SZTE TTIK Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék MTA-SZTE Bioszervetlen Kémiai Kutatócsoport Gyógyhatású vegyületek Csoportunk (eredetileg Biokoordinációs Kémiai Kutatócsoport néven) 1983- ban alakult. Jelenlegi fő profilja a biomimetikus kis- és biológiai makromolekulák fémionokkal való kölcsönhatásának tanulmányozása. Kutatásaink célja (i) rákellenes, antidiabetikus szerek kifejlesztése, azok biospeciációjának tanulmányozása, (ii) neurodegeneratív betegségekben felhasználható kelátterápiás szerek vizsgálata, (iii) metalloenzimek funkcionális modelljeinek (katalizátorok) kifejlesztése gyakorlati felhasználás céljából, (iv) szelektív fémion-szenzorok kifejlesztése, (v) toxikus fémionok megkötésére alkalmas eljárások kidolgozása környezetvédelmi célokra, valamint (vi) genetikai betegségek terápiájára is alkalmas biztonságosan működő mesterséges metallonukleáz enzimek kifejlesztése. Csoportunkat 1999-től Kiss Tamás egyetemi tanár vezeti, annak jelenlegi minősített tagjai: Gajda Tamás egy. tanár, Gyurcsik Béla egy. docens, Enyedy Éva Anna, Jakusch Tamás, Jancsó Attila egy. adjunktusok, Szorcsik Attila tud. munkatárs, Czene Anikó és Dömötör Orsolya tud. segédmunkatársak.
A Kutatócsoport tagjai így vizsgálják terápiás célú fémtartamú és toxikus fémionok specifikus megkötésére alkalmas specifikus vegyületek emberi testnedvekben való viselkedését. Egyrészt új fejlesztésű neurodegeneratív betegségek (Alzheimer-kór) gyógyításában potenciálisan alkalmazható vegyületek cink-, réz-, vas-, és alumínium-kötő képességét és a b- amiloid fehérje aggregálódásának gátlását tanulmányozzák. Másrészt rákellenes hatású fémkomplexek vizes oldatbeli viselkedését és az emberi szervezetben lévő bioligandumokkal való kölcsönhatását vizsgálják a farmakokinetikai sajátságok és a hatásmechanizmus alaposabb megértése céljából. Tanulmányozzuk továbbá potenciálisan gyógyhatású szalicilsav-, és piridinszármazékok fémionokkal kialakított vegyes ligandumú komplexeit, melyekben a fémion szinergisztikus aktivációs hatása érvényesülhet.
NEURODEGENERATÍV BETEGSÉGEK GYÓGYÍTÁSÁBAN POTENCIÁLISAN ALKALMAZHATÓ VEGYÜLETEK Az Alzheimer-kór a leggyakrabban előforduló formája a demenciának, a memóriavesztéssel járó betegségeknek minimum több mint 50%- áért felelős világszerte és hozzávetőlegesen 35 millió embert érint. A betegség egyik fő kórszövettani kritériuma az agyban a sejten kívüli térben lerakódó fibrilláris úgynevezett β- amiloid peptidekből képződő plakkok jelenléte. A β-amiloid egy hozzávetőleg 40-42 aminosav hosszúságú oligopeptid, amely egy membránfehérje, az amiloid prekurzor proteinből keletkezik a β-szekretáz enzim hatására. Az β-amiloid peptidek egyensúlyát/aggregációját bizonyítottan az agyban található fémionok mennyisége, eloszlása és előfordulási formája kontrollálja, az Alzheimer kór az agy fémion háztartásának felborulása nélkül nem alakulhat ki. A Fe(II/III) a Zn(II) és a Cu(I/II) ionokat nagy koncentrációban tartalmazzák az Aβ plakkok.
