I. melléklet Felsorolás: megnevezés, gyógyszerformák, gyógyszerkészítménydózisok, i módok, forgalomba hozatali engedély jogosultjai a tagállamokban 1
Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Név Dózis Gyógyszerform a Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) Belgium Belgium Belgium Dánia Dánia Dánia Finnország Finnország N.V. Roche S.A. Rue Dante 75 1070 Bruxelles Belgium N.V. Roche S.A. Rue Dante 75 1070 Bruxelles Belgium N.V. Roche S.A. Rue Dante 75 1070 Bruxelles Belgium Roche a/s Industriholmen 59, DK-2650 Hvidovre, Dánia Roche a/s Industriholmen 59, DK-2650 Hvidovre, Dánia Roche a/s Industriholmen 59, DK-2650 Hvidovre, Dánia Roche Oy Klovinpellontie 3 PL 12 02181 Espoo Finnország Roche Oy Klovinpellontie 3 PL 12 02181 Espoo Finnország Rocephine 2 g Por infúzióhoz Rocephine Por és oldószer i.m. Rocephine Por és oldószer i.v Rocephalin 2 g Koncentrátum infúzióhoz Rocephalin Por és oldószer Rocephalin 500 mg Por és oldószer Rocephalin cum lidocain Rocephalin cum lidocain Por és oldószer 500 mg Por és oldószer Intravénás Intravénás Intravénás Intravénás vagy intravénás vagy intravénás vagy intravénás vagy intravénás 2 g 2 g 500mg 500mg 2
Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Név Dózis Gyógyszerform a Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) Franciaország Franciaország Franciaország Franciaország Németország Németország Németország Roche 52 Boulevard du Parc 92521 NEUILLY SUR SEINE cedex Franciaország Roche 52 Boulevard du Parc 92521 NEUILLY SUR SEINE cedex Franciaország Roche 52 Boulevard du Parc 92521 NEUILLY SUR SEINE cedex Franciaország Roche 52 Boulevard du Parc 92521 NEUILLY SUR SEINE cedex Franciaország Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország Rocephine 1g/10 ml, powder and solvent for solution for injection (IV, SC) Rocephine /3.5 ml, powder and solvent for solution for injection (IM, SC) Rocephine 500 mg/2ml, powder and solvent for solution for injection (IM, SC) Rocephine 500 mg/5ml, powder and solvent for solution for injection (IV, SC) Rocephin zur Infusion 2 g /10 ml Por és oldószer /3.5 ml Por és oldószer 500 mg/2 ml 500 mg/5 ml Por és oldószer Por és oldószer 2 g Por infúzióhoz Rocephin i.v. 1g Por és oldószer Rocephin 500 mg 500 mg Por és oldószer Intravénás vagy szubkután vagy szubkután vagy szubkután Intravénás vagy szubkután Intravénás Intravénás vagy intravénás 500 mg 500 mg 2 g 500 mg 3
Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Név Dózis Gyógyszerform a Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) Görögország Görögország Görögország Magyarország Magyarország Magyarország Izland Roche (Hellas) SA 4, Alamanas & Delfon Str., Maroussi 15125, Attiki Görögország Roche (Hellas) SA 4, Alamanas & Delfon Str., Maroussi 15125, Attiki Görögország Roche (Hellas) SA 4, Alamanas & Delfon Str., Maroussi 15125, Attiki Görögország Roche (Hungary) Ltd. Edison utca 1 Budaörs H-2040 Magyarország Roche (Hungary) Ltd. Edison utca 1 Budaörs H-2040 Magyarország Roche (Hungary) Ltd. Edison utca 1 Budaörs H-2040 Magyarország Roche a/s Industriholmen 59, DK-2650 Hvidovre, Dánia Rocephin 2 g Por infúzióhoz Rocephin Por és oldószer Rocephin Por és oldószer Rocephin Por és oldószer Rocephin 500 mg Por és oldószer Rocephin 250 mg Por és oldószer Rocephalin 2 g Koncentrátum infúzióhoz Intravénás Intravénás Intravénás Intravénás 2 g 1000 mg 500 mg 250 mg 2 g 4
Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Név Dózis Gyógyszerform a Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) Izland Írország Írország Olaszország Olaszország Olaszország Olaszország Olaszország Roche a/s Industriholmen 59, DK-2650 Hvidovre, Dánia Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Egyesült Királyság Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Egyesült Királyság Roche S.p.A. Piazza Durante 11 20131 Milano Olaszország Roche S.p.A. Piazza Durante 11 20131 Milano Olaszország Roche S.p.A. Piazza Durante 11 20131 Milano Olaszország Roche S.p.A. Piazza Durante 11 20131 Milano Olaszország Roche S.p.A. Piazza Durante 11 20131 Milano Olaszország Rocephalin Por és oldószer Rocephin Por vagy infúzióhoz Rocephin Por és oldószer i.m. Rocefin 2 g Por infúzióhoz Rocefin Por és oldószer Rocefin Por és oldószer Rocefin 500 mg Por és oldószer Rocefin 250 mg Por és oldószer vagy intravénás vagy intravénás Intravénás Intravénás 2 g 500 mg 250 mg 5
Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Név Dózis Gyógyszerform a Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) Lettország Roche Latvija SIA 8b G.Astras Street, Riga, LV1082, Lettország Rocephin pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai Por vagy intravénás Luxemburg Luxemburg Luxemburg Málta Málta Málta N.V. Roche S.A. Rue Dante 75 1070 Bruxelles Belgium N.V. Roche S.A. Rue Dante 75 1070 Bruxelles Belgium N.V. Roche S.A. Rue Dante 75 1070 Bruxelles Belgium Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Egyesült Királyság Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Egyesült Királyság Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Egyesült Királyság Rocephine 2 g Por infúzióhoz Rocephine Por és oldószer i.v. Rocephine Por és oldószer i.m. Rocephin 2 g Por infúzióhoz Rocephin Por Rocephin 250 mg Por Intravénás Intravénás Intravénás Intramuscular vagy intravénás vagy intravénás 2 g 2 g 250mg 6
Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Név Dózis Gyógyszerform a Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) Hollandia Hollandia Hollandia Hollandia Hollandia Portugália Portugália Portugália Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a, 3446 GR Woerden Hollandia Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a, 3446 GR Woerden Hollandia Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a, 3446 GR Woerden Hollandia Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a, 3446 GR Woerden Hollandia Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a, 3446 GR Woerden Hollandia Roche Farmacêutica Química, Lda., Estrada Nacional 249-1, 2720-413 Amadora, Portugália Roche Farmacêutica Química, Lda., Estrada Nacional 249-1, 2720-413 Amadora, Portugália Roche Farmacêutica Química, Lda., Estrada Nacional 249-1, 2720-413 Amadora, Portugália Rocephin 2 i.v. 2 g Por infúzióhoz Rocephin 1 i.m. Por Rocephin 1 i.v. Por Rocephin 0,5 i.v. 500 mg Por Rocephin 0,25 i.m. 250 mg Por Rocephin 2 g Por infúzióhoz Rocephin 1000 mg/10 ml Rocephin 1000 mg/3,5 ml Por és oldószer Por és oldószer Intravénás Intravénás Intravénás Intravénás Intravénás 2 g 500 mg 250 mg 2 g 7
Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Név Dózis Gyógyszerform a Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) Portugália Portugália Románia Svédország Svédország Svédország Egyesült Királyság Roche Farmacêutica Química, Lda., Estrada Nacional 249-1, 2720-413 Amadora, Portugália Roche Farmacêutica Química, Lda., Estrada Nacional 249-1, 2720-413 Amadora, Portugália Roche România SRL Piaţa Presei Libere, Nr. 3-5, Clădirea City Gate Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6, Sector 1, Bucureşti, Románia Roche AB Box 47327 100 74 Stockholm Sweden Roche AB Box 47327 100 74 Stockholm Svédország Roche AB Box 47327 100 74 Stockholm Svédország Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom Rocephin Rocephin Rocephin 2 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă 500 mg/2 ml 250 mg/2 ml Por és oldószer Por és oldószer 2 g Por infúzióhoz Rocephalin 2 g Por infúzióhoz Rocephalin Por és oldószer Rocephalin Por és oldószer Rocephin 2 g Por / infúzióhoz Intravénás Intravénás vagy intravénás vsgy intravénás 500 mg 250 mg 2 g 2 g 2 g 8
Tagállam EU/EGT Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Név Dózis Gyógyszerform a Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) Egyesült Királyság Egyesült Királyság Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Egyesült Királyság Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Egyesült Királyság Rocephin Por Rocephin 250 mg Por vagy intravénás vagy intravénás 250 mg 9
II. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedély feltételeit érintő változtatások indoklása 10
Tudományos következtetések A Rocephin és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) tudományos értékelésének átfogó összefoglalása A Rocephin ceftriaxont, egy cefalosporin típusú antibakteriális szert tartalmaz, amely számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium ellen mutat in vitro aktivitást. A Rocephin gátolja a sejtfal szintézishez (peptido-glikán szintézishez) szükséges bakteriális enzimeket, ami sejthalálhoz vezet. A Rocephin 19 uniós tagállamban engedélyezett különböző, nemzetileg jóváhagyott i előírásokkal. A Rocephin parenterálisan, intramuszkuláris injekcióban, intravénás injekcióban vagy infúzióban alkalmazható. A gyógyszer injekciós üvegben, vagy infúzióhoz való por formájában kapható. A forgalomban lévő hatáserősségek: 250 mg, 500 mg, és 2 g. Nem minden hatáserősség kerül kereskedelmi forgalomba minden EU tagállamban. Az oldószeres üvegek való steril vizet vagy 1%-os lidokain-hidroklorid oldatot tartalmaznak. A Rocephin és kapcsolódó nevek engedélyezése vonatkozásában a tagállamok által hozott eltérő nemzeti határozatokra tekintettel az Európai Bizottság értesítette az Európai Gyógyszerügynökséget egy, a 2001/83/EK irányelv 30. cikke szerinti hivatalos beterjesztésről annak érdekében, hogy feloldják a fent említett termékek vonatkozásában a nemzeti szinten engedélyezett terméktájékoztatók közötti eltéréseket, és így harmonizálják azokat az Európai Unió területén. A harmonizált terméktájékoztató elkészítéséhez a forgalomba hozatali engedély jogosultja valamennyi, aktív regisztrációval rendelkező uniós tagállamban megvizsgálta a jelenlegi regisztrált i előírásokat, a publikált szakirodalmat és a Rocephin-nel kapcsolatos, a vállalat gyógyszerbiztonsági adatbázisában jelentettek szerinti és a vállalati törzsadatlap megfelelő pontjaiban szereplő kumulatív biztonságossági tapasztalatokat. Az i előírás különböző pontjainak harmonizálására vonatkozó következtetéseket az alábbiakban foglaljuk össze. 4.1 pont Terápiás javallatok Bakteriális meningitisz Figyelembe véve a felnőtteknél és gyermekeknél kialakuló meningitisz ceftriaxon kezelésével kapcsolatosan a klinikai vizsgálatokból és a jelentős klinikai tapasztalatból származó adatokat, a CHMP egyetértett a Bakteriális meningitisz harmonizált javallatával. Alsó légúti fertőzések A jelenlegi útmutatók előírják, hogy a javallatok lehetőség szerint specifikusak legyenek, mivel felismerték, hogy az alsó légúti fertőzések csoportjában foglalt különböző klinikai állapotok etiológiája eltér, és ezért más kezelésre lehet szükség. Például az, hogy a tüdőgyulladás kórházi körülmények között alakult-e ki vagy sem, tovább szűkíti az érintett patogének körét, és a kórházban szerzett pneumónia, valamint a közösségben szerzett pneumónia definíciójához vezetett. Közösségben szerzett pneumónia A ceftriaxont összehasonlító gyógyszerként alkalmazták számos, nemrég végzett klinikai vizsgálatban, amelyekben újabb antibakteriális gyógyszereket, például ceftarolint és ceftobiprolt vizsgáltak. A vizsgálatok hasonlóan magas eredményességi arányról számoltak be mind a ceftriaxon, mind az összehasonlító kezelések esetében. A forgalomba hozatali engedély jogosultja egy gyermekgyógyászati vizsgálatot is benyújtott, amelybe 48, 2 hónapos és 5 éves életkor közötti beteget vontak be. 11
Összességében a CHMP úgy vélte, hogy a ceftriaxon, amelyet összehasonlító gyógyszerként alkalmaztak az uniós engedélyezési vizsgálatokban, megfelelő gyógyszer a közösségben szerzett pneumónia kezelésében felnőtteknél és gyermekeknél. Kórházban szerzett pneumónia Összességében a CHMP úgy ítélte meg, hogy kórházban szerzett pneumóniában a ceftriaxon ára vonatkozó bizonyítékok elégségesek voltak a harmonizált javallat elfogadásához, figyelembe véve azt, hogy a kórházban szerzett pneumónia beletartozik az alsó légúti fertőzések vagy pneumónia javallatokba, amelyek jelenleg a tagállamok többségében engedélyezettek. Krónikus bronchitisz akut exacerbációja A ceftriaxon hasznos a krónikus bronchitisz akut exacerbációjának eseteiben, bár az ezt alátámasztó vizsgálat szűk körű volt. Ennek ellenére a ceftriaxonnak van létjogosultsága, ha intravénás kezelésre van szükség. Mindent együttvéve a CHMP úgy vélte, hogy a krónikus obstruktív tüdőbetegség akut exacerbációja javallat jóváhagyható. Intraabdominális fertőzések A CHMP megállapította, hogy a klinikai adatok nagy része komplikált intraabdominális fertőzésekre vonatkozóként megjelölt vizsgálatokból származott, bár ezek a vizsgálatok változatos állapotokat öleltek fel. Ugyanakkor az intraabdominális fertőzéseket elfogadták a ceftriaxon javallataként, mivel növekvő eltérések észlelhetők a komplikált intraabdominális fertőzések definíciójában, és számos klinikus nem fogadja