogy képesek szervetlen sókat szerves oldószerekben oldani (a kationokkal történő komplexképzésen keresztül), s ennek köszönhetően alkalmasak fázistranszfer katalizátorként való felhasználásra. A koronaéterek pozitív töltésű ionokkal (fém-, ammónium-, magasabb rendű szubsztituált ammónium-ionok) komplexet képeznek. A folyamat egy Lewis-féle sav-bázis reakcióhoz hasonló, az elektronban gazdag heteroatomok az elektronhiányos kationnal donorakceptor kapcsolatot alakítanak ki, amelyben a koronaéter tölti be a gazda, a kation a 9

vendég szerepét [11]. A komplexképzés erősségét és szelektivitását több tényező is befolyásolja, úgymint a donor atomok száma és típusa, a kation mérete és töltése, a makrogyűrű átmérője, a gyűrűk száma, típusa és konformációja, valamint az oldószer [12, 13, 14]. Stabil komplex akkor jön létre, ha a gyűrű belső átmérője és a kation átmérője közelítőleg megegyezik, továbbá ha a donoratomok és az ion karaktere hasonló (lágy-lágy vagy keménykemény a kölcsönhatás), valamint ha létrejönnek másodlagos kölcsönhatások (ion-ion, iondipól kötés, hidrogén-híd, stb.). A tisztán oxigént tartalmazó koronaéterek az alkálifémek és alkáliföldfémek ionjaival alakítanak ki kedvezőbb kölcsönhatást, míg az azakoronaéterek a lágy nitrogénatom jelenléte miatt az átmenetifém- és nehézfém-ionokkal képeznek erősebb komplexet [15]. Megfigyeltek ún. szendvics-komplexeket is, amelyben két ligandum koordinál egy kationhoz [16]. Ez olyankor jöhet létre, ha az adott ion nem fér bele a gyűrűbe (pl. Cs + -ion és 18-korona-6 1:2 arányú asszociátuma (2b), 2. ábra). Kisebb ionátmérő esetén a gyűrű alakja torzul, eltér a szabályostól (2a, 2. ábra). 2. ábra A koronaéterek a gyűrű méretétől függően kémiailag hasonló fémionokkal eltérő stabilitású komplexeket képeznek. Az ionfelismerő képesség számszerű kifejezésére a komplexstabilitási állandó (K a ), illetve az ezek hányadosaként nyerhető ionszelektivitási állandók (k 1 /k 2 ) szolgálnak. A makrogyűrű valamely szén vagy nitrogén atomján oldalláncot kialakítva ún. lariát éterek jönnek létre. Az oldalkarba újabb donoratom beépítésével a komplexáló tulajdonság kedvezőbbé tehető, növelhető a szelektivitás. Az oldallánc átfordulásra, illetve a gyűrűhöz történő visszahajlásra képes, és flexibilitása által hozzájárul a háromdimenziós komplex kialakulásához [17]. A koronaéterek hidrofil vagy lipofil jellege meghatározó a komplex oldékonysága szempontjából, az oldószer pedig a komplex stabilitására van jelentős hatással (dipólusmomentum, dielektromos állandó). A koronavegyület módosításával elérhető, hogy megváltozzon a töltésállapot, a konformáció, ezáltal erősítve vagy gyengítve a vendégmolekulával való kölcsönhatást [18,19]. 10

A koronaéterek előállítása során gyakori probléma a csekély termelés a fellépő mellékreakciók miatt (intermolekuláris gyűrűzárás, polimerizáció, polikondenzáció). Elfogadható, sokszor jó hozamot az ún. templáthatás kihasználásával lehet elérni, azaz a készítendő gyűrű méretének megfelelő kation jelenlétében hajtják végre a reakciót, ekkor ugyanis a nyíltláncú intermedier kölcsönhatásba lép a kationnal (köré csavarodik), megnövelve az intramolekuláris gyűrűzárás valószínűségét (3. ábra). A jobb hozamot segítheti elő még a nagyhígítású technika alkalmazása. A templáthatás alapvető szerepet játszik a szupramolekuláris kémiában és az életfolyamatokban is, pl. a NS replikációjában a NS saját templátjaként működik. 3. ábra A koronaéterek szintézisének és felhasználásának óriási irodalma van, számos könyv, közlemény, szabadalom foglalkozik előállításukkal és gyakorlati felhasználásukkal. Ipari és biológiai szempontból is nagy érdeklődésre tartanak számot, elsősorban a komplexképző tulajdonságuk miatt [10, 15, 20, 21]. Membránba építve vagy szilárd hordozóhoz kötve funkcionalizált változataik alkalmasak fémionok keverékéből szelektív analitikai elválasztásra (pl. ionszelektív elektródok). Királis állófázisként felhasználhatók HPLC kolonnákban racém elegyek szétválasztására [22]. Bizonyos biológiai folyamatok megértéséhez (úgymint enzimkatalízis, iontranszport), azok modellezéséhez is gyakran használnak koronavegyületeket. Alkalmazhatók ezen felül fémionok szennyvízből történő kinyerésére, radioaktív elemek dúsítására, atomerőművi vizek tisztítására, feldolgozására, valamint adalékanyagként a műanyag-, gumi- és fotóiparban, sőt, optikai szenzorokba is beépítik a koronaétereket. Segítségükkel szervetlen sókat oldhatunk szerves oldószerekben, s e tulajdonságuk miatt felhasználhatók fázistranszfer katalizátorként, amelynek nagy gyakorlati jelentősége van. 11

