Praenatalisan diagnosztizált craniospinalis rendellenességek jellegzetességeinek retrospektív vizsgálata Doktori (Ph.D.) értekezés tézisei Készítette: Dr. Joó József Gábor Témavezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai Orvostudományok (vezető: Dr. Tulassay Zsolt egyetemi tanár) Magzati és Újszülöttkori Orvostudomány (programvezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár) Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Budapest, 2005.
BEVEZETÉS A craniospinalis rendellenességek mind morphológiájukat, mind etiológiájukat tekintve a veleszületett fejlődési rendellenességek heterogén csoportját jelentik. Kialakulásuk hátterében számos faktor kóroki szerepe felmerül. Leggyakrabban multifaktoriális kóreredetűek, ugyanakkor chromosoma-aberratiók, illetve egyéb multiplex malformatiós syndromák részjelenségeként is előfordulhatnak. Bár az ultrahangdiagnosztika fejlődésének már a korai szakaszaiban mód nyílt bizonyos craniospinalis malformatiók kórismézésére, e rendellenesség-csoport azóta is az érdeklődés középpontjában áll többek között azért is, mert a primer preventio csak részben megoldott. A genetikai tanácsadás kapcsán saját gyakorlatomban is sokszor előfordult a craniospinalis rendellenességek valamelyik formája, s nem egyszer szembesülni voltam kénytelen rossz prognosisukkal. Ez is szerepet játszott abban, hogy dolgozatom témájául e malformatio-csoportot választottam, mert etiologiai hátterük, klinikai jellegzetességeik, diagnosztikájuk alaposabb megismerése hozzásegíthet még korábbi felismerésükhöz, egyes esetekbenmegelőzésükhöz. CÉLKITŰZÉSEK A Klinikánkon működő Genetikai Tanácsadás 1990 óta Magyarország egyik legnagyobb genetikai centruma. A progresszív betegellátás keretében Tanácsadásunkra irányított házaspárokon kívül, egyre nagyobb a saját kezdeményezés alapján jelentkező várandósok száma. Egyik legjelentősebb feladatunk többek között- a veleszületett fejlődési rendellenességek, így a craniospinalis malformatiók minél korábbi felismerése, kiszűrése és az ismétlődő esetek megelőzése. Vizsgálataim célja a 2
craniospinalis malformatiók klinikai és morfológiai jellegzetességeinek retrospektív értékelése a genetikai tanácsadási gyakorlat szakmai színvonalának emelése érdekében. A következő konkrét kérdések megválaszolását tűztem ki: 1. Van-e összefüggés a szülői életkor és a vizsgált craniospinalis rendellenességek előfordulása között, illetve játszik-e bármilyen szerepet a graviditas, vagyis az adott terhesség sorszáma? 2. Milyen nemi megoszlás figyelhető meg az egyes craniospinalis rendellenességek kapcsán? 3. Mekkora jelentősége van a terhelő előzménynek a rendellenességek kialakulásában? 4. Milyen különbségek vannak az egyes rendellenesség-típusok kórismézésének időpontjai között? 5. Az egyes központi idegrendszeri malformatiók milyen gyakoribb társulásai fordulnak elő, illetve melyek a tipikus társuló, nem központi idegrendszeri eltérések a vizsgált rendellenességek egyes formáiban? 6. Mi a jelentősége az ultrahang-diagnosztikának, és mi az anyai serum alfa-fetoprotein-érték meghatározásának a tárgyalt malformatiók diagnosztikájában? 7. Mekkora a chromosoma-rendellenességek aránya a vizsgált esetekben? 8. Mekkora jelentősége van az intrauterin fertőzéseknek az egyes craniospinalis fejlődési rendellenességek kóreredetében? 9. Mi volt a terhesség kimenetele a vizsgált terhességekben, különös tekintettel a corpus callosum dysgenesis eseteire? 10. Mi volt az érintett terhességeket követő terhesség(ek) kimenetele, hogyan alakult az egyes rendellenességekre vonatkozó speciális magzati kockázat, illetve ismétlődési kockázat 5 éves időbeli bontásban? 3
