6. ÉVFOLYAM, 2. SZÁM 2010. április Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY Indukciós kemoterápia és cetuximab-kezelés a lokálisan elôrehaladott fej-nyaki laphámrák ellátásában: egy II. fázisú, prospektív vizsgálat eredményei Merrill S. Kies, Floyd Christopher Holsinger, J. Jack Lee, William N. William Jr, Bonnie S. Glisson, Heather Y. Lin, Jan S. Lewin, Lawrence E. Ginsberg, Katharine A. Gillaspy, Erminia Massarelli, Lauren Byers, Scott M. Lippman, Waun K. Hong, Adel K. El-Naggar, Adam S. Garden és Vassiliki Papadimitrakopoulou Departments of Thoracic/Head and Neck Medical Oncology, Head and Neck Surgery, Radiation Oncology, Biostatistics, Radiology, and Pathology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX. Közlésre benyújtva: 2009. március 24-én; elfogadva: 2009. július 17-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2009. november 16-án jelent meg a www.jco.org honlapon. A közlemény elkészítéséhez a National Cancer Institute keretében mûködô Specialized Program of Research Excellence in Head and Neck Cancer nevû kutatói program független szakértôi alapja (azonosítószám: P50 CA97007), valamint a Clinician Investigator Program in Translational Research F. C. H. részére folyósított ösztöndíj (azonosítószám: K12 CA88084) nyújtott anyagi támogatást. További támogatók: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center (azonosítószám: CA 16672), Bristol-Myers Squibb Oncology Investigator Initiated Trials program, Imclone Systems (azonosítószám: CS 2004-00011435 WC). M. S. K. és F. C. H. azonos mértékben járult hozzá a közlemény elkészítéséhez. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. A klinikai vizsgálatok gyûjtôlinkje a JCO.org internetes oldalon található meg. Levelezési cím: von Merrill S. Kies, MD, 1515 Holcombe Blvd, Unit 432, Houston, TX 77030; e-mail: mkies@mdanderson.org. 2009 American Society of Clinical Oncology ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés A kemoterápia és a cetuximab elôrehaladott stádiumú, nyirokcsomóáttétet adó fej-nyaki laphámrák ellátásában történô együttes alkalmazásának lehetséges hatékonyságát vizsgálandó II. fázisú tanulmányt végeztünk, amelyben indukciós kemoterápiát (ICT, induction chemotherapy) alkalmaztunk a következô séma szerint: 135 mg/m 2 paclitaxel és carboplatin (AUC = 2) hetenkénti ciklusokban 6 héten át, az elsô héten 400 mg/m 2, ezt követôen pedig 250 mg/m 2 dózisú cetuximabbal kiegészítve (PCC). Betegek és módszerek Fej-nyaki laphámrákban szenvedô (SCCHN, squamous cell carcinoma of the head and neck; T1 4, N2b/c/3), mindaddig nem kezelt betegek 47 fôs csoportját (41 fônél a szájgaratra lokalizálódott a primer daganat; 33 férfi, 14 nô; medián életkor: 53 év; 0 1-es kategóriájú általános állapot) részesítettük kezelésben, majd klinikai és radiográfiás vizsgálattal ellenôriztük a terápiás választ. Az ICT-t követôen minden beteg a kockázat alapján meghatározott lokális kezelésben részesült, mely a daganat stádiuma és a kórismézéskor észlelt lokalizációja függvé nyében sugárkezelésbôl, egyidejû sugár- és kemoterápiából vagy mûtéti kezelésbôl állt. Eredmények Az indukciós PCC-kezelés után 9 betegnél (19%) teljes remissziót, 36-nál (77%) pedig részleges remissziót állapítottunk meg. A leggyakoribb 3 4. fokú toxikus hatásnak a bôrkiütések megjelenése bizonyult (45%), ezt követte a láz nélküli neutropenia (21%-os elôfordulási gyakorisággal). Mediánértékben 33 hónapos követés mellett 6 betegnél észleltünk lokoregionális vagy szisztémás progressziót. A 3 éves progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival) aránya 87%-nak (95%-os megbízhatósági tartomány [CI, confidence interval], 78 97%), a teljes túlélési arány 91%-nak (95% CI, 84 99%) adódott. A 26 biopsziás minta közül 12-ben (46%) kimutatott HPV-16 (a humán papillomavírus 16-os típusa) jelenléte jobb progressziómentes (p = 0,012) és teljes túléléssel (p = 0,046) társult. Következtetések A hetenkénti PCC-vel kiegészített ICT és az ezt követô, kockázati alapon megállapított lokális kezelés kivitelezhetô, hatékony és jól tolerálható stratégiának tûnik. A PFS ígéretes, érdemes tehát tovább vizsgálni e szekvenciális kezelési stratégiát. A HPV-pozitív daganatot hordozó betegek prognózisa kiváló. J Clin Oncol 28:8 14. 