2.2. Fázistranszfer katalízis A szerves kémiában gyakoriak az olyan reakciók, amikor az egyik reagens szerves oldószerben nem oldódó szervetlen vegyület. A hagyományos eljárások szerint ilyenkor fázisok közötti intenzív érintkeztetést, esetleg felületaktív adalékot alkalmaznak. További megoldást jelenthet dipoláris-aprotikus oldószerek használata (MF, MS, stb.), azonban ezek számos hátrányos tulajdonsággal is bírnak. Az ilyen reakció némely esetben lassú és nem jár kielégítő termeléssel. Ekkor megoldást jelenthet a fázistranszfer katalízis, melynek segítségével enyhe körülmények között, olcsó(bb) és biztonságos(abb) reagensek, oldószerek használata mellett, egyszerű módszerekkel hajthatjuk végre a kívánt reakciót [23]. A fázistranszfer katalizátorok leggyakrabban negyedrendű ammónium- vagy foszfóniumsók, valamint koronaéterek, s mindegyikre jellemző, hogy amfipatikus jellegű, hidrofil és lipofil tulajdonságaik révén átjárhatóságot biztosítanak az egymással nem elegyedő fázisok között (többnyire folyadék-folyadék vagy folyadék-szilárd reakciókban). A koronavegyületek a szervetlen sókat a kation komplexálása által képesek a szerves fázisba juttatni, mivel az ilyenkor létrejövő asszociátum kifelé lipofil tulajdonságot mutat. Az anion, amely a kationnal együtt az elektrosztatikus kölcsönhatás miatt szintén átjut, szolvátburok nélkül van jelen a szerves oldószerben, ezáltal reakcióképessége megnövekszik. A reakció aktiválási energiája így csökken, és jelentős sebességnövekedés is bekövetkezhet. Az 1960-as évek közepén az elsők között Makosza alkalmazott fázistranszfer katalízist szintéziseiben [24]. 2.3. Királis fázistranszfer katalizátorok A királis fázistranszfer katalizátorok gyakorlati szempontból jelentős csoportot alkotnak, mivel olyan kétfázisú reakciókban, ahol új sztereogén centrum jön létre, képesek aszimmetrikus indukciót kifejteni. Alkalmazásukkal elérhető, hogy racém termék helyett valamelyik enantiomert feleslegben tartalmazó termék, esetleg csak az egyik antipód keletkezzen. A katalitikus aszimmetrikus reakciók gyakorlati szempontból korszerű és gazdaságos módszernek számítanak enantiomertiszta vegyületek előállítására. Az egyik leggyakrabban alkalmazott és leghatásosabb királis fázistranszfer katalizátor típus a cinkona alkaloidok családja. Közülük elsősorban a cinkonint (3), cinkonidint (5), kinint (6) és kinidint (4) alkalmazzák, ezeket is kvaternerezett formában [25]. Számottevő aszimmetrikus fázistranszfer katalitikus tulajdonságuk mellett további előnyük, 12

hogy mind a négy alkaloid esetén mindkét enantiomer könnyen hozzáférhető, s a negyedrendű sóik is könnyen előállíthatók. Szintén hatásos katalizátorok az efedrin-származékok, melyeket ugyancsak kvaterner sóik formájában használják. A királis fázistranszfer katalizátorok egy másik nagy csoportját képviselik az optikailag aktív amino-alkoholok. Ezek néhány képviselőjét Soai [26a], Bolm [27], illetve Feringa [28] állította elő, melyeket elsősorban Cu- és Ni-katalizált aszimmetrikus reakciókban használtak sikerrel. A királis fázistranszfer katalizátorok további jelentős csoportjába az atropizomériával rendelkező (axiálisan királis) 1,1 -binaftol-származékok tartoznak. Shibasaki és Sasai olyan vegyületeket állított elő, amelyben egy központi fémion (Al, La, Pr, Gd) köré rendezve helyezkedtek el a binaftil-egységek. A két leghatásosabbnak a 10 (R)-LSB és a 11 (S)-ALB mutatkozott [29]. 13