BETEGANYAG ÉS MÓDSZER Vizsgálataim során a Debreceni Orvostudományi Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának valamint a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának Genetikai Tanácsadásán 25 év alatt (1976-2001) előfordult 1678 craniospinalis rendellenesség adatait dolgoztam fel. Az alábbiakban igyekszem áttekinteni az anencephalia (385 eset), a corpus callosum dysgenesis (28 eset), az encephalocele (51 eset), a holoprosencephalia (50 eset), a hydranencephalia (9 eset), a hydrocephalus/ventriculomegalia (412 eset), a microcephalia (64 eset), a spina bifida (307 eset), valamint a spina bifida+hydrocephalus (372 eset) főbb jellemzőit, demográfiai, diagnosztikai, illetve prognosztikai szempontok alapján egyaránt. Nagy hangsúlyt fordítottam a demográfiai jellemzők feltérképezésére ugyanúgy, mint a genetikai, szülészet-nőgyógyászati, illetve általános orvosi anamnesis minél pontosabb megismerésére. A diagnosztikában kulcsfontosságú ultrahangvizsgálatokra a Debreceni Orvostudományi Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának - illetve Klinikánk Ultrahang Laboratóriumában került sor. A diagnosztika során legtöbbször más okból (pl. szülői életkor) végzett chromosomavizsgálatok többsége ultrahangvezérelt transabdominalis genetikai amniocentesis (GAC) volt, de esetenként chorionboholy-mintavételre (chorionic villi sampling; CVS) került sor. Az infectio gyanúját felvető craniospinalis rendellenességek (pl. ventriculomegalia-hydrocephalus) esetén az ún. TORCH-teszt (Toxoplasma, Others, Rubeola, Cytomegalovirus, Herpesvirus) elvégzésére került sor. 4
A corpus callosum dysgenesis eseteinek követése során, a terhességek kimenetele kapcsán a kisgyermekek psychomotoros fejlődését Klinikánk Neonatológiai Utánvizsgáló Osztályán a Binet-Simon-, illetve a Brunet- Laisine-teszt révén értékelték, s ennek adatait használtam fel vizsgálataimnál. Az adatok statisztikai feldolgozása során a Genetikai Tanácsadás számítógépes adatbázisának adatait használtam fel. Az egyes numerikus adatok feldolgozása során statisztikai számításokat, így medián-, átlagérték-, illetve szignifikancia-számítást, SD-meghatározást, valamint sensitivitasmeghatározást is végeztem. (A szignifikancia számításánál a Chi-négyzet (χ2) próbát alkalmaztuk.) EREDMÉNYEK Anyai és apai életkor A 18 évnél fiatalabb anyai életkor előfordulása az összes vizsgált rendellenességhez viszonyítva alig haladta meg a 2,5%-ot, míg a 40 év felett korosztály előfordulása az 1%-ot sem érte el. Az összes eset 2/3-a a 21-30 közötti anyai életkorcsoporthoz társítható. Az apai életkor tekintetében a szélső értékeket magában foglaló életkorcsoportok reprezentáltsága az egész vizsgálati anyaghoz képest nagyjából hasonló volt az anyai koreloszláshoz, azzal a különbséggel, hogy ebben az esetben a 40 év feletti apai életkor előfordulása gyakoribbnak bizonyult. Az egyes, nagyobb esetszámú rendellenesség-típusokat vizsgálva megállapítottam, hogy spina bifida+hydrocephalus, illetve hydrocephalus esetén a 30 évesnél idősebb anyai életkor gyakoribb, mint a többi vizsgált rendellenességben. Hydrocephalus gyakrabban társult a második, mint az első terhességhez. 5
A magzatok nemi megoszlása Minden rendellenesség-típust együtt vizsgálva a fiú-leány hozzávetőlegesen 47-53%-os volt. Amennyiben a nagyobb esetszámú rendellenességeket vizsgáljuk, látható, hogy a leánymagzatok előfordulása minden esetben meghaladta a fiúmagzatok előfordulását, igaz a különbség mértéke jelentős eltéréseket mutatott. Anamnesis Az összes eset közel negyedében (25%) terhelő szülészetnőgyógyászati anamnesisről beszélhetünk; a terhelő genetikai előzmény előfordulási gyakorisága közel 9%, míg a terhelő általános orvosi előzményé kb. 2,5% volt. A diagnosis felállításának időpontja A kórismézés időpontjának vizsgálatakor a 12. és 35. terhességi hetek közötti időintervallumot vizsgáltam. A nagyobb esetszámú rendellenességek vizsgálata kapcsán látható, hogy anencephalia esetén a diagnosis felállítására tipikusan a 17-20. hét között, vagyis az anyai serum AFP-lelet birtokában végzett ultrahangvizsgálat révén került sor, míg spina bifida esetén a kórismézés időpontja a 18. és 24. terhességi hét között lényegesen kiegyensúlyozottabb eloszlást mutatott. A vizsgált rendellenesség egyes jellegzetességeiről a legkarakterisztikusabb módon talán a hydrocephalussal járó esetek diagnosisidőpontjai árulkodtak; a 16 és 32. hét közötti közel egyenletes eloszlás jól korrelál a rendellenesség igen összetett kóreredetével ugyanúgy, mint az intrauterin fejlődés igen különböző időpontjaiban való megjelenéssel. 6