el ezt a kifejezést. Továbbá a Note for guidance on evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections (A bakteriális fertőzések kezelésére javallt gyógyszerek értékelésére vonatkozó útmutatás, CPMP/EWP/558/95 rev 2) függeléktervezete csak az intraabdominális fertőzésekre utal. Ezért a CHMP úgy vélte, hogy az intraabdominális fertőzések javallatának szövege elfogadható. Húgyúti fertőzések, beleértve a pielonefritiszt A CHMP véleménye szerint összességében elégséges adat áll rendelkezésre randomizált, kontrollált vizsgálatokból, amelyek alátámasztják a húgyúti fertőzések (beleértve a pielonefritiszt) javallatát. Várhatóan parenterális antibakteriális szereket nem írnak fel, és azok nem is lennének megfelelőek a valóban nem komplikált húgyúti fertőzésekben. Ezért a CHMP a javallatot a komplikált húgyúti fertőzésekre korlátozta, beleértve a pielonefritiszt. Csont- és ízületi fertőzések Egyes, klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok alátámasztják a csont- és ízületi fertőzések javallatát. Ezért a rendelkezésre álló adatok alapján, és mivel a ceftriaxon a tagállamok többségében jóváhagyott a csont- és ízületi fertőzések kezelésére, a CHMP egyetértett az alábbi harmonizált javallattal: csont- és ízületi fertőzések. Bőr- és lágyrészfertőzések A rendelkezésre álló adatok alapján a ceftriaxon antimikrobiális hatása a nem komplikált bőr- és lágyrészfertőzések javallatában nem tekinthető megfelelőnek e gyógyszer vonatkozásában. Elégséges adat létezik a ceftriaxon javallatának harmonizálásához a komplikált bőr- és lágyrészfertőzésekben, mivel a bemutatott klinikai adatok főként a komplikált bőr- és lágyrészfertőzésekként megjelölt esetekből származott. Ezért a CHMP egyetértett a komplikált bőr- és lágyrészfertőzések javasolt szövegével. Bakteriális endokarditisz A forgalomba hozatali engedély jogosultjának tulajdonában lévő valamennyi klinikai vizsgálati adat nyílt, retrospektív vagy megfigyeléses, nem kontrollált vizsgálatokból származott, amelyekben 12
kevés beteg vett részt. Az általánosan jó szöveti penetráció, az antibakteriális aktivitás, valamint a farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámiás megfontolások tudományos alapot szolgáltatnak a ceftriaxon ához a bakteriális endokarditisz kezelésében. Bakteriémia A különböző javallatok vonatkozásában bemutatott adatokból úgy tűnik, hogy elégséges számú, bakteriémiát mutató beteg vett részt a klinikai vizsgálatokban, ami lehetővé teszi azt a következtetést, hogy a ceftriaxon alkalmazható a jóváhagyott javallatokban, ha bakteriémia áll fenn. Megállapították, hogy a javasolt javallat összhangban áll a hasonló antibiotikumok vonatkozásában korábban egyeztetett szöveggel. Fertőzések csökkent védekezőmechanizmus esetén A forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt Fertőzések csökkent védekezőmechanizmussal rendelkező betegeknél javallatot nem támasztotta alá elégséges adat. Ezért a Ceftriaxon alkalmazható a lázas, neutropéniás betegek kezelésére, ha bakteriális fertőzés feltételezhető felülvizsgált javallatát javasolták, amelyet a CHMP elfogadhatónak tartott. Akut otitisz média Összességében a kontrollált klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok igazolták, hogy a ceftriaxon hatékony az akut otitisz média (középfülgyulladás) kezelésében. Perioperatív fertőzések profilaxisa Bizonyítékok támasztják alá a ceftriaxon hatékonyságát a fertőzések perioperatív profilaxisában számos műtéti típus esetén, mint például szívműtét, ortopédiai műtét, genitourinális műtét és transzuretrális prosztata rezekció (TURP) során. Gonorrea, gonokokkusz artritisz, szemészeti gonokokkusz fertőzés A ceftriaxon igazoltan jó klinikai hatékonysággal bír a gonorrea kezelésében egyszeri dózisú terápiaként alkalmazva. A CHMP úgy vélte, hogy nincs elégséges adat annak igazolására, hogy a betegség altípusai, a gonokokkusz artritisz és a szemészeti gonokokkusz fertőzés különálló javallat legyen, ezért ezeket törölték az i előírásból, mint specifikus javallatokat. Szifilisz, beleértve a neuroszifiliszt A szifilisz kezelésében a ceftriaxon hatékonyságát alátámasztó, rendelkezésre álló klinikai adatok korlátozottak. A neuroszifiliszes betegekre vonatkozó adatok még inkább limitáltak. A benyújtott adatok mérlegelését követően a CHMP úgy vélte, hogy a ceftriaxon hasznos a szifilisz kezelésében. Lyme-borreliózis Kimutatták, hogy a ceftriaxon előnyös mind a korai (II. stádiumú), mind a késői (III. stádiumú) disszeminált Lyme-borreliózisban, és a korszerű klinikai útmutatások javasolják át. Ezért a CHMP elfogadhatónak tartotta a forgalomba hozatali engedély jogosultjának azon javaslatát, hogy a II. stádium és III. stádium kifejezéssel egészítsék ki ezt a javallatot. Egyéb javallatok Az e betegségekre vonatkozó, kiterjedt klinikai vizsgálatok szűkössége miatt a forgalomba hozatali engedély jogosultja javasolta a szinuszitisz, faringitisz és prosztatitisz javallatának törlését, amivel a CHMP egyetértett. Törölték a purpura fulmináns javallatát, mivel egyetértettek abban, hogy ez az állapot specifikus fertőzések manifesztációja, amelyek már mind szerepelnek a javallatok listájában. 4.2 pont Adagolás és 13
Adagolás A javasolt adagolás táblázatos formában került felsorolásra az adagolási rendek szerint az egyes javallatokban az alábbi korcsoportok részére: felnőttek és 12 év feletti gyermekek ( 50 kg); újszülöttek, csecsemők és gyermekek 15 napos kortól 12 éves korig (< 50 kg); és újszülöttek 0-14 napos korig. A Rocephin adható intravénás infúzióban legalább 30 perc alatt (preferált adagolási mód) vagy lassú intravénás injekcióban 5 perc alatt vagy mély intramuszkuláris injekcióban. A forgalomba hozatali engedély jogosultjával való megegyezésnek megfelelően a CHMP azon a véleményen volt, hogy nincs elégséges adat a ceftriaxon szubkután ának alátámasztására. A bemutatott adatok alapján ugyanazokat az adagokat javasolták fiatalabb és idősebb felnőtteknél, feltéve, hogy a vese- és májfunkció nem károsodott jelentősen. A forgalomba hozatali engedély jogosultja olyan vizsgálatokat nyújtott be, amelyek arra utaltak, hogy a ceftriaxon farmakokinetikája nem módosult jelentősen vese- és májkárosodás esetén, amelyek társulhatnak akut fertőzésekhez. Ugyanakkor súlyos vese- és májkárosodás esetén a hatékonyság és biztonságosság érdekében szoros klinikai ellenőrzés javasolt. 