Még sokféle királis fázistranszfer katalizátor található az irodalomban, melyekkel sikerült aszimmetrikus indukciót kiváltani, itt csak a legjelentősebb típusokat mutattam be [25, 26]. Egy további jelentős és speciális csoportot alkotnak a királis koronaéterek. 2.4. Királis koronaéterek A királis koronaéterek képesek az enantiotóp oldalak között különbséget tenni, enantiomereket megkülönböztetni. Ezen tulajdonságaik révén alkalmasak lehetnek egyrészt racém elegyek szétválasztására, másrészt fázistranszfer katalizátorként alkalmazva sok esetben aszimmetrikus indukciót képesek kiváltani olyan reakciókban, amelyben szerepe van valamilyen bázis fém kationjának is. Cram és munkatársai 1973-ban számoltak be az első királis koronavegyület, a 12 (S,S)-bisz-(binaftil)-22-korona-6 előállításáról [30], majd később fázistranszfer reakciókban való sikeres alkalmazásáról [31]. A szintén 1973-ban publikált 13 (R)-binaftil-20-korona-6 katalizátorral több vegyület enantiomerjeit sikeresen választották el, valamint királis katalizátorként alkalmazva aszimmetrikus indukciót is sikerült kiváltani egyes reakciókban [32, 33, 34]. Az említett eredmények hatására más kutatók is állítottak elő binaftil egységet tartalmazó makrociklusokat, és tanulmányozták királis felismerő-képességüket szerves ammónium-sók enantiomerjeivel szemben [35, 36, 37]. Lehn és munkatársai borkősav-amidból szinetizálták a 14 18-korona-6 típusú makrociklust, amelynek királis felismerő-képességét tanulmányozták folyadékmembránon keresztül történő transzportfolyamat közben. Azt találták, hogy a vegyület hidrolízisével nyerhető 15 savszármazéknak az eredeti molekulához képest növekedett a komplexképzési hajlama, és megváltozott a szelektivitása is [38]. 14

Huszthy és munkatársai piridin gyűrűt tartalmazó királis koronaétereket (16) állítottak elő, melyek közül néhányat megfelelően kialakított oldalláncon keresztül kovalens kötéssel szilikagélhez, illetve Merrifield-féle gyantához kötöttek [39]. Az így létrehozott állófázison kromatográfiásan racém primer aminok hidrogénperklorát sóit választották szét [40, 41]. Az irodalomban számos királis koronaéter található, amelyeket racém szekunder ammónium-sók enantiomerjeinek elválasztására használnak. Ezek közül egy példa a 17, a gyűrűben para-szubsztituált fenolt tartalmazó vegyület, melyet Hirose és munkatársai állítottak elő [42]. A megfelelő szelektivitással bíró királis koronaéterek felhasználhatók királis ammónium-sók analitikájában, egyrészt elektródokba történő beépítéssel az enantiomerek arányának és koncentrációjának mérésére [43, 44], másrészt extrakciós módszerekkel az antipódok preparatív elválasztására [45]. Utóbbi megvalósítható folyadékmembránon keresztül történő transzport által [46], illetve szilárd hordozóhoz kötve kromatográfiás úton [39b, 47]. 2.5. Szénhidrát alapú koronaéterek A királis koronaéterek egyik jelentős és érdekes csoportját alkotják a szénhidrát alapú makrociklusok, amelyekben a kiralitás hordozói cukorszármazékok. A szénhidrátok minősége eleve meghatározza a belőle kialakított koronavegyület kiralitását és bizonyos mértékig a flexibilitását is. Ezek a vegyületek csoportosíthatók a cukoregységek típusa és száma szerint, a makrogyűrű mérete, valamint a koronagyűrű szénhidráthoz való kapcsolódása alapján. A szintéziseik általános elveit a teljesség igénye nélkül mutatom be. Előállításukra többféle módszer is ismeretes, ám közös jellemzőjük, hogy a megfelelően védett cukorszármazék két szabad H-csoportján történik a koronagyűrű 15