A vizsgált rendellenességekhez társuló, egyéb központi idegrendszeri fejlődési rendellenességek Anencephalia esetén 26%-os gyakorisággal fordult elő valamilyen társuló, egyéb központi idegrendszeri rendellenesség. Nagyságrendileg ennek megfelelő arány volt igazolható az encephalocele, spina bifida, valamint holoprosencephalia eseteiben is. Figyelemre méltó adat a corpus callosum eseteinek közel 53%-ában előforduló valamilyen központi idegrendszeri rendellenességhez való társulás. A vizsgált rendellenességekhez társuló, nem központi idegrendszeri rendellenességek A cardiovascularis rendellenességek közül a VSD, illetve az arteria umbilicalis singularis majdnem minden vizsgált központi idegrendszeri rendellenességhez társultan előfordult. A gastrointestinalis malformatiók közül a leggyakrabban a malrotatio intestinorum, míg az urogenitalis rendellenességek közül a pyelectasia fordult elő. A facialis rendellenességek közül a cheilognathopalatoschisis volt a leggyakoribb társuló nem központi idegrendszeri rendellenesség, míg a hasfali/mellkasi rendellenességek közül a hernia diaphragmatica, illetve az omphalocele asszociációja volt a leggyakrabban megfigyelhető. Egyes vizsgált craniospinalis rendellenességek ultrahangdiagnosztikai jellemzői A nyitott gerinc diagnosisa esetén igen lényeges a laesio pontos localisatiója, hiszen ez elvonatkoztatva a praenatalis diagnosztikától - klinikai jelentőséggel bír. Az alsóbb gerinc-szegmentumok érintettsége számottevően nagyobbnak bizonyult, mint a magasabb gerincvelői szegmentumoké. Az occipitofrontalis diameter (OFD) vizsgálata kapcsán az adott terhességi kornak megfelelő 50 percentilishez társítható értékek előfordulási 7
gyakorisága nem érte el a 15%-ot, ugyanakkor a 90 percentilis feletti OFDértékek aránya az összes ismert esethez viszonyítva több mint 50% volt. Az anyai serum alfa-fetoprotein meghatározás A legtöbb emelkedett anyai serum-afp értéket az anencephalia kapcsán találtam, hiszen a 2,5 MoM feletti értekek aránya az összes eset több mint 2/3-a volt. Az agykoponyahiány mellett a másik két ún. nyitott laesióhoz, a spina bifidához, illetve a SB+HC-hoz társulva szintén a magasabb serum-afp értékek túlsúlya volt igazolható (53 illetve 59%). Corpus callosum dysgenesis, encephalocele, valamint microcephalia vizsgálatakor az AFP-értékek zömmel az élettani tartományba tartoztak. Az anencephalia, nyitott gerinc, valamint spina bifida+hydrocephalus kapcsán végzett serum-afp meghatározás a másik hat vizsgált rendellenességtípushoz képest, a módszer hatásfokát illetően minden összevetésben szignifikáns (p<0,02) különbséget mutat. Intrauterin karyotipizálás Az összes eset kb. egynegyedében, pontosan 434 esetben történt intrauterin karyotipizálás. A vizsgálatok javallatát a chromosoma-rendellenességek egyéb okok alapján felmerült magasabb kockázata jelentette. Anencephalia és holoprosencephalia esetén két-két, hydrocephalus, illetve SB+HC kapcsán egy-egy esetben igazoltunk pathologiás karyotipust. A rendellenes hat leletből három 21-trisomia, egy 18-trisomia, valamint két mozaikállapot igazolódott. A terhességek kimenetele A velőcsőzáródási rendellenességekkel járó esetek döntő többségében (98%) a terhesség indukált befejezésére került sor. A 28 corpus callosum dysgenesissel járó terhességből hat végződött terhességmegszakítással, míg további háromról nem állt rendelkezésre adat. A 8