4.3 pont - Ellenjavallatok A penicillinek és a második és harmadik generációs cefalosporinok közötti keresztallergia incidenciája alacsony. Ugyanakkor kizárták a ceftriaxon át, ha a beteg kórelőzményében súlyos, azonnali túlérzékenységi reakció szerepel bármely más béta-laktám szerrel vagy cefalosporinnal szemben. Ez a pont azt is leírja, hogy a lidokaint tartalmazó ceftriaxon oldatok soha nem adhatók intravénásan. 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az sal kapcsolatos óvintézkedések A béta-laktámokra vonatkozóan a 30. cikk szerint korábban lefolytatott harmonizációs eljárásokkal összhangban, valamint a túlérzékenységi reakciók és a kálcium tartalmú termékekkel kialakuló gyógyszerkölcsönhatások belefoglalása érdekében újraszövegezték a C. difficile-re és az antibiotikum kezeléssel társuló vastagbélgyulladásra vonatkozó tájékoztatást. A Rocephin ellenjavallt azoknál a koraszülött és érett újszülötteknél, akiknél fennáll a bilirubin enkefalopátia kialakulásának kockázata, vagy kálcium tartalmú intravénás infúziót kapnak. Amennyiben lidokain oldatot használnak oldószerként, a ceftriaxon oldatok kizárólag intramuszkuláris injekcióként alkalmazhatók. Belefoglaltak olyan szövődményeket is, mint az epekövesség, epepangás és vesekövesség, kereszthivatkozással a 4.8 pontra (nemkívánatos hatások, mellékhatások). 4.5 pont - Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Annak érdekében, hogy megfeleljen az i előírásokra vonatkozó útmutatásnak, az amszakrinnel, vankomicinnel, flukonazollal és aminoglikozidokkal szembeni inkompatibilitásokat leíró kijelentéseket (amelyek szerepelnek az uniós biztonságossági alapprofilban) a 6.2 pontba (Inkompatibilitások) helyezték át. Törölték az alkohollal lejátszódó, diszulfirám-szerű interakció hiányára vonatkozó kijelentést, mivel nincs elégséges bizonyíték ennek kizárására. A CHMP kérésére belefoglalták az antikoagulánsokkal való gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó tájékoztatást azzal a javaslattal, hogy gyakran kell ellenőrizni az INR (nemzetközi normalizált ráta) értéket. 14
4.6 pont - Termékenység, terhesség és szoptatás A terhességre vonatkozó megállapítások arra utalnak, hogy korlátozott a humán tapasztalat, az állatkísérletek nem utalnak embriotoxikus vagy teratogén hatásra, és elővigyázatosság szükséges a terhesség alatti esetén. Módosították a szoptatási időszakra vonatkozó szöveget, megemlítve azt, hogy a hasmenés és a nyálkahártyák gombás fertőzésének kockázata nem zárható ki, és e hatások miatt szükség lehet a szoptatás felfüggesztésére. A forgalomba hozatali engedély jogosultja adatokat bocsátott rendelkezésre annak igazolására, hogy a ceftriaxon akár 700 mg/kg adagban sem volt szignifikáns hatással a termékenységre vagy a magzati fejlődésre, és az elvégzett vizsgálatokat megfelelőnek tekintették. Ennek alapján nem volt indokolt további felülvizsgálat. A CHMP elfogadhatónak tekintette a módosított szöveget. 4.7 pont - A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt szöveget minimális újraszövegezéssel fogadták el. 4.8 pont - Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Rocephin gyógyszer-mellékhatásainak gyakoriságát meghatározó adatok klinikai vizsgálatokból származtak. A forgalomba hozatali engedély jogosultja azokat a szövődményeket, amelyeket nem figyeltek meg a vizsgálatokban, a Nem ismert kategóriába sorolta át, magyarázó lábjegyzet hozzáadásával. A konvulziókkal kapcsolatos eseményeknek a Rocephin időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés munkamegosztási eljárása során elvégzett kumulatív áttekintését követően a konvulziók kifejezést belefoglalták a javasolt i előírás 4.8 pontjában a nemkívánatos események táblázatos összefoglalásába. A Rocephin leggyakrabban jelentett mellékhatásai az eozinofilia, leukopénia, trombocitopénia, hasmenés, bőrkiütés és emelkedett májenzimek. 4.9 pont - Túladagolás A forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt szöveget, miszerint a túladagolás tünetei, a hányinger, hányás és hasmenés nem csökkenthetők hemodialízis vagy peritoneális dialízis által, és hogy nincs specifikus antidótum, a CHMP elfogadhatónak tartotta. Kijelentették, hogy a túladagolásra tüneti kezelést kell alkalmazni. 5.2 pont - Farmakokinetikai tulajdonságok Adatokat nyújtottak be az abszorpció, disztribúció, metabolizmus és elimináció vonatkozásában. A ceftriaxon elsősorban az extracelluláris térben oszlik el. A ceftriaxon szisztémásan nem metabolizálódik, de a bélrendszer inaktív metabolitokká alakítja át. A ceftriaxon változás nélkül, a vesén keresztül (glomerulus filtráció révén) és az epekiválasztással ürül ki. Felnőtteknél az összes ceftriaxon eliminációs féléletideje körülbelül 8 óra. Az összes, vagyis szabad és fehérjéhez kötött ceftriaxon teljes és renális plazma clearance-e dózisfüggő, míg a szabad ceftriaxon renális clearance-e nem az. Speciális populációkról, például vese- és májkárosodásban szenvedő betegekről és gyermekekről is szó esik. Időseknél növekszik a féléletidő, és 75 évnél idősebb betegeknél az átlagos eliminációs 15
féléletidő általában két-háromszorosa a fiatal felnőttekének. Ugyanakkor a változások összességében kicsik, és nincs szükség dóziscsökkentésre, ha a vese- és májfunkció kielégítő. 5.3 pont - A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A forgalomba hozatali engedély jogosultja olyan szövegezést javasolt az i előírás 5.3 pontjához, amely tükrözi a Rocephin-re vonatkozó releváns nem klinikai adatokat, amelyek tanulságosak lehetnek a biztonságos klinikai során. Figyelembe véve a további módosításokat annak érdekében, hogy a szövegezést összhangba hozzák az i előírásokra vonatkozó útmutatásban (2009) szereplő ajánlásokkal, a CHMP ezt a pontot elfogadhatónak tartotta. Betegtájékoztató Az i előírás változtatásait, ahol azok relevánsak a felhasználó számára, tükrözték a betegtájékoztatóban is, és a CHMP elfogadta azokat. Olvashatósági vizsgálatot végeztek nemzeti szinten. A forgalomba hozatali engedély(ek) feltételeit érintő módosítások indoklása A fentiek alapján a CHMP azon a véleményen van, hogy a Rocephin és kapcsolódó nevek előnykockázat profilja kedvező, és a harmonizált terméktájékoztató dokumentumok jóváhagyhatóak. Mivel: a bizottság megvizsgálta a 2001/83/EK irányelv 30. cikke szerint indított beterjesztést; a bizottság megvizsgálta a Rocephin és kapcsolódó nevek vonatkozásában azonosított eltéréseket a terápiás javallatok, adagolás és pontok, valamint az i előírás egyéb pontjai tekintetében; a bizottság áttekintette a forgalomba hozatali engedély által benyújtott, létező klinikai vizsgálatokból, publikált szakirodalomból és a Rocephin-re vonatkozó, a vállalat gyógyszerbiztonsági adatbázisában jelentettek szerinti kumulatív biztonságossági tapasztalatokból származó adatokat, amelyek igazolják a terméktájékoztató javasolt harmonizációját; a bizottság egyetértett az i előírás, a címkeszöveg és a betegtájékoztató forgalomba hozatali engedély jogosultjai által javasolt harmonizációjával; a CHMP javasolja a Rocephin és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) forgalomba hozatali engedélyének módosítását, amihez a vonatkozó i előírás, címkeszöveg és betegtájékoztató a III. mellékletben szerepel. 16