2009 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/10/2801-8/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2009.23.0425 BEVEZETÉS A fej-nyaki laphámrákban szenvedő (SCCHN, squamous cell carcinoma of the head and neck) betegek jelentős részénél már III. vagy IV. M0 stádiumban ismerik fel a daganatot, így a kezelés elsődleges célja a lokoregionális terjedés kivédése. Mindazonáltal, a távoli metasztázisok kialakulásának kockázata trendszerűen korrelál a primer tumor lokalizációjával és a kórismézéskor fennálló nyirokcsomó-érintettség 103
Kies és mtsai mértékével. Mivel a nagy hatékonyságú kemoradioterápiás programok jobb helyi kezelést biztosítanak, viszonylag akár 30 40%-kal is nőhet a távoli kiújulás kockázata, különösen az N2/3 stádiumú esetekben. 1 4 Az elsődleges kezelés részeként alkalmazott indukciós kemoterápiáról (ICT, induction chemotherapy) több vizsgá latban és metaanalízisben 5,6 kimutatták, hogy csökkenti az áttétek megjelenésének gyakoriságát. Véletlen besorolásos, III. fázisú tanulmányokban nemrégiben azt is megállapították, hogy a platinavegyület és fluorouracil alkotta ICT taxánvegyülettel történő kiegészítése hatékonyabb az önmagában alkalmazott platinavegyület fluorouracil kombinációnál: a hármas kombináció több esetben eredményez tumorválaszt, 7 és jobb teljes túlélést (OS, overall survival) biztosít. 8,9 Az ICT és az ezt követő, egyidejű kemoradioterápia hatékonyságát jelenleg is vizsgálják prospektív, véletlen besorolásos tanulmányokban. 10 A kemoradioterápiát megelőzően hat héten át alkalmazott paclitaxel carboplatin kombináció egy korábbi vizs gá la tá ban kimutatták, hogy e kezelési stratégia kivitelezhető és már a kemoradioterápia alkalmazása előtt nagy, 35%-os arányban eredményez teljes remissziót, 87%-os összesített hatásaránynyal, és a betegek 3 éves teljes túlélési aránya eléri a 70%-ot. 11 A jelek szerint az epidermális növekedési faktor receptorára (EGFR, epidermal growth factor recep tor) célzottan ható cetuximab kiegészítő alkalmazása ered mé nye sebb helyi terápiát és jobb teljes túlélést biztosít, ha a sugárkezelés mellé építik be az ellátásba, 12 és javítja a teljes túlélést, ha a kiújult, illetve áttétes fej-nyaki laphámrák pla ti na származék fluorouracil alkotta kemoterápiája mellett kerül sor alkalmazására. 13 Feltételeztük, hogy a paclitaxel carboplatin alkotta hetenkénti ICT cetuximabbal történő kiegészítése (PCC) hatékony és jól tolerálható kezelést jelenthet azon korábban nem kezelt betegek számára, akik fej-nyaki laphámrákja nagyszámú nyaki nyirokcsomóra ad áttétet, és így nagy a távoli metasztázisok létrejöttének kockázata. Vizsgálatunk másik célkitűzése annak megítélése volt, lehetséges-e a kockázat alapján meghatározott intenzitású, definitív lokoregionális kezeléssel hatékony lokális és regionális daganatkontrollt elérni, elfogadható hosszú távú nemkívánatos hatások árán. Diagnosztikai célú biopsziás mintavétel, stádiummeghatározás és funkcionális állapotfelmérés (n = 47) Hetenkénti kemoterápia Cetuximab 400 mg/m 2 az 1. héten és 250 mg/m 2 a 2 6. héten Paclitaxel 135 mg/m 2 az 1 6. héten Carboplatin (AUC = 2) az 1 6. héten Sugárkezelés (n = 23) A terápiás válasz ellenôrzése Terápiás döntéshozatal a daganat kórismézéskor fennálló lokalizációja/stádiuma alapján Kemo RT (n = 23) Mûtét (n = 1) 1. ábra. CONSORT-diagram. AUC, a plazmakoncentráció idô görbe alatti terület (area under the curve); kemo RT, kemoradioterápia. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Beválasztási feltételek és kiindulási stádiummeghatározás A vizsgálatba olyan előzetesen nem kezelt betegeket válogattunk be 2005 februárja és decembere között, akiknél szövettani vizsgálat igazolta a IVA vagy IVB stádiumú SCCHN (szájüreg, oropharynx, gége, hypopharynx, nasopharynx) fennállását N2b/c vagy N3 stádiumú nyirokcsomó-érintettséggel. A betegkövetés 2008 augusztusáig tartott. A részvé tel feltételeként szabtuk az egészséges vérképzést, valamint a normális máj- és veseműködést. A kezdő sebészeti re szekcióval elért tumormentesség kizáró okot jelentett. A stádium meghatározás fizikális vizsgálat, panendoszkópos vizsgálat, valamint fej-nyaki komputertomográfiás vizsgálat alapján történt. A vizsgálati protokollt és a vizsgálati alanyok által aláírandó beleegyező nyilatkozatot a University of Texas M. D. Anderson Cancer Center független vizsgálóbizottsága áttekintette és jóváhagyólag elfogadta. Kezelés A kórismézéskor fennálló állapot alapján a protokoll értelmében minden beteg először PCC-terápiában részesült, melyet definitív lokális kezelés követett a következőképpen: T1 2 tumorstádium esetén csak sugárkezelést, T3 4 tumorstádium esetén egyidejű kemo- és sugárterápiát alkalmaztunk, míg abban az esetben, ha a primer tumor a szájüregre lokalizálódott, sebészeti beavatkozásra került sor (1. ábra). A definitív kezelésről nem az ICT-re adott válaszreakció alapján döntöttünk; e téren a protokoll rugalmasságot biztosított, a kemoterápiával összefüggésben jelentkező toxikus reakciók figyelembevételével a kezelőorvos megítélésére bízva a döntést. Így például, ha egy beteg nagy kiterjedésű, T2 stádiumú, endophyticus növekedésű primer daganata a nyelvgyökön helyezkedett el, a kezelőorvosnak lehetősége volt egyidejű kemoradioterápiát javasolni. ICT. Első lépésben 400 mg/m 2 telítő adag cetuximabot adtunk intravénásan, melyet 6 héten át hetenkénti infúziós kezelés követett a következő összeállításban: 250 mg/m 2 ce tuximab, 135 mg/m 2 paclitaxel, majd AUC = 2-nek meg felelő dózisú carboplatin, a szokásos premedikáció alkalmazása mellett. A kezelési ciklus megismétlésére csak akkor került sor, ha a neutrophil granulocyta-szám abszolút értéke (ANC, absolute neutrophil count) elérte vagy meghaladta az 1500 sejt/ml-t, a vérlemezkeszám pedig a 100 000 sejt/ml-t. A hét közepén alkalmazott filgrastim-kezelés (5 µg/kg subcutan injekcióban a 3 4. napon) megengedett volt. Ha lázas neutropenia lépett fel vagy a vérkép kéthetes várakozás után sem állt helyre, azaz az ANC nem emelkedett 1500/mlfölé, a thrombocyta-szám pedig 100 000/ml fölé, akkor a ke mo terápiát felfüggesztettük. Ha 2. súlyosságú perifériás neuro pathia lépett fel, a paclitaxel adagját 90 mg/m 2 -re csökkentettük. Súlyos (3. súlyosságú) bőrkiütések jelentkezésekor a cetuxi mab-infúzió adagját 1-es, illetve 2-es szintre (azaz 200, 104 Journal of Clinical Oncology
Indukciós kemoterápia és cetuximab-kezelés illetve 150 mg/m 2 -re) csökkentettük. Ha a tünetek két hét alatt nem szűntek meg, a gyógyszer alkalmazását leállítottuk. A cetuximabot a kemoterápia késleltetése esetén is kapták a betegek, a kemoterápia leállításával egyidejűleg azonban ennek adását is felfüggesztettük. Sugárkezelés. A sugárterápiát 2 3 héttel az ICT befejezése után indítottuk. A céltérfogatot a daganat lokalizációja és kórismézéskor meghatározott kiterjedése alapján adtuk meg. A kezelés menetét és a céltérfogat definícióját máshol már részletesen leírtuk. 14 Háromdimenziós konformális besugárzást vagy intenzitásmodulált sugárkezelést alkalmaztunk. A T1 stádiumú esetekben 66 Gy sugárdózist juttattunk a daganatra és a tumor széli részeire 30 frakcióban, míg T2 4 stádium esetén 72 Gy sugárdózist alkalmaztunk 40 42 frakcióban, egyidejű boost frakcionálással. 