fennmaradó 19 esetből nyolcban a Klinikánk Neonatológiai Utánvizsgáló Osztályán elvégzett intelligenciatesztek teljesen normális mentalis fejlődést, öt esetben szellemi visszamaradást igazoltak, egyebekben pedig atrophia cerebri, periventricularis leucomalatia, illetve holoprosencephalia állt fenn. A vizsgált rendellenességek gemini terhességekben Az 1678 vizsgált esetből 21 (1,25%) fordult elő gemini terhességhez társulva. Az érintett terhességek nagyobb részében a rendellenességben szenvedő magzat mellett a másik egészségesnek bizonyult, nyolc esetben azonban mindkét magzatnál craniospinalis malformatio volt igazolható. Anencephalia kapcsán minden esetben terhességmegszakításra került sor, noha három esetben az anencephal magzat mellett az ultrahangvizsgálat egészséges anatómiai fejlődést mutató magzatot is igazolt. A spina bifida kapcsán vizsgált ikerterhességek kimenetele azért érdemel külön említést, mert vetélésinductio, koraszülésinductio, illetve szülés egyaránt előfordult mint terhességi kimenetel. Ugyanilyen sokrétű a hydrocephalushoz társult gemini terhességek kimenetele is, hiszen itt még egy 22. terhességi héten végzett selectiv terhességmegszakítás is előfordult. A vizsgált terhességet követő terhességek kimenetele Az anencephal eseteket követő terhességek közel 85%-a egészséges élő, érett újszülöttet eredményezett, kb 6%-ban koraterhességi- vagy középidős szülészeti szövődmény (abortus spontaneus, missed abortion) lépett fel, genetikai rendellenesség pedig az összes eset több mint 9%-ában volt diagnosztizálható. A corpus callosum dysgenesissel járó eseteket követő, mindössze nyolc terhességből háromban (37,5%) valamilyen szülészeti szövődmény lépett fel, ugyanakkor ismételten kialakuló genetikai rendellenesség nem került leírásra. 9
Az encephalocele eseteit követő terhességekben az élő, érett egészséges újszülöttek aránya (kb. 82%) megfelel az anencephalia kapcsán leírt hasonló adatnak. További figyelemre méltó eredmény, hogy a holoprosencephalia eseteit követő terhességekben előforduló koraterhességi- és középidős szülészéti szövődmények (abortus spontaneus, missed abortion, mors intrauterina) előfordulási gyakorisága meglehetősen magas, 21% feletti volt. Ismétlődési kockázat az egyes rendellenességek esetén Az ismétlődési kockázat alakulása lényegében megfelel a multifaktoriális kóreredet kapcsán ismert értékeknek; a nyert ismétlődési kockázati értékek 3-6% között alakultak. A velőcsőzáródási rendellenességek, valamint a hydrocephalusszal kombinálódott spina bifida esetén az egyes 5 éves időszakokat vizsgálva az ismétlődési kockázat értékei csökkenő tendenciát mutattak, ugyanakkor pl. hydrocephalus tekintetében az ismétlődési kockázat nagyjából stagnáló értékű volt. KÖVETKEZTETÉSEK 1. A vizsgált 1678 eset alapján az anyai életkor és a tárgyalt craniospinalis rendellenességek előfordulási gyakorisága között egyértelmű összefüggés nem igazolható. Megjegyzendő ugyanakkor, hogy a hydrocephalus mind önállóan, mind spina bifidával kombináltan gyakrabban fordul elő 30 évesnél idősebb anyai életkor esetén. Anencephalia, valamint hydrocephalus esetén a rendellenesség gyakrabban fordult elő második, mint első terhességben, sőt hydrocephalus a harmadik, negyedik, illetve többedik terhességben is többször fordult elő, mint a többi vizsgált rendellenesség. 10
2. Megállapítható, hogy a vizsgált rendellenességek - együttesen tekintve - valamivel gyakrabban fordulnak elő leányokban, mint fiúkban. E megállapítás legmarkánsabban anencephalia esetén érvényes, bár a másik két velőcsőzáródási rendellenesség-típusban is észlelhető. 3. A terhelő anamnesist három csoportban vizsgálva a pozitív genetikai előzmény 8,7, a terhelő szülészeti előzmény közel 24, míg a terhelő általános orvosi előzmény közel 2,5%-os gyakoriságot mutatott. Mindezek alapján a genetikai tanácsadás gyakorlatában a genetikai előzmény részletes felvételén kívül nagy hangsúlyt kell hogy kapjon a gravida részletes szülészeti előtörténetének megismerése is. Ezen túlmenően megfontolandó az is, hogy a genetikai tanácsadás hagyományos indicatióin (terhelő genetikai előzmény, életkor, ultrahangeltérés stb.) túl - terhesség esetén - önmagában a terhelő szülészeti előzmény is a tanácsadás javallatát jelentse. 