NEURODEGENERATÍV BETEGSÉGEK GYÓGYÍTÁSÁBAN POTENCIÁLISAN ALKALMAZHATÓ VEGYÜLETEK A kutatás célja: Annak felderítése, hogy a Zn(II) és Cu(II)ionoknak milyen hatása van a β-amiloid aggregációra, illetve olyan kelátorok kifejlesztése, amelyek segítségével reaktiválhatóvá válnak a plakkokban megkötött esszenciális fémionok. Cu 2+ Zn 2+ Zn 2+ Al 3+ Fe 3+ Zn 2+ Cu 2+ Zn 2+ Vizsgálati módszerek: fluorimetria, dinamikus fényszórás mérés, ph-potenciometria, spektroszkópiai módszerek (NMR, UV-látható spektrofotometria, ESR) Együttműködő partnerek: Leibniz Institute of Dresden (Germany) SZTE ÁOK Orvosi Vegytani Intézet
RÁKELLENES PLATINAFÉM- ÉS GALLIUMKOMPLEXEK OLDATKÉMIÁJA ÉS A FARMAKOKINETIKAI SAJÁTSÁGAIKAT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK VIZSGÁLATA A kemoterápiában használt gyógyszerek közül kiemelkedő szerepe van a platinatartalmú vegyületeknek (pl. ciszplatin), ugyanis a kezelt betegeknek közel fele találkozik ezekkel a fémkomplexekkel. Azonban alkalmazásukkor gyakran súlyos mellékhatások lépnek fel és hatástalanok a platina-rezisztens tumorokkal szemben. Ez ösztönzi a mai napig az újabb és újabb platina- és egyéb fémtartalmú vegyületek előállítását és tesztelését. Klinikai kipróbálás alatt álló ígéretes komplexek Ru(III) vagy Ga(III) központi fémiont tartalmaznak a Pt(II/IV) mellett. A komplexek biológiai hatásának megértéséhez alapvetően fontos megismernünk, hogy milyen formában vannak jelen az egyes vízterekben, milyen biotranszformációs folyamatokon mennek keresztül. A vérszérumban való eloszlásukat jelentősen befolyásolja az, hogy hogyan és milyen mértékben kötődnek a transzportfehérjékhez (albumin, transzferrin). Vizsgált fémkomplexek: új fejlesztésű Pt(II/IV)-komplexek (O,O) vagy (O,N) donoratomokat tartalmazó ligandumok Ga(III)-komplexei félszendvics típusú Rh(III)-h 5 -pentametil-ciklopentadienil, Ru(II)-h 6 -p-cimol és egyéb Ru(III) fémorganikus vegyületek
RÁKELLENES PLATINAFÉM- ÉS GALLIUMKOMPLEXEK OLDATKÉMIÁJA ÉS A FARMAKOKINETIKAI SAJÁTSÁGAIKAT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK VIZSGÁLATA A kutatás célja: A komplexek oldatkémiai jellemzése, a farmakokinetikai sajátságokat megszabó tulajdonságok és kölcsönhatások vizsgálata, mely hozzájárul a hatásmechanizmus megértéséhez, segíti a bioaktivitás optimalizálását és a hatékony gyógyszerfejlesztést. Vizsgálati módszerek: A komplexek vizes oldatbeli stabilitását, összetételét többféle technika kombinációjával vizsgáljuk: phpotenciometria és spektroszkópiai módszerek (NMR, UV-látható spektrofotometria, CD, fluorimetria). Potenciális endogén vegyületekkel, mint pl. a vérszérum kis és nagy molekulatömegű komponenseivel való kölcsönhatásokat fluorimetriás, ultraszűrés,uvlátható spektrofotometria, NMR és CD technikákkal tanulmányozzuk. Együttműködő partnerek: University of Vienna (Austria), Lisbon University (Portugal)