kialakítása. Kiindulási monoszacharidként -glükózt, -mannózt és -galaktózt használnak a leggyakrabban, illetve alapanyagként különböző cukoralkoholok (mannit, treitol, stb.) is használatosak. Általában a hexopiranozidok 1,2-es, 1,4-es, 1,6-os, 2,3-as és 4,6-os hidroxilcsoportjain építik ki a makrogyűrűt [8]. A szintézis lehet egy-, vagy többlépéses. A leggyakrabban láncvégi tozilát-, vagy halogén funkciót tartalmazó etiléngikolokkal, erős bázis jelenlétében (pl. alkáli-hidroxid, alkáli-hidrid) történik a gyűrűzárás, vagy a monoszacharidon a megfelelő oldalláncok kialakítása után következik a ciklizáció. Általánosan jellemző, hogy a szénhidrát alapú koronaéterek hosszú reakcióidőt követően viszonylag gyengébb hozammal keletkeznek. Az irodalomban többségében a komplexáló tulajdonságok méréséről, tanulmányozásáról esik szó, és kevesebb példa található enantioszelektív szintézisekben való alkalmazásra [8]. Elsőként Stoddart írta le 1975-ben egy 1,2:5,6-di--izopropilidén--mannit alapú királis koronaéter (18) szintézisét [6]. Később munkatársaival különböző 4,6--benzilidén-α--hexopiranozidokból állítottak elő három lépésben koronaétereket (4. ábra, glükopiranozid esetén), s ezek komplexképzését vizsgálták [48, 49, 50]. A tbunh 3 SCN-tal képzett komplexek stabilitási állandói alapján megállapították, hogy a monoszacharidok minőségének nagy szerepe van az asszociátumok stabilitásában (például a galaktopiranozid egységet tartalmazó makrociklusok erősebb komplexet képeznek, mint a hasonló szerkezetű glükopiranozid tartalmúak). 4. ábra 16

Schröder és munkatársai dietilénglikol-ditoziláttal reagáltattak védett monoszacharidokat THF vagy 1,4-dioxán oldószerben, 50 %-os KH-oldat jelenlétében [51]. Ezzel az eljárással Tőke kutatócsoportja a kétfázisú reakció eredményeként két, glükopiranozid alapú 18-korona-6 izomert szintetizált (22, 23), melyeket kromatográfiásan és extrakcióval sikerült elválasztani, majd a védőcsoportok lehasításával újabb származékokat (24) előállítani, később pedig komplexképző tulajdonságaikat vizsgálni [52]. A 24a tetrabutilszármazék királis fázistranszfer katalizátorként hatásos volt bizonyos Michael-addíciókban (lásd később). Előállították továbbá a 25, két glükofuranozid egységet tartalmazó makrovegyületet is, amely kloroform membránon keresztül képes volt β-feniletil-ammóniumkloridot, valamint a fenilglicin-metilészter hidroklorid sóját szállítani, ám enantiomer megkülönbözetető-képességet nem mutatott [53]. Ph CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 Ph Ph Ph 22 23 CH 3 R R R R CH 3 Tr Tr 24 25 24aR=n-Bu Willard és Pandit, valamit munkatársaik állítottak elő a 26 -xilóz alapú és a 27 L- xilóz egységet tartalmazó makrociklust. Mindkettő hatásos katalizátornak bizonyult aszimmetrikus Michael-addíciós reakciókban [54]. Alonso-Lopez munkatársaival diszacharidból alakított ki koronaétert, és a 28 laktóz alapú 18-korona-6 típusú vegyületet sikeresen alkalmazták királis katalizátorként [55]. Nair kutatócsoportja -glükozidból alakított ki koronavegyületeket (29), és aszimmetrikus szintézisekben alkalmazva ezeket azt tapasztalták, hogy az adott reakcióban elérhető enantioszelektivitás a gyűrű méretétől függ [56]. 17

H 3 C CH 3 H 3 C CH 3 CH 3 H 3 C Bn Bn n 26 n=1,2 27 n Bn Bn Bn Bn Bn Bn Bn Bn Bn n 28 29 A Gross által kidolgozott módszert alkalmazták Joly és munkatársai, amely során a szénhidrát vicinális H-csoportjain bisz(2-klóretil)éterrel, kétfázisú rendszerben történik az oldalkarok kialakítása, majd pirokatechinnel a gyűrűzárás (5. ábra) [57], és tanulmányozták az ilyen módon előállított metil-4,6--benzilidén-α--glükopiranozid (19) és metil-4,6-benzilidén-α--mannopiranozid (30) alapú 33 és 34 makrociklus királis felismerő-képességét [58]. Később 1,2:5,6-di--izopropilidén--mannitból is előállítottak hasonló szerkezetű koronavegyületeket (35), melyek közül két, szilárd hordozóhoz kötött koronaéterrel sikerült racém aminosavak enantiomerjeit elválasztan,. egy makrociklust (35c) pedig sikeresen alkalmaztak királis shift-reagensként [59]. 5. ábra 18