III. melléklet Alkalmazási előírás, címkeszöveg és betegtájékoztató Megjegyzés: Az i előírás, címkeszöveg és betegtájékoztató ezen verziója a referral eljárás eredményeképpen készült, amelyre ez a Bizottsági Határozat vonatkozik. A Bizottság Határozata után a Tagállamok Hatóságai a Referencia Tagállammal együttműködve kiegészítik a kísérőiratokat amennyiben szükséges, a 2001/83/EK Irányelv III. Cím, 4. Fejezetben részletezett eljárások szerint. 17
ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS, CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 18
ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 19
1. A GYÓGYSZER NEVE Rocephin és kapcsolódó nevek (lásd I.melléklet) 2 g por infúzióhoz Rocephin és kapcsolódó nevek (lásd I.melléklet) 2 g por vagy infúzióhoz Rocephin és kapcsolódó nevek (lásd I.melléklet) por vagy infúzióhoz Rocephin és kapcsolódó nevek (lásd I.melléklet) por és oldószer Rocephin és kapcsolódó nevek (lásd I.melléklet) 500 mg por és oldószer Rocephin és kapcsolódó nevek (lásd I.melléklet) 250 mg por és oldószer Rocephin és kapcsolódó nevek (lásd I.melléklet) 250 mg por [Lásd I. Melléklet A tagállam tölti ki] 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3. GYÓGYSZERFORMA 2 g por infúzióhoz Por infúzióhoz 2 g por vagy infúzióhoz por vagy infúzióhoz Por vagy infúzióhoz 250 mg, 500 mg, por és oldószer Por és oldószer 250 mg por Por 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Rocephin az alábbi fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél és gyermekeknél, az időre született újszülötteket is beleértve (születéstől kezdve): Bacterialis meningitis Közösségben szerzett tüdőgyulladás Kórházban szerzett tüdőgyulladás Akut otitis media Intraabdominalis fertőzések Szövődményes húgyúti fertőzések (pyelonephritist is beleértve) Csont- és ízületi fertőzések Szövődményes bőr- és lágyrész-fertőzések Gonorrhoea Syphilis Bacterialis endocarditis 20
A Rocephin alkalmazható még: Krónikus obstruktív pulmonalis betegség akut fellángolásainak kezelésére felnőtteknél. Disszeminált Lyme-borelliosis (korai (2-es stádium) és késői (3-as stádium)) kezelésére felnőtteknél és gyermekeknél, beleértve a 15 naposnál idősebb újszülötteket is. Műtéti sebfertőzések megelőzésére a műtét előtt. Olyan neutropeniás betegek kezelésére, akiknek a láza gyaníthatóan bakteriális fertőzéssel áll összefüggésben. Olyan betegek kezelésére, akiknél bármelyik fent felsorolt fertőzéssel összefüggő, vagy feltételezhetően összefüggő bacteraemia alakult ki. A Rocephin-t más antibakteriális szerekkel kell együttadni, amikor a gyógyszer spektruma nem fedi le a betegség hátterében álló lehetséges baktériumok teljes tartományát (lásd 4.4 pont). Az antibakteriális szerek megfelelő áról szóló hivatalos irányelveket figyelembe kell venni. 4.2 Adagolás és Adagolás A dózis a fertőzés súlyosságától, a fertőzést kiváltó organizmus érzékenységétől, a fertőzés helyétől és típusától, továbbá a beteg életkorától valamint máj- és vesefunkciójától függ. Az alábbi táblázatokban feltüntetett ajánlott dózisok az ezen indikációkban általában javasolt adagok. Különösen súlyos esetekben mérlegelni kell az ajánlott dózistartomány felső határának át. Felnőttek és 12 éven felüli gyermekek ( 50 kg) A ceftriaxon A kezelés Javallatok dózisa* gyakorisága** 1-2 g Naponta egyszer Közösségben szerzett tüdőgyulladás Krónikus obstruktív pulmonalis betegség akut fellángolásai Intraabdominalis fertőzések Szövődményes húgyúti fertőzések (a pyelonephritist is beleértve) 2 g Naponta egyszer Kórházban szerzett tüdőgyulladás Szövődményes bőr- és lágyrész-fertőzések Csont- és ízületi fertőzések 2-4 g Naponta egyszer Olyan neutropeniás betegek kezelése, akiknek a láza gyaníthatóan bakteriális fertőzéssel áll összefüggésben Bacterialis endocarditis Bacterialis meningitis * Dokumentált bacteriaemia esetén mérlegelni kell az ajánlott dózistartomány felső határának át. ** Napi kétszeri (12 óránkénti) adagolás mérlegelhető napi 2 g-nál nagyobb adagok a esetén. Speciális adagolási rendet igénylő indikációk felnőttek és 12 éven felüli gyermekek ( 50 kg) esetében: Akut otitis media Egyetlen, 1-2 g-os intramuscularis Rocephin adag adható. Korlátozott adatok arra utalnak, hogy súlyos állapotú betegeknél vagy ha a korábbi terápia sikertelennek bizonyult, a Rocephin intramuscularisan, napi 1-2 g dózisban 3 napon keresztül adva hatásos lehet. 21
Műtéti sebfertőzések megelőzése a műtét előtt Egyetlen 2 g-os adag a műtét előtt. Gonorrhoea Egyetlen 500 mg-os intramuscularis adag. Syphilis Az általánosan ajánlott dózis 500 mg- naponta egyszer, ill. 2 g naponta egyszer neurosyphilis esetén, 10-14 napon keresztül. A dózisra vonatkozó ajánlások syphilisben, beleértve a neurosyphilist is, korlátozott adatokon alapulnak. A nemzeti ill. helyi útmutatásokat figyelembe kell venni. Disszeminált Lyme-borelliosis (korai [2-es stádium] és késői [3-as stádium]) 2 g naponta egyszer, 14-21 napon keresztül. A kezelés ajánlott időtartama változó, a nemzeti vagy helyi útmutatásokat figyelembe kell venni. Gyermekek 15 napos - 12 éves újszülöttek, csecsemők és gyermekek (<50 kg) Az 50 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekeknek a szokásos felnőtt adagot kell adni. A ceftriaxon A kezelés Javallatok dózisa* gyakorisága** 50-80 mg/ttkg naponta egyszer Intraabdominalis fertőzések Szövődményes húgyúti fertőzések (a pyelonephritist is beleértve) Közösségben szerzett tüdőgyulladás Kórházban szerzett tüdőgyulladás 50-100 mg/ttkg (max 4 g) naponta egyszer Szövődményes bőr- és lágyrész-fertőzések Csont- és ízületi fertőzések Olyan neutropeniás betegek kezelése, akiknek a láza gyaníthatóan bakteriális fertőzéssel áll összefüggésben 80-100 mg/ttkg naponta egyszer Bacterialis meningitis (max. 4 g) 100 mg/ttkg.(max. naponta egyszer Bacterialis endocarditis 4 g) * Dokumentált bacteriaemia esetén mérlegelni kell az ajánlott dózistartomány felső határának át. ** Napi kétszeri (12 óránkénti) adagolás mérlegelhető napi 2 g-nál nagyobb adagok a esetén. Speciális adagolási rendet igénylő indikációk 15 napos - 12 éves újszülöttek, csecsemők és gyermekek (<50 kg) esetében: Akut otitis media Az akut otitis media kezelésére kezdetben egyetlen, 50 mg/ttkg dózisú intramuscularis Rocephin adag adható. Korlátozott adatok arra utalnak, hogy ha a gyermek állapota súlyos vagy a kezdeti terápia sikertelennek bizonyult, a Rocephin intramuscularisan, napi 50 mg/ttkg dózisban 3 napon keresztül adva hatásos lehet. Műtéti sebfertőzések megelőzése a műtét előtt Egyetlen 50-80 mg/ttkg adag a műtét előtt. 22