I / ma Current / ma MTA-SZTE Bioszervetlen Kémiai Kutatócsoport: Gyógyhatású vegyületek RÁKELLENES TIOSZEMIKARBAZONOK ÉS FÉMKOMPLEXEIK OLDATKÉMIÁJA -40-20 0 20 N S N NH N R 1 R 2 R 2 Triapine FaTSC PTSC 0,15 0.15-0,10-0.10-0,35-0.35-0,60-0.60 Potential vs. Ag/AgCl/KCl (1 M) / V U / V A tioszemikarbazonok (TSK) közül a legjelentősebb a Triapine, mely klinikai fázis II-ben lévő kemoterápiás vegyület, melynek hatása a ribonukleotid reduktáz (RR) enzim inhibícióján alapul. Alkalmazását azonban mellékhatások kísérik és gyorsan kiürül a szervezetből, mely problémák kiküszöbölése miatt számos új TSK került fejlesztésre. Nemcsak a TSK-oknak, hanem fémkomplexeiknek is (Cu(II), Ni(II), Zn(II), V(IV/V)) is van antiproliferratív hatása, viszont oldatbeli stabilitásukról, szerkezetükről alig van információ az irodalomban. A RR enzim gátlása során redox aktív vaskomplexek képződnek, így azok oldatkémiájának az ismerete is fontos a szerkezet-hatás összefüggések feltárásához. A kutatás célja: Vizsgáljuk a különböző szubsztituensek, a S/O/Se csere, a piridin-n más donor atomra történő cseréjének hatását a TSK-ok bázicitására, lipofilitására, fémkötő sajátságira. Célunk a vas- és rézkomplexek esetén a stabilitás, redoxi tulajdonságok és a bioaktivitás közötti összefüggések feltárása. Vizsgálati módszerek: ph-potenciometria, spektroszkópiai módszerek (NMR, UV-látható spektrofotometria, ESR) és ciklikus voltammetria Együttműködő partnerek: University of Vienna (Austria), MTA Természettudományi Kutatóközpont
Viabilitás MTA-SZTE Bioszervetlen Kémiai Kutatócsoport: Gyógyhatású vegyületek POTENCIÁLISAN GYÓGYHATÁSÚ SZALICILSAV-, ÉS PIRIDIN-SZÁRMAZÉKOK TERNER FÉMKOMPLEXEINEK OLDATKÉMIÁJA Fiziológiás ph-n a ligandumok kölcsönösen elősegítik egymás koordinációját. A képződő semleges terner komplex a gyógyszerhatóanyagok jobb felszívódását segítheti. Tanulmányozzuk a komplexkek hatását DNS molekulára, illetve különböző rákos sejtvonalakra. Vizsgálati módszerek: ph-potenciometria, spektroszkópiai módszerek (UV-látható spektrofotometria, ESR, fluorimetria) és géleletroforézis. 1,4 1,2 1 0,8 Colo320 U2OS 0,6 0,4 0,2 0 Colo205 0 0,2 0,25 0,33 0,5 1 Koncentráció (mm) Együttműködő partnerek: Slovak Technical University (Slovakia), MTA Természettudományi Kutatóközpont, SZTE Biokémiai és Molekuláris Biológiai Tanszék
VÁLOGATOTT KÖZLEMÉNYEK A. Lakatos, E. Zsigó, D. Hollender, N.V. Nagy, L. Fülöp, D. Simon, Z. Bozsó, T. Kiss: Two pyridine derivatives as potential Cu(II) and Zn(II) chelators in therapy for Alzheimer s disease. Dalton Trans. 39 (2010) 1302. É.A. Enyedy, O. Dömötör, K. Bali, A. Hetényi, T. Tuccinardi, B.K. Keppler: Interaction of the anticancer gallium(iii) complexes of 8-hydroxyquinoline and maltol with human serum proteins. J. Biol. Inorg. Chem. 20 (2015) 77. É.A. Enyedy, M.F. Primik, C.R. Kowol, V.B. Arion, T. Kiss, B.K. Keppler: Interaction of Triapine and related thiosemicarbazones with iron(iii)/(ii) and gallium(iii): a comparative solution equilibrium study. Dalton Trans. 40 (2011) 5895. T. Szabó-Plánka, B. Gyurcsik, I. Pálinkó, N.V. Nagy, A. Rockenbauer, R. Šípoš, J. Šima, M. Melník: Effect of fluorine position on coordinating ability of fluorosalicylic acids An experimental study complemented with computations Effect of fluorine position on the coordinating ability of fluorosalicylic acids. J. Inorg. Biochem. 105 (2011) 75. ELÉRHETŐSÉG Prof. Dr. Kiss Tamás egyetemi tanár, a kutatócsoport vezetője e-mail: tkiss@chem.u-szeged.hu telefon: (+36) 62 544-337 Dr. Enyedy Éva Anna (enyedy@chem.u-szeged.hu) Dr. Jakusch Tamás (jakusch@chem.u-szeged.hu) Dr. Gyurcsik Béla (gyurcsik@chem.u-szeged.hu) http://www2.sci.u-szeged.hu/bioinorg/