Joly kutatócsoportja 1,3:4,6-di--benzilidén--mannit egységet tartalmazó koronaétert (36) is előállított, de a vegyület, valamint módosított változatai nem mutattak jelentős enantiomer megkülönböztető-képességet [60]. Ando és munkatársai L-treitol alapú koronavegyületeket (37) szintetizáltak, és + vizsgálták tbunh 3 kationnal alkotott komplexeik stabilitását [61]. ehmlow és kutatócsoportja szintén L-treitol egységet tartalmazó makrociklusokat (38) állított elő, melyeket királis fázistranszfer katalizátorként alkalmaztak néhány reakcióban, ám nem tapasztaltak számottevő aszimmetrikus indukciót [62]. A BME SZKT Tanszék kutatócsoportja Gross módszerét alkalmazva -glükózból és -mannózból hozott létre monoaza-15-korona-5 típusú vegyületeket (39), melyek a flexibilis oldalláncoknak, illetve az ezek végén elhelyezkedő heteroatomoknak köszönhetően speciális komplexképző tulajdonságokkal rendelkeznek [63]. Ezek közül néhányat sikeresen használtak királis fázistranszfer katalizátorként bizonyos reakciókban. A 39a, glükóz alapú makrociklus jelentős aszimmetrikus indukciót váltott ki egyes esetekben (lásd később). 19

A kutatócsoportban korábban előállított 40 altróz-amin alapú [64] és a 41, a glükóz 3- as C-atomján monoaza-15-korona-5 makrociklust tartalmazó vegyület [65], valamint a 42 diaza-18-korona-6 [63] a 39a katalizátorhoz képest minden reakcióban kisebb aszimmetrikus indukciót váltott ki [66]. Az irodalomban számos, egyéb szénhidrát alapú koronaéter található, melyek különböző gyűrűtagszámúak, eltérő számú és minőségű cukoregységet tartalmaznak, és az oxigén mellett más heteroatom(ok) is előfordul(nak) bennük. A fentiekben csak néhány jellemző példát mutattam be a cukor alapú koronaéterek szintézisére és alkalmazására. A kutatócsoportunkban egy összefoglaló közlemény is született a monoszacharid alapú koronaéterek aszimmetrikus fázistranszfer katalizátorként való alkalmazásáról [66], valamint királis felismerő-képességéről [67]. 2.6. Aszimmetrikus szintézisek Napjainkban gazdasági, biológiai és környezetvédelmi nézőpontból egyaránt fontos, hogy a királis gyógyszerek, növényvédő szerek, kozmetikumok, stb. racemátok helyett a kívánt enantiomer formájában kerüljenek előállításra és felhasználásra. A rezolválás és a királis állófázison történő elválasztás mellett az enantioszelektív szintézisek a leggazdaságosabb és legalkalmasabb módszerek a tiszta antipódok előállítására. A tiszta enantiomerek alkalmazása biológiai szempontból kiemelten fontos, hiszen míg fizikai tulajdonságaik megegyeznek, addig kémiailag és biológiailag eltérően viselkedhetnek. Elég csak a limonén egyszerű példáját említeni, melynek (S)-antipódja citrom-, (R)-antipódja narancsillatú, s amíg a (+)-(S,S)-ethambutol a TBC kezelésére használt gyógyszer, addig (-)- (R,R) enantiomer párja hatástalansága mellett vakságot is okoz (6. ábra). Az aszimmetrikus szintézisek során a királis katalizátorok az enantiomerekhez vezető átmeneti állapotokat diasztereomerekké teszik, s ezáltal az egyik keletkezését preferálják. 20