4. A vizsgálatok alapján kijelenthető, hogy a napjaink kritériumainak megfelelő ultrahangdiagnosztika biztosítja a vizsgált rendellenességek megbízható kórismézés lehetőségét. Azokban a terhességekben, melyekben az agykamratágulat előfordulási esélye valamilyen okból meghaladja az átlagpopulációs értéket, a praenatalis genetikai utánkövetés hosszan, lehetőség szerint a terminus közeléig javasolt. 5. A genetikai tanácsadás napi gyakorlata szempontjából megfontolandó, hogy azokban az esetekben, melyekben agykamratágulat kerül kórismézésre, fokozott figyelemmel tanácsos az esetleges corpus callosum dysgenesis társulásának megítélése is, hiszen mind a terhesség prognosztikája, mind a további terhesgondozás teendőinek mérlegelése, illetőleg a terhesség befejezésének időpontja szempontjából is e kérdés nagy jelentőséggel bír. Egyébként a corpus callosum dysgenesishez társuló, egyéb központi 11
idegrendszeri rendellenességek pontos megítélése döntő szempont a terhesség további sorsáról való végleges döntésben. A társuló nem központi idegrendszert érintő rendellenesség megítélésének különösen nagy jelentősége van azon craniospinalis rendellenességek esetén, melyekben az idegrendszeri eltérés önmagában az élettel nem összeegyeztethetetlen, így a terhesség további sorsáról való döntés, illetve a terhesség további gondozása nem kis részben az egyéb szervi rendellenességek jelenlététől függ. 6. Spina bifida vizsgálata során a laesio elhelyezkedését az esetek közel 75%-ában a lumbalis gerincszakaszon, vagy attól caudalis területen találtam. Az ultrahangdiagnosztika gyakorlatát tekintve megfontolandó lehet, hogy a hydrocephalus ultrahangvizsgálatában, illetve a leletek értékelésében az OFD-érték a korábbinál nagyobb hangsúlyt kapjon. Az anyai serum-afp érték a velőcsőzáródási rendellenességek kapcsán mutatta a legmagasabb sensitivitast. Ugyanakkor az anyai serum-afp vizsgálat hydrocephalus, corpus callosum dysgenesis, microcephalia, illetve holoprosencephalia esetén nem ajánlható szűrőmódszer. 7. Megállapítható, hogy a vizsgált craniospinalis rendellenességek, valamint a chromosoma-aberratiók társulása meglehetősen csekély. Azokban az esetekben melyekben a genetikai tanácsadásra craniospinalis rendellenesség magasabb kockázata miatt kerül sor vizsgálati eredményeim alapján - intrauterin karyotipizálás ajánlása nem indokolt; kivételt az ultrahangvizsgálat alapján gyanított holoprosencephaliás esetek jelentenek. 8. A vizsgálati eredmények alapján megerősíthető az a genetikai tanácsadás napi gyakorlatában követett eljárás, hogy az élettani határt meghaladó oldalkamraérték(ek), illetve microcephalia lehetőségét felvető biometriai értékek esetén a gravida TORCH-serologiai vizsgálata javasolt. Bizonyos esetekben a Toxoplasma-fertőzés gyanújának megerősítése 12
érdekében magzatvíz-mintavétel Toxoplasma-DNS meghatározás céljából szóbajön. 9. A genetikai tanácsadás napi gyakorlatában azokat az eseteket, melyekben hydrocephalus igazolható, mind az esetleges intrauterin fertőzés, mind az esetleges egyéb társuló rendellenességek kizárása szempontjából célszerű alaposan megvizsgálni, valamint folyamatosan kontrollálni, hiszen a szakmailag korrekt genetikai ellátás, illetve a terhesség megfelelő időben történő befejezése a szükség esetén rendelkezésre álló idegsebészeti ellátással együtt - jó postnatalis kilátásokat nyújthat a magzat számára. Corpus callosum dysgenesis esetén - az egyébként viszonylag gyakran előforduló - társuló központi idegrendszeri rendellenességek mielőbbi kizárására kell törekedni, hiszen izolált rendellenesség esetén a születést követő életkilátások az esetek nem kis részében jónak mondhatók. Ugyanakkor fontos leszögezni azt is, hogy az e rendellenességben szenvedő gyermekek között lényegesen gyakrabban fordulnak elő neurológiai szövődmények, maradványtünetek, ezért a postnatalis utánkövetés is kiemelt jelentőségű. Craniospinalis rendellenességre discordans ikerterhesség esetén a terhesség további sorsáról való döntés több szempont összetett mérlegelését követően kell hogy szülessen, hiszen sok egyéb mellett-, a rendellenesség súlyossága, a terhesség kora, az A vagy B magzat érintettsége az ítéletalkotást mind lényegesen befolyásolhatja. 