Syphilis Az általánosan ajánlott dózis 75-100 mg/ttkg (max. 4 g) naponta egyszer, 10-14 napon keresztül. A dózisra vonatkozó ajánlások syphilisben, a neurosyphilist is beleértve, erősen korlátozott adatokon alapulnak. A nemzeti vagy helyi útmutatásokat kell figyelembe venni. Disszeminált Lyme-borelliosis (korai [2-es stádium] és késői [3-as stádium]) 50-80 mg/ttkg naponta egyszer adva, 14-21 napon keresztül. A kezelés ajánlott időtartama változó, a nemzeti vagy helyi útmutatásokat kell figyelembe venni. 0-14 napos újszülöttek A Rocephin ellenjavallt koraszülötteknél a korrigált 41 hetes életkor (terhességi hetek száma + születés óta eltelt hetek száma) eléréséig. A ceftriaxon A kezelés Javallatok dózisa* gyakorisága 20-50 mg/ttkg Naponta egyszer Intraabdominalis fertőzések Szövődményes bőr- és lágyrész-fertőzések Szövődményes húgyúti fertőzések (a pyelonephritis-t is beleértve) Közösségben szerzett tüdőgyulladás Kórházban szerzett tüdőgyulladás Csont- és ízületi fertőzések Olyan neutropeniás betegek kezelése, akiknek a láza gyaníthatóan bakteriális fertőzéssel áll összefüggésben 50 mg/ttkg Naponta egyszer Bacterialis meningitis Bacterialis endocarditis * Dokumentált bacteriaemia esetén mérlegelni kell az ajánlott dózistartomány felső határának át. Az 50 mg/ttkg-os maximális napi adagot nem szabad túllépni. Speciális adagolási rendet igénylő javallatok 0-14 napos újszülöttek esetében: Akut otitis media Az akut otitis media kezelésére kezdetben egyetlen, 50 mg/ttkg dózisú intramuscularis Rocephin adag adható. Műtéti sebfertőzések megelőzése a műtét előtt Egyetlen 20-50 mg/ttkg adag a műtét előtt. Syphilis Az általánosan ajánlott dózis 50 mg/ttkg naponta egyszer, 10-14 napon keresztül. A dózisra vonatkozó ajánlások syphilisben, beleértve a neurosyphilist is, erősen korlátozott adatokon alapulnak. A nemzeti vagy helyi útmutatásokat kell figyelembe venni. A kezelés időtartama A terápia időtartama a betegség lefolyásától függ. Az antibiotikum terápia általános szabályai szerint a ceftriaxon adagolását még legalább 48-72 óráig folytatni kell azután, hogy a beteg láztalan lett, vagy a baktérium eradikációja bizonyíthatóan megtörtént. Idős betegek A szokásos felnőtteknél javasolt adagolást idősebb betegeknél sem szükséges változtatni, ha a beteg vese-, és májműködése kielégítő. 23
Májkárosodásban szenvedő betegek A rendelkezésre álló adatok szerint nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy mérsékelt májműködési zavarban, ha a beteg veseműködése normális. Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó vizsgálati adat nem áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont) Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban szenvedő betegeken nem szükséges csökkenteni a ceftriaxon dózisát, ha a májműködés normális. Csak preterminális veseelégtelenségben (kreatinin-clearance <10 ml/perc) kell a napi maximális adagot 2 g-ra vagy ennél kisebbre csökkenteni. Dializált betegeknél nincs szükség dózispótlásra a dialízis után. A peritonealis dialízis ill. a hemodialízis nem távolítja el a ceftriaxont. A biztonságosság és hatásosság szoros klinikai ellenőrzése ajánlott. Súlyos máj- és vesekárosodásban szenvedő betegek Azoknál a betegeknél, akiknek máj- és veseműködése is súlyosan károsodott, a biztonságosság és hatásosság szoros klinikai ellenőrzése ajánlott. Az módja A Rocephin beadható intravénás infúzióban legalább 30 percen keresztül (javasolt i mód) vagy lassú intravénás injekcióban 5 percen keresztül vagy mély intramuscularis injekcióként. Intermittáló intravénás adagolás esetén az injekciót 5 percen keresztül kell beadni lehetőleg nagyobb vénákba. Az 50 mg/ttkg-os vagy ezt meghaladó intravénás adagot csecsemőknek és 12 éves vagy annál fiatalabb gyermekeknek infúzióban kell beadni. Újszülötteknek az intravénás dózisokat 60 percen keresztül kell beadni a bilirubin encephalopathia potenciális kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az intramuscularis injekciót egy viszonylag nagy izomtömegbe, kellően mélyre kell beadni és egy injekciós helyre legfeljebb -ot szabad beadni. Az intramuscularis abban az esetben megfontolandó, ha az intravénás módszer a nem lehetséges, vagy kevésbé megfelelő a beteg számára. A 2 g-nál nagyobb adagok esetében az intravénás mód alkalmazandó. Ha a ceftriaxon lidokainnal kerül feloldásra, az így elkészített oldatot soha nem szabad intravénásan beadni (lásd 4.3 pont). A lidokain i előírásában foglaltakat figyelembe kell venni. A ceftriaxon-kalcium precipitátumok képződésének veszélye miatt a ceftriaxon ellenjavallt újszülöttkorban ( 28 nap), ha a gyermek kalcium-tartalmú intravénás oldattal történő kezelést igényel (vagy ha ilyenre várhatóan szükség lesz), beleértve a folyamatos kalcium-tartalmú infúziókat is, pl. parenteralis táplálás esetén (lásd 4.3 pont). A ceftriaxon injekciós üveg tartalmát nem szabad kalcium-tartalmú oldószerekkel (pl. Ringer vagy Hartmann oldattal) feloldani, ill. az intravénás beadásra már elkészített oldatot nem szabad tovább hígítani velük, mivel precipitátum alakulhat ki. Ceftriaxon-kalcium precipitátum alakulhat ki akkor is, ha a ceftriaxon az intravénás beadás során az infúziós szerelékben keveredik kalcium-tartalmú oldattal. Ezért a ceftriaxont és a kalcium-tartalmú oldatokat nem szabad összekeverni, ill. egyidejűleg beadni (lásd a 4.3, 4.4 és 6.2 pontok). A műtéti sebfertőzések preoperatív megelőzésére a ceftriaxont 30-90 perccel a műtét előtt kell beadni. A gyógyszer előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 24