Ezen elmélet szerint két kompetitív reakcióút van jelen, azonban a tényleges helyzet ennél sokkal összetettebb, pl. mind a szubsztrát, mind a reagens létezhet geometriai izomerek keverékeként, egyidejűleg jelen lehetnek különböző konformációk, s mindezek különböző aggregációs és szolvatációs állapotba kerülhetnek, stb. 6. ábra Az aszimmetrikus katalízis szorosan összefügg a királis felismerés jelenségével, melynek részeként a királis gazdamolekula (enzim vagy méretezhető üreggel bíró szintetikus vegyület) eltérő stabilitású komplexet képez a vendégmolekula (ionok, sók, hormonok, neurotranszmitterek, stb.) enantiomerjeivel (termodinamikai kontroll). Emellett a komplexképzés sebessége vagy az asszociátum disszociációjának sebessége is eltérhet (kinetikus kontroll) [68]. Az enantioszelektivitás a különböző vonzó és taszító kölcsönhatások eredményeként alakul ki. A képződő, egymással diasztereomer viszonyban lévő asszociátumokban különbözőek lehetnek a sztérikus feszültségek, ám ennél általában nagyobb jelentősége van a diasztereomerek kapcsolatában ébredő sztérikus gátlásoknak. A sztereogén centrumhoz közeli, nagy térkitöltésű csoportok jelenléte és a gazdamolekula merevsége egyaránt az enantioszelektivitás növekedéséhez vezethet [69]. Az aszimmetrikus katalízis lehet homogén és heterogén fázisú is. Utóbbi előnye, hogy a drága katalizátor egyszerű műveletekkel visszanyerhető, s akár ismét felhasználható. Ugyanakkor a homogén katalízis jó termelésével és enantioszelektivitásával a viszonylag alacsonyabb reaktivitású heterogén katalízis nem mindig tud versenyezni. Napjainkban már egyre több példa található a két terület előnyeinek sikeres egyesítésére jól tervezett katalizátorokkal [70]. Az aszimmetrikus fázistranszfer katalízis néhány esetben előnyös és jó lehetőségeket rejt magában. A céltudatos katalizátor-tervezéshez, valamint a jó termelés és enantioszelektivitás eléréséhez azonban gyakran sok kísérletre van szükség. Mindazonáltal mára számos iparilag alkalmazható eljárásban is megjelent a királis fázistranszfer katalízis, pl. aminosavak, gyógyszerek szintézisénél [71, 72]. Ezekből két példát mutatok be. 21

Corey és Zhang a GABA B -receptor agonista (R)-baclofen HCl-sójának (45) aszimmetrikus szintézisét dolgozta ki. Az eljárás során a 43 kalkonszármazék és nitrometán Michael-addíciójában - a 46a cinkonidinium-sót használva katalizátorként - érték el a megfelelő konfiguráció kialakulását kiváló szelektivitással (95 % ee), majd három további lépéssel jutottak a királis γ-aminosavhoz (7. ábra) [73]. 7. ábra A vérnyomáscsökkentő (2S,3S)-dilthiazem HCl-sójának (49) p-ánizsaldehidből induló szintézisében a második lépés során királis epoxidot állítottak elő kétfázisú Julia-Colonnaepoxidációval, katalizátorként immobilizált poli-l-leucint alkalmazva. A BU (1,8- diazabiciklo[5.4.0]undec-7én) bázis jelenlétében, karbamid-hidrogén-peroxid oxidáló rendszerrel kivitelezett reakció 96 %-os enatiomerfelesleggel eredményezte a 48 terméket (8. ábra) [74]. 8. ábra 22

A számos aszimmetrikus reakció közül [25, 75] kutatómunkám során három típussal foglalkoztam, ezért a továbbiakban ezeket ismertetem röviden. 2.6.1. Aszimmetrikus Michael-addíciók A szén-szén kötést kialakító reakciók nagy jelentőséggel bírnak a szintetikus kémiában, többek közt azért, mert ilyenkor gyakran új sztereogén centrum alakul ki [76, 77]. Ezért több kísérletet is tettek hatékony, sztereoszelektív eljárások kidolgozására [77, 78]. A Michael-addíció alapvető reakció szén-szén kötés kialakítására, mely során bázis hatására elektronban elszegényített kettős kötéssel rendelkező vegyületre CH-savas vegyület addícionálódik; a π-elektronok sűrűségének csökkenésével az olefinkötés nukleofilekkel támadhatóvá válik [79]. Az α,β-telítetlen karbonilvegyületek (enonok) esetén a β-helyzetű szénatom a delokalizáció miatt pozitív centrummá alakul, így a CH-savas vegyületből képződő anionnal, mint nukleofillel képes reagálni. A kutatócsoportunkban alkalmazott reakciók során a CH-savas vegyület és az elektrofil kettős kötést tartalmazó reakciópartner egyaránt a szerves fázisban van, szilárd bázis vagy vizes lúgoldat mellett. A koronaéter biztosítja a deprotonáláshoz szükséges bázis átjutását a szerves közegbe, így alakulhat ki a nukleofil karbanion a CH-savas molekulából. ptikailag aktív makrociklus esetén a reakció királis környezetben megy végbe, és ez hatással lehet a termék sztereoekémiájára. 9. ábra A Michael-addíció során a leggyakrabban használt és leghatásosabb királis katalizátorok a cinkonin (3), cinkonidin (5), kinin (6) és kinidin (4) származékai (ld. 6. oldal). 23