10. Az ismétlődési kockázat értékeinek alakulása velőcsőzáródási rendellenességek esetén egyértelműen csökkenő jellegű, ugyanakkor hydrocephalus esetén hasonló jelenség nem figyelhető meg. Ez az eltérő etiológiai háttérre utalhat, egyszersmind a fólsav preventív szerepére hívja fel a figyelmet. Ezen túlmenően arra is rávilágít, hogy míg a velőcsőzáródási rendellenességek megelőzésében a periconceptionalis fólsav-supplementatio hatékony primer preventiót jelent, addig hydrocephalus kapcsán ilyen hatással nem rendelkezik. 13
A SZERZŐ PERINATOLOGIA TÉMAKÖRBEN MEGJELENT KÖZLEMÉNYEI 1. Joó JG., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Szigeti Zs., Bán Z., Papp Z. (2005) Prenatal diagnosis, phenotypic and obstetric characertistics of holoprosencephaly Fetal Diagn. Ther. 20, 161-166 2. Joó JG., Beke A., Tóth-Pál E., Hargitai B., Szigeti Zs., Papp Cs., Papp Z. (2005) Trisomy 20 mosaicism and non-mosaic trisomy 20 J. Reprod. Medicine (megjelenés alatt) 3. Joó JG., Beke A., Csaba Á., Mezei G., Papp Z. (2004) A holoprosencephalia szülészeti, praenatalis diagnosztikai és phenotypusos jellemzõi Magy. Nõorv. L. 67, 3-10 4. Joó JG., Beke A., Tóth-Pál E., Csaba Á., Papp Cs. (2005) Successful pregnancy in a Noonan-syndrome patient after 3 unsuccessful pregnancies from severe fetal hydrops J. Reprod. Medicine 50, 373-376 5. Joó JG., Tóth Z., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Belics Z., Szigeti Zs., Papp Z. (2004) A ventriculomegalia/hydrocephalus kóreredete 230 prenatalisan diagnosztizált eset kapcsán.i. Magy. Nőorv. L. 67, 131-136 6. Joó JG., Tóth Z., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Belics Z., Szigeti Zs., Papp Z. (2004) A ventriculomegalia/hydrocephalus praenatalis diagnosztikája 230 vizsgált eset kapcsán II. Magy. Nőorv. L. 67, 257-264 7. Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Mezei G., Oroszné N.J., Joó JG., Csaba Á., Papp Z. (2005) Trisomies and other chromosome abnormalities detected following positive sonographic findings J. Reprod. Medicine 50, 675-691 14
8. Papp Cs., Tóth-Pál E., Beke A., Bán Z., Joó JG., Szigeti Zs., Csaba Á., Oroszné N.J., Papp Z. (2004) Chorionboholy-mintavétel és amniocentesis: az invazív beavatkozások és kockázatuk napjaink praenatalis diagnosztikai gyakorlatában Orv. Hetil. 145, 315-321 9. Joó JG., Beke A., Tóth-Pál E., Csaba Á., Papp Cs. (2004) Noonan-szindrómás beteg sikeres terhessége három, súlyos magzati hydropsszal járó sikertelen terhességet követően Magy. Nőorv. L. 67, 359-362 10. Nagy B., Bán Z., Beke A., Csaba Á., Joó JG., Váradi J., Tóth-Pál E., Papp Cs., Papp Z. (2005) Toxoplasma gondii kimutatása magzatvízből fluorescens-pcr és DNS fragmentanalízissel Magy. Nőorv. L. 68, 95-100 11. Joó JG., Beke A., Kõhalmi B., Papp Z. (2004) Postnatalis vizsgálattal igazolt VACTERL-Hydrocephalus-szindróma esete Gyermekgyógyászat 55, 59-63 12. Szigeti Zs., Tóth-Pál E., Papp Cs., Beke A., Joó JG., Bán Z., Mezei G., Papp Z. (2004) Cytogenetic investigation of fetuses conceived by intracytoplasmatic sperm injection Prenat. Diagn. 24, 579-580 13. Joó JG., Beke A., Tóth-Pál E., Hargitai B., Szigeti Zs., Csaba Á., Papp Cs., Papp Z. A 20-as chromosomát érintő numerikus illetve strukturális eltérések Magyar Nőorv. Lap. (megjelenés alatt) 14. Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Mezei G., Oroszné N.J., Joó JG., Csaba Á., Papp Z. (2004) Ultrahangvizsgálattal észlelt magzati anomáliák cytogenetikai exploratiója Orv. Hetil. 145, 2123-2133 KÖNYVFEJEZETEK 15