4.3 Ellenjavallatok A ceftriaxonnal, bármely más cefalosporinnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció) korábbi előfordulása bármely más, béta-laktám típusú antibiotikummal (penicillinek, monobaktámok és karbapenemek) szemben. A ceftriaxon ellenjavallt: Koraszülötteknél az utolsó menstruációtól számított 41. hetes életkor (terhességi hetek száma + születés óta eltelt hetek száma) eléréséig* Időre született újszülötteknél (28 napos korig), az alábbiak fennállásakor: - hyperbilirubinaemia, sárgaság, ill. hypoalbuminaemia vagy acidózis, mivel ezekben az állapotokban a bilirubin-kötődés feltehetően károsodik* - intravénás calcium-kezelés vagy kalcium-tartalmú infúzió adásakor (vagy ha várhatóan szükség lesz rá), a ceftriaxon-kalcium só precipitátum kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.4, 4.8 és 6.2 pontok). *In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a ceftriaxon kiszoríthatja a bilirubint a szérum albumin kötődési helyről, és ennek következtében bilirubin encephalopathia fejlődhet ki az ilyen betegeken. Ha a ceftriaxon lidokain oldattal kerül feloldásra, az intramuscularis ceftriaxon injekció beadása előtt meg kell győződni arról, hogy a lidokain adása nem ellenjavallt (lásd 4.4 pont). Az ide vonatkozó információkat, különös tekintettel az ellenjavallatokra, lásd a lidokain i előírásában. A lidokain-tartalmú ceftriaxon oldatot soha nem szabad intravénásan beadni. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az sal kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi reakciók Más béta-laktám antibiotikumokhoz hasonlóan súlyos, néha halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciók előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Súlyos túlézékenységi reakció esetén a ceftriaxon-kezelést azonnal le kell állítani, és megfelelő sürgősségi kezelést kell indítani. A Rocephin-kezelés megkezdése előtt tisztázni kell, hogy a betegnél korábban fellépett-e súlyos túlérzékenységi reakció a ceftriaxonnal, más cefalosporinokkal vagy más, béta-laktám típusú szerrel szemben. Körültekintően kell eljárni, ha a ceftriaxont olyan betegnek adják, akinél korábban más bétalaktám antibiotikum nem súlyos túlérzékenységi reakciót váltott ki. Súlyos, bőrt érintő mellékhatásokról (Stevens-Johnson szindróma, Lyell-szindróma/toxicus epidermalis necrolysis) számoltak be, az ilyen események gyakorisága azonban nem ismert (lásd 4.8 pont). Kölcsönhatás kalcium tartalmú készítményekkel Beszámoltak olyan halálos kimenetelű esetekről, amikor kalcium-ceftriaxon precipitátumok alakultak ki egy hónaposnál fiatalabb koraszülött és időre született újszülöttek tüdejében és veséjében. Közülük legalább egy kapott ceftriaxont és kalciumot különböző időpontokban és különböző intravénás szerelékeken keresztül. A rendelkezésre álló tudományos adatok között az újszülöttekre vonatkozó adatokon kívül nincsen olyan jelentés, amely intravaszkuláris precipitátumok igazolt kialakulásáról számolt volna be ceftriaxonnal és kalcium-tartalmú oldatokkal vagy bármilyen más kalcium-tartalmú készítménnyel kezelt betegeknél. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy más korcsoportokkal összehasonlítva újszülötteknél fokozott a ceftriaxon-kalcium kicsapódásának a kockázata. Bármilyen életkorú betegnél a ceftriaxont tilos összekeverni vagy egyidejűleg beadni bármilyen kalcium-tartalmú intravénás oldattal, még különböző infúziós szerelékeken vagy beadási helyeken keresztül sem. 28 napnál idősebb betegeknél azonban szabad ceftriaxont és kalcium-tartalmú oldatot egymást követően adni, amennyiben a precipitáció megakadályozása céljából különböző helyeken adják be őket, vagy az infúziós szereléket kicserélik, ill. fiziológiás sóoldattal alaposan átmossák a két 25
infúzió között. Azoknál a betegeknél, akiknek folyamatos kalcium-tartalmú teljes parenterális táplálásra (TPN) van szükségük, az egészségügyi szakembereknek mérlegelni kell más, a precipitáció hasonló kockázatával nem járó antibakteriális kezeléseket. Amennyiben folyamatos táplálást igénylő betegeknél ceftriaxon adása szükséges, a TPN oldat és a ceftriaxon adható egyidejűleg, de különböző helyekre bevezetett infúziós szerelékeken keresztül. Másik lehetőség az, hogy a ceftriaxon infúzió idejére a TPN oldat infúziós adagolását leállítják, és a két infúzió között átmossák az infúziós szerelékeket (lásd a 4.3, 4.8, 5.2 és 6.2 pontok). Gyermekek Újszülöttekben, csecsemőkben és gyermekekben a Rocephin biztonságossága és hatékonysága az Adagolás és c. részben (lásd 4.2 pont) feltüntetett adagok alapján került megállapításra. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a ceftriaxon, egyes cefalosporinokhoz hasonlóan képes kiszorítani a bilirubint a szérum albuminról. A Rocephin ellenjavalt koraszülötteknél és időre született újszülötteknél, akiknél fennáll a bilirubin encephalopathia kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Immun-mediált hemolitikus anémia A cefalosporin típusú antibiotikumok, így a Rocephin adása kapcsán is beszámoltak immun-mediált hemolitikus anémia előfordulásáról (lásd 4.8 pont). Mind felnőttek, mind gyermekek Rocephin-kezelése során észleltek súlyos, akár halálos kimenetelű, hemolitikus anémiát. Amennyiben a ceftriaxon-kezelés során a beteg anémiás lesz, gondolni kell a ceftriaxonnal összefüggő anémiára is, és az ok tisztázásáig fel kell függeszteni a ceftriaxon-kezelést. Hosszú távú kezelés Hosszú távú kezelés során rendszeresen kell ellenőrizni a teljes vérképet. Colitis/nem érzékeny mikroorganizmusok túlnövekedése Szinte az összes antibiotikum, így a ceftriaxon ával kapcsolatban is beszámoltak antibiotikum-kezeléshez társuló colitis és pseudomembranosus colitis előfordulásáról, melyek súlyosságukat tekintve az enyhétől az életet veszélyeztetőig terjedő esetek voltak. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a ceftriaxon-kezelés során vagy azt követően hasmenés lép fel, fontos gondolni erre a diagnózisra (lásd 4.8 pont). Mérlegelendő a ceftriaxon kezelés leállítása, valamint Clostridium difficile elleni specifikus kezelés indítása. Nem szabad perisztaltikát gátló gyógyszereket adni. A többi antibiotikumhoz hasonlóan nem érzékeny mikroorganizmusok okozta felülfertőzés fordulhat elő. Súlyos vese- és májelégtelenség Súlyos vese-és májelégtelenségben a biztonságosság és a hatásosság szoros klinikai ellenőrzése javasolt (lásd 4.2 pont). Kölcsönhatás szerológiai próbákkal A Rocephin-kezelés befolyásolhatja a Coombs-teszt eredményét, melynek következtében a teszt álpozitív eredményt adhat. Rocephin-kezelés mellett a galactosaemia teszt is álpozitív eredményt adhat (lásd 4.8 pont). A vizeletből nem enzimatikus módszerrel végzett glükóz meghatározás is álpozitív eredményt adhat. Ezért Rocephin-kezelés során a vizeletből történő glükóz meghatározást enzimatikus módszerrel kell végezni (lásd 4.8 pont). 26