Soós Tibor és munkatársai sikeresen alkalmazták az 50 bifunkciós alkaloidszármazékot organokatalizátorként kalkonszármazékok és nitrometán Michaeladdíciójában, s legtöbb esetben 95 % feletti optikai tisztaságot értek el (9. ábra) [80]. A nagyszámú, homogén katalízissel végrehajtott Michael-addíció köréből még Shibasaki csoportját említem meg, akik számos példa mellett ciklikus enonokra addícionáltattak malonészter-származékokat kimagaslóan jó eredménnyel, a már bemutatott 11 ALB vegyület (R)-enantiomerét használva katalizátorként. Például ciklohex-2-én-1-on (51) és dimetilmalonát (52) reakciójában 99 % ee értékkel keletkezett az 53 addukt (10. ábra) [81]. Mivel az általam vizsgált reakciókat kizárólag kétfázisú rendszerben hajtottam végre, ezért több példát itt nem említek homogén katalízisre. 10. ábra A Corey és munkatársai által szintetizált, 9-antracénmetil-csoporttal ellátott 46b vegyület jó diasztereo- és enantioszelektivitást eredményezett az 54 glicinszármazék és ciklohex-2-én-1-on (51) kétfázisú reakciójában, mely során az 55 addukt 99 %-os enantiomerfelesleggel keletkezett (11. ábra) [82]. 11. ábra Szintén gyakran használt fázistranszfer katalizátorok Michael-addíciókban a királis negyedrendű ammónium-sók. A 2-nitropropán (59) és transz-kalkon (58) reakciójában (12. ábra) Murphy és munkatársai az 56 spirociklusos, gunanidin alapú molekulával 86 %-os enantioszelektivitást tapasztaltak kiváló hozam mellett [83]. 24

12. ábra Arai és kutatócsoportja az 57 spiroammónium-sóval 77 %-os enantioszelektivitással valósította meg az 54 Schiff-bázis Michael-addícióját terc-butil-akrilátra (61) (13. ábra) [84]. Ph Ph Ph N CtBu + CtBu CsH * H 2 CH 3 tbu -60 C Ph N CtBu CtBu 54 61 62 13. ábra Elsőként (1981-ben) Cram és munkatársai írták le királis koronaéter alkalmazását egy aszimmetrikus Michael-addícióban [30, 31]. A 12 (S,S)-bisz(binaftil)-22-korona-6 99 %-os sztereoszelektivitást eredményezett a 63 vegyület metil-akrilátra (64) történő addíciójában közepes termelés mellett (14. ábra) [31a]. 14. ábra 25

Többen foglalkoztak a metil-fenilacetát (66) és metil-akrilát (64) reakciójának vizsgálatával (15. ábra). A Cram kutatócsoportjában szintetizált 13 makrociklus 62 %-os optikai tisztasággal eredményezte a 67 Michael-adduktot [31a]. A Willard és Pandit csoportja által előállított 27 (n = 2), L-xilóz alapú koronaéter 58 %-os aszimmetrikus indukciót generált 90 %-os hozam mellett [54], az Alonso-Lopez-féle 28, laktóz alapú katalizátor 70 % termelés mellett 73 %-os enantiomerfelesleggel eredményezte a 67 terméket [55]. Nair és munkatársai a 29 (n = 2), -glükozidból kialakított koronavegyülettel 63 % ee értéket mértek ebben a Michael-addícióban [56], míg ehmlow csoportjában a 38 (n = 1), treitol alapú koronaéterrel a reakció 71 %-os enantiomerfelesleggel játszódott le [62], a 68 (+)-(1R)-kámfor alapú koronavegyület hatására pedig 83 %-os optikai tisztasággal képződött a 67 Michael-addukt [85]. 15. ábra H N 68 A BME Szerves Kémia és Technológia Tanszék kutatói úgy találták, hogy a metilfenilacetát (66) metil-akrilátra (64) történő addíciójában a két glükóz egységet tartalmazó 24 katalizátorok jelentős aszimmetrikus indukciót váltanak ki. Közülük a 24a esetében tapasztalták a legnagyobb enantiomerfelesleget (84 % ee az (S)-izomerre) [86]. A már említett 2-nitropropán (59) és transz-kalkon (58) szilárd-folyadék rendszerű reakciójában (12. ábra) a munkacsoportban szintetizált glükóz alapú 39a és 39b makrociklusok jó enantioszelektivitást mutattak [87, 88]. Előbbivel az (R)-addukt 85 % ee értékkel keletkezett, utóbbival pedig 95 %-ra növekedett az enantiomerfelesleg. Később ezt a reakciót behatóbban is vizsgálták a 39a és a mannóz alapú 39c katalizátor jelenlétében, a kalkon helyett szubsztituált származékait és 26