1. Beke A., Joó JG., Csaba Á., Papp Cs., Tóth-Pál E., Bán Z., Belics Z., Fekete T., Barakonyi E., Papp Z. (2004) Ultrasound minor and major anomalies detected in fetuses with aneuploidies in second trimester In: Recent advences in Prenatal Genetic Diagnosis. Ed. Papp Z., Rodeck C., Medimond Publisher, Bologna, pp. 109-113 2. Joó JG., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Szigeti Zs., Bán Z., Papp Z. (2004) Prenatal diagnosis of holoprosencephaly. In: Recent advences in Prenatal Genetic Diagnosis. Ed. Papp Z., Rodeck C., Medimond Publisher, Bologna, pp. 187-191 3. Joó JG, Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Szigeti Zs., Papp Z. (2005) Prenatal diagnosis, phenotypic and obsteric characteristics of holoprosencephaly In: Perinatal medicine. Ed. A. Kurjak and F.A. Chervenak, Medimond Publisher, Bologna, pp. 323-327 4. Beke A., Barakonyi E., Belics Z., Joó JG, Csaba Á., Papp Cs., Tóth-Pál E., Mezei G., Bán Z., Papp Z. (2005) The risk of aneuploidies in cases of choroid plexus cysts In: Perinatal medicine. Ed. A. Kurjak and F.A. Chervenak, Medimond Publisher, Bologna, pp. 237-240 5. Csaba Á., Papp Cs., Bán Z., Joó JG., Lázár L., Papp Z. (2004) How painful is amniocentesis? In: Recent advences in Prenatal Genetic Diagnosis. Ed. Papp Z., Rodeck C., Medimond Publisher, Bologna, pp. 167-170 6. Szigeti Zs., Bán Z., Papp Cs., Tóth-Pál E., Beke A., Joó JG., Papp Z. (2004) Fetal cytogenetic analysis of fetuses concieved by intracytoplasmatic sperm injection In: Recent advences in Prenatal Genetic Diagnosis. Ed. Papp Z., Rodeck C., Medimond Publisher, Bologna, pp. 153-156 16
TOVÁBBI KÖZLEMÉNYEK 1. Szigeti Zs., Tóth-Pál E., Papp Cs., Beke A., Joó JG., Bán Z., Mezei G., Papp Z. (2004) ICSI terhességek kapcsán végzett magzati kromoszómavizsgálatok Magy. Nőorv. L. 67, 137-142 2. Joó JG., Inovay J., Silhavy M., Papp Z. (2001) Successful enucleation of a necrotizing fibroid causing oligohydramnios and fetal postural deformity int he 25 th week of gestation J. Reprod. Medicine 46, 923-925) 3. Varga I., Rigó J. jr., Somos P., Nagy B., Joó JG. (1999) Anyai keringés és vesefunctio vizsgálatok egészséges terhesekben. A GFR és az ejectiós szög változásainak párhuzamos vizsgálata Magy. Nőorv. L. 62, 19-23 4. Joó JG., Gávai M., Urbancsek J., Murber Á., Papp Z. (2004) Anusatresia és rectovaginalis fistula újszülöttkori, valamint uterus subseptus felnőttkori műtétjét követően, IVF-ET-technikával fogant és kiviselt terhesség Magy. Nőorv. L. 67, 81-83 5. Belics Z., Csabay L., Szabó I., Joó JG. (1997) Köldökzsinórcysta a terhesség első trimesterében Lege Artis Med. 7, 648-648 6. Joó JG., Inovay J., Silhavy M., Papp Z. (2000) Oligohydramniont és magzati kényszertartást okozó necrotizáló myomagöb sikeres enucleatiója a terhesség 25. hetében Magy. Nőorv. L. 63, 323-325 7. Varga I., Rigó J jr., Somos P., Joó JG., Nagy B. (2000) Analysis of maternal circulation and renal function in physiologic pregancies; parallel examinations of the changes in the cardiac output and the glomerular filtration rate J. Matern. Fetal Med. 9, 97-104 17
8. Demeter A., Szirmai K., Rigó J. jr., Joó JG., Csaba Á. (1999) A cervicalis intraepithelialis (CIN) terhesség alatti diagnosztikája és terápiája Magy. Nőorv. L. 62, 115-119 TOVÁBBI KÖNYVFEJEZETEK 1. Joó JG. (2005) Terhesgondozás ikerterhességben In: A várandós nő gondozása. Szerk.: Rigó J. jr., Papp Z. Medicina Könyvkiadó, Budapest, pp. 281-290 2. Silhavy M., Joó JG. (1999) A méhtevékenységet befolyásoló gyógyszerek In: Gyógyszeres therapia a szülészet-nőgyógyászatban. Szerk.: Papp Z. MediMedia Kiadó, Budapest, pp. 41-46 3. Joó JG. (1999) Terhesség alatti gyógyszeres kezelés In: Gyógyszeres therapia a szülészet-nőgyógyászatban. Szerk.: Papp Z. MediMedia Kiadó, Budapest, pp. 29-41 4. Bőze T., Joó JG (1999) Fogamzásgátlás In: Gyógyszeres therapia a szülészet-nőgyógyászatban. Szerk.: Papp Z. MediMedia Kiadó, Budapest, pp. 25-29 IDÉZHETŐ ABSZTRAKTOK 1. Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Mezei G., Oroszné N.J., Joó JG., Csaba Á., Papp Z. Chromosome abnormalities detected following positive ultrasound finding XVIII International Congress "The Fetus as a Patient", Budapest, 2002 Fetal Diagn. Ther. 17 (Supplement 1), 47 18