Nátrium Minden gramm Rocephin 3,6 mmol nátriumot tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni olyan betegeknél, akik ellenőrzött nátrium diétán vannak. Antibakteriális spektrum Mivel antibakteriális hatásának spektruma véges, előfordulhat, hogy a ceftriaxon bizonyos típusú fertőzésekben hacsak a kórokozó azonosítása már meg nem történt - önmagában nem alkalmas a terápiára (lásd 4.2 pont). Polimikrobiális fertőzésekben, amikor a feltételezett kórokozók között ceftriaxonnal szemben rezisztens szervezetek is vannak, mérlegelni kell további antibiotikum át. Lidokain a Ha a ceftriaxon lidokain oldattal kerül feloldásra, a ceftriaxon-oldatot kizárólag intramuscularis injekcióként szabad beadni. Az előtt a lidokain i előírásában részletezett ellenjavallatokat, figyelmeztetéseket és további releváns információkat figyelembe kell venni (lásd 4.3 pont). A lidokain-oldatot soha nem szabad intravénásan beadni. Epekövesség Ha az ultrahang vizsgálat során árnyékokat figyeltek meg, gondolni kell kalcium-ceftriaxon precipitátumok lehetőségére is. Az epehólyag ultrahang vizsgálata során epekővel összetéveszthető árnyékokat figyeltek meg, melyek gyakrabban fordultak elő napi -os vagy ezt meghaladó ceftriaxon dózisok mellett. Különösen óvatosnak kell lenni gyermekek esetében. Ezek a precipitátumok a ceftriaxon-kezelés befejezése után eltűnnek. A kalcium-ceftriaxon precipitátumok ritkán klinikai tünetekkel társulnak. Tünetek esetén konzervatív, nem-sebészeti megoldás javasolt, és a ceftriaxon-kezelés leállításáról a kezelőorvosnak az előny/kockázat egyedi mérlegelése alapján kell döntenie (lásd 4.8 pont). Epepangás Rocephin-nel kezelt betegeken pancreatitist figyeltek meg, amely esetleg epeút elzáródás miatt alakult ki (lásd 4.8 pont). A legtöbb betegen az epepangás és sludge képződés rizikófaktorai voltak jelen, pl. megelőző erélyes kezelés, súlyos betegség és teljes parenterális táplálás. A Rocephin-nel kapcsolatos biliáris precipitáció kiváltó vagy kofaktor szerepe nem zárható ki. Vesekövesség Vesekövesség eseteiről számoltak be, melyek a ceftriaxon-kezelés befejezése után reverzibilisnek bizonyultak (lásd 4.8 pont). Tünetekkel járó esetekben ultrahangos vizsgálat indokolt. Azoknál a betegeknél, akiknek korábban vesekövük vagy hypercalciuriájuk volt, a gyógyszer áról a kezelőorvosnak az előny/kockázat egyedi mérlegelése alapján kell döntenie. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Rocephin injekciós üveg tartalmát nem szabad kalcium-tartalmú oldószerekkel, mint pl. Ringervagy Hartmann oldattal feloldani, ill. az intravénás beadásra már elkészített oldatot nem szabad tovább hígítani velük, mivel precipitátum alakulhat ki. Ceftriaxon-kalcium precipitátum alakulhat ki akkor is, ha a ceftriaxon az intravénás beadás során az infúziós szerelékben keveredik kalcium-tartalmú oldattal. A ceftriaxont tilos kalcium-tartalmú intravénás oldattal egyidejűleg beadni, beleértve Y-csatlakozón keresztül beadott folyamatos kalcium-tartalmú infúziókat is, pl. parenterális tápláláskor. Újszülötteken kívül a betegek kaphatnak ceftriaxont és kalcium-tartalmú oldatot egymást követően, amennyiben a két infúzió között az infúziós szereléket alaposan átmossák egy kompatibilis oldattal. Felnőtt és köldökzsinórból vett újszülött plazmán végzett in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy újszülötteknél 27
fokozott a ceftriaxon-kalcium precipitátum kialakulásának kockázata (lásd 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 és 6.2 pontok). Orális antikoagulánsokkal történő együttes növelheti az anti-k-vitamin hatást és a vérzés kockázatát. A nemzetközi normalizált arány (INR) gyakori monitorozása és az anti-k-vitamin hatású gyógyszer adagolásának megfelelő beállítása javasolt a ceftriaxon-kezelés alatt és azután is (lásd 4.8 pont). Nem bizonyított, hogy a cefalosporinokkal történő együttes növeli az aminoglikozidok vesére gyakorolt toxikus hatását. Az aminoglikozid-szintek (és a veseműködés) monitorozására vonatkozó klinikai gyakorlati ajánlásokat szigorúan követni kell ilyen esetekben. Egy in vitro vizsgálatban ceftriaxon és kloramfenikol kombinációjakor antagonista hatásokat tapasztaltak. E megfigyelés klinikai relevanciája nem ismert. Nem jelentettek interakciót a ceftriaxon és az orális kalcium-tartalmú készítmények között, ill. az intramuscularisan adott ceftriaxon és kalcium-tartalmú készítmények (intravénás vagy orális) között. Ceftriaxonnal kezelt betegeknél a Coombs teszt álpozitív eredményt adhat. A ceftriaxon mellett, hasonlóan a többi antibiotikumhoz, a galactosaemia teszt is álpozitív eredményt adhat. Hasonlóképpen, a vizeletből nem enzimatikus módszerrel végzett glükóz meghatározás is álpozitív eredményt adhat. Ezért ceftriaxon-kezelés során a vizeletből történő glükóz meghatározást enzimatikus módszerrel kell végezni. Nagy ceftriaxon dózisok és erélyes diuretikumok (pl. furoszemid) együttadását követően nem figyeltek meg vesefunkció károsodást. Probenecid egyidejű adagolása nem csökkenti a ceftriaxon eliminációját. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A ceftriaxon átjut a placentán. A ceftriaxon terhességben történő ára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatokon végzett vizsgálatokban nem bizonyítottak közvetlen vagy közvetett káros hatást az embrionális/foetalis, perinatalis és postnatalis fejlődésre (lásd 5.3 pont) A ceftriaxon terhességben, különösképpen az első trimeszterben csak abban az esetben adható, ha a kezeléssel járó előnyök meghaladják a kockázatokat. Szoptatás A ceftriaxon kis koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe, a ceftriaxon terápiás dózisai mellett mindazonáltal nem várható a szoptatott csecsemőnél fellépő hatás. A hasmenés és a nyálkahártyák gombás fertőzésének kockázata azonban nem zárható ki. Számolni kell a szenzitizáció lehetőségével is. A szoptatás abbahagyásáról avagy a ceftriaxon-kezelés megszakításáról ill. befejezéséről hozott döntés meghozatalánál mérlegelni kell a szoptatással járó előnyöket a gyermekre, ill. a kezelés nyújtotta előnyöket az anyára nézve. Termékenység Reprodukciós vizsgálatokban nem bizonyítottak káros hatást a hím és nőstény fertilitásra. 28