analogonjait is felhasználva, bizonyítva a különböző helyettesítők hatását az aszimmetrikus indukció mértékére [89]. Az általunk vizsgált Michael-addíciók közé tartozik a dietil-acetamidomalonát (70) és β-nitrosztirol (69) reakciója is (16. ábra). kino és munkacsoportja 33 %-os optikai tisztasággal szintetizálta a 71 adduktot bifunkciós királis tiouretánok segítségével [90], míg Nichols és munkatársai bisz(oxazolin)-ligandumok és N-metilmorfolin által katalizált reakcióban 44 %-os aszimmetrikus indukciót értek el [91]. Evans, Mito és Seidel pedig egy bonyolult szerkezetű, királis nikkel(ii)-diamin-komplexet használtak katalizátorként és így 94 %-os enantiomerfelesleggel tudták előállítani a 71 vegyületet, amelyről megállapították, hogy (S) abszolút konfigurációjú [92]. Ezt a Michael-addíciót sikerült jó enantioszelektivitással végrehajtanunk az általunk szintetizált koronaéterekkel, fázistranszfer körülmények között. Erről később részletesebben is beszámolok. 16. ábra Katalizátoraink hatásosnak bizonyultak a 2 -hidroxikalkon (72) bázis hatására végbemenő intramolekuláris reakciójában (17. ábra). 17. ábra Ezt a gyűrűzárással járó addíciót Cacchi és munkatársai valósították meg kétfázisú rendszerben feniltrimetilammónium-klorid fázistranszfer katalizátort alkalmazva, s így racém flavanonhoz (73) jutottak [93]. Utóbbi vegyület biológiailag aktív, természetes anyag [94]. Egyes rokonvegyületei tumorellenes és gyulladáscsökkentő hatású szerek, használhatók TNF- 27

α-inhibitorként és ösztrogénreceptor-modulátorként [95]. A flavanon (73) 2 -hidroxikalkonból (72) történő aszimmetrikus szintézisét eddig két kutatócsoport valósította meg, homogén katalízist alkalmazva, kis enantiomerfelesleggel [96]. Tudomásunk szerint a reakció aszimmetrikus fázistranszfer katalitikus változatát még nem valósították meg. A sokféle aszimmetrikus Michael-addícióból főként olyanokat mutattam be, amelyek királis fázistranszfer katalizátor vagy királis koronaéter hatására játszódtak le. A Michaeladdíció témakörével több összefoglaló is foglalkozik [97]. 2.6.2. Epoxidáció Az olefinek egyik jellegzetes és gyakori átalakítása az epoxidálás, amely során oxirángyűrű alakul ki (18. ábra). A reakció sebessége függ a kettős kötést tartalmazó vegyület reakcióképességétől és az oxidálószertől. Az elektronszívó szubsztituensek csökkentik a reakciósebességet, és ez a hatás annál erősebb, minél közelebb van a helyettesítő az olefinkötéshez. 18. ábra Manapság az elektronhiányos olefinek, ezeken belül is az α,β-telítetlen ketonok aszimmetrikus epoxidációja különösen nagy hangsúlyt kap. A leggyakrabban alkalmazott oxidálószerek a persavak, hidroperoxidok, a hipokloritok és a hidrogén-peroxid. Az aszimmetrikus epoxidációk esetén a királis segédanyag beviteli módjától függően két esetet különböztethetünk meg. Egyrészt, lehet az oxidálószer királis (pl. a TAL hidroperoxidja, a TAH), másrészt lehet királis katalizátor az epoxidációt végző vegyület mellett. Utóbbi esetben a hozzátét biztosítja a királis környezetet. Királis katalizátorként általában kininium-sókat, polipeptideket, binaftil-származékokat, stb. alkalmaznak. Az első aszimmetrikus epoxidációs reakciót Henbest valósította meg, aki allilalkoholokat perkámforsavval oxidált, azonban csak kis szelektivitást sikerült elérnie [98]. Az áttörést Katsuki és Sharpless kutatásai jelentették. A Sharpless által kidolgozott módszer (terc-butilhidroperoxid, Ti(iPr) 4 és (2R,3R)-dietil-tartarát) hatékony és előre jósolható módon szolgáltat jó szelektivitással epoxidokat [99]. A királis epoxidok értékes építőelemek a 28