2. Joó JG., Papp Cs., Tóth-Pál E., Beke A., Csaba Á., Mezei G., Papp Z. Successful enucleation of a necrotizing fibroid causing oligohydramnios and fetal postural deformity in the 25 th week of gestation XVIII International Congress "The Fetus as a Patient", Budapest, 2002 Fetal Diagn. Ther. 17 (Supplement 1), 52 3. Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Mezei G., Oroszné N.J., Joó JG., Csaba Á., Papp Z. Ultrahangvizsgálattal észlelt magzati anomáliák citogenetikai exploratiója Magyar Nőorvos Társaság XXVII. Nagygyűlése, Budapest, 2002. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle, 4 (Szupplementum), 25 4. Joó JG., Papp Cs., Tóth-Pál E., Beke A., Csaba Á., Mezei G., Papp Z. Oligohydramniont és magzati kényszertartást okozó nekrotizáló myoma-göb sikeres enucleatiója a terhesség 25. hetében Magyar Nőorvos Társaság XXVII. Nagygyűlése, Budapest, 2002. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle, 4 (Szupplementum), 110 5. Beke Anna, Joó JG., Papp Z. (2005) Follow-up studies of newborn babies with corpus callosum dysgenesis 5 th Graz Symposium on Developmental Neurology 6. Urbancsek J., Joó JG., Kőrösi L., Sztanyik L., Inovay J., Dévényi N., Papp Z. (1997) Prevalence of endocrine disorders among female patients of a Hungarian infertility unit. J. Assisted Reprod. Gen. 219, (Supplement 1) 137-138 7. Joó JG., Inovay J., Silhavy M., Papp Z. (2000) Successful enucleation of a necrotizing fibroid causing oligohydramnios and fetal postural deformity int he 25 th week of gestation XVI. FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics, Washington, 2000 Int. J. Obstet. Gynecol. 70, (Supplement 1), 162 8. Joó JG., Inovay J., Silhavy M., Papp Z. (1998) Oligohydramnie und Zwangshaltung wegen eines nekrotisierenden Myoms während der Schwangerschaft 52. Kongress der Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Nürnberg, 1998 19
9. Joó JG., Beke A., Csaba Á., Mezei G., Papp Z. (2004) A holoprosencephalia szülészeti, praenatalis diagnosztikai és phenotypusos jellemzõi Magyar Humángenetikusok V. Munkakonferenciája, Szeged, 2004 10. Beke A., Barakonyi E., Oroszné Nj., Joó JG., Csaba Á., Bán Z., Papp Cs., Tóth-Pál E., Papp Z. (2004) Chromosoma-rendellenességek előfordulása egyoldali és kétoldali plexus chorioideus cysta esetén Magyar Humángenetikusok V. Munkakonferenciája, Szeged, 2004 11. Joó JG., Beke A., Papp Z. (2005) Prenatal diagnosis, phenotypic and obstetric characteristics of holoprosencephaly 7 th World Congress of Perinatal Medicine, Zágráb, 2005 J. Perinat. Medicine 33 (Supplement 1), 163 12. Beke A., Barakonyi E., Belics Z., Joó JG., Csaba Á., Papp Cs., Tóth-Pál E., Mezei G., Bán Z., Papp Z. (2005) 7 th World Congress of Perinatal Medicine, Zágráb, 2005 The risk of aneuploidies in cases of choroid plexus cysts J. Perinat. Medicine 33 (Supplement 1), 162 13. Joó JG., Beke A., Papp Cs., Tóth-Pál E., Szigeti Zs., Bán Z., Papp Z. (2004) 12 th International Conference on Perinatal Diagnosis and Therapy, Budapest, 2004 Prenatal diagnosis, phenotypic and obstetric characteristics of holoprosencephaly 14. Beke A., Joó JG., Csaba Á., Papp Cs., Tóth-Pál E., Bán Z., Belics Z., Fekete T., Barakonyi E., Papp Z. (2004) 12 th International Conference on Perinatal Diagnosis and Therapy, Budapest, 2004 Ultrasound minor and major anomalies detected in fetuses with aneuploidies n second trimester 15. Szigeti Zs., Bán Z., Papp Cs., Tóth-Pál E., Beke A., Joó JG., Papp Z. (2004) 12 th International Conference on Perinatal Diagnosis and Therapy, Budapest, 2004 Fetal cytogenetic analysis of fetuses conceived by intracytoplasmatic sperm injection 20
16. Csaba Á., Papp Cs., Bán Z., Joó JG., Lázár L., Papp Z. (2004) 12 th International Conference on Perinatal Diagnosis and Therapy, Budapest, 2004 How painful is amniocentesis? 17. Joó JG., Silhavy M. (1998) Oligohydramniont és magzati kényszertartást okozó necrotizáló myomagöb sikeres enucleatiója a terhesség 25. hetében Magyar Nőorvos Társaság XXVI. Nagygyűlése, Pécs, 1998 21