15 A besugárzási sémát minden esetben 6 hétre terveztük. Kemoterápiával kiegészített sugárkezelés. A protokoll szerint cisplatint (100 mg/m 2 ) alkalmaztunk intravénásan az 1. és a 22. napon, megfelelő antiemetikus kezeléssel és intra vénás hidrálással kiegészítve. Ha az ANC 1000/ml, a vér lemezkeszám pedig 75 000/ml alá esett, a kezelést felfüggesztettük mindaddig, míg az előbbi érték vissza nem állt az 1000/ml-es, az utóbbi pedig a 75 000/ml-es érték fölé; ekkor teljes dózisban kaphatta meg a beteg a cisplatint. Ha 2. súlyosságú neurotoxicitás lépett fel, a cisplatin adagját 60 mg/m 2 -re csökkentettük; 3. súlyosságú neurotoxicitás esetén a kezelést leállítottuk, míg veseelégtelenség felléptekor ugyancsak dóziscsökkentést léptettünk életbe. A kezelőorvos belátása szerint dönthetett a cisplatin hetenkénti, 30 mg/ m 2 -es adagokban történő alkalmazása mellett. A cisplatinkeze lést nem toleráló vagy a PCC után 2. súlyosságú perifériás neuropathia tüneteit mutató betegeket carboplatinnal kezeltük (AUC = 2) hetenkénti gyakorisággal. Sebészeti kezelés. A reziduális primer tumor, illetve a nyaki daganat ellátására a kemoradioterápia lezárulása után sebészeti kezelést javasoltunk. Toxicitás A nemkívánatos hatásokat a National Cancer Institute mellékhatások osztályozására szolgáló rendszere (Common Terminology Criteria for Adverse Events, 3.0 verzió) alapján soroltuk be. Az infúziós beadással összefüggő reakciókat allergiás reakcióként/hiperszenzitivitásként osztályoztuk. Korrelációvizsgálat Azoktól a betegektől, akik beleegyezésüket adták a biop sziás mintavételhez, génprofilírozás és más korrelációvizsgálatok céljára mintát vettünk a daganatszövetből. A szérum fehérjék vizsgálatához vérmintát (egyenként 10 ml-t) vettünk a vizsgálat kezdetén, az 1. héten, az indukciós kezelésre adott válaszreakció felmérésének időszakában, illetve 3 hónappal az összes alkalmazott terápia (beleértve a helyi kezelést, például a besugárzást vagy a műtéti ellátást) lezárulása után. Az elvégzett egyéb korrelációvizsgálatokról máshol számolunk be részletesen. Funkcionális állapotfelmérés A funkcionális kimenetelt prospektív módon értékeltük a vizsgálat kezdetén, majd 6, 12 és 24 hónap elteltével, beleértve egy standard módon kivitelezett, módosított bárium kontrasztanyagos nyelési (MBS, modified barium swallow) vizsgálat elvégzését a korábban leírtak szerint. 16 A báriumtartalmú folyadék 10 ml-es aliquotjainak per os elfogyasztása során jelentkező aspirációt a Penetration- Aspiration Scale 17 alapján osztályoztuk (aspirációt > 6 érték esetén állapítottunk meg). Az MBS-vizsgálatok közötti időszakokban a fej-nyaki daganatos betegek általános állapotának mérésére szolgáló skála (Performance Status Scale for Head and Neck Cancer Patients 18 ) segítségével vizsgáltuk az általános állapotot; az MBSvizsgálaton meg nem jelenő betegeknek postán küldtük ki e kérdőívet. 1. táb lá zat. A betegek demográfiai és klinikai jellemzôi Jellemzô Betegek száma % Nem Férfi 33 70 Nô 14 30 Etnikai hovatartozás Fehér bôrû 42 89 Afroamerikai 2 4 Spanyol ajkú 2 4 Ázsiai 1 2 Tumorstádium T1N2b 9 T1N2c 6 T1N3 1 T2N2b 11 T2N2c 1 T2N3 2 T3Nx 1 T3N2b 8 T3N2c 3 T4N2b 2 T4N2c 3 A daganat szöveti differenciáltsága Gyengén differenciált 18 38 Közepes mértékben differenciált 14 30 Nem meghatározott (vékonytû-aspirációval) 9 19 Gyengén/közepes mértékben differenciált 3 6 Közepes mértékben/jól differenciált 2 4 Jól differenciált 1 2 A primer tumor lokalizációja Szájüreg (nyelv) 1 2 Oropharynx 41 87 Nyelvgyök 26 55 Mandula 14 30 Lateralis vagy posterior fal 1 2 Gége (supraglottis/aryepiglotticus redô) 2 4 Hypopharynx 2 4 Sinus piriformis 1 2 Hypopharyngealis fal 1 2 Nasopharynx 1 2 www.jco.org 105
Kies és mtsai Humán papillomavírus- és EGFR-vizsgálat A humán papillomavírus 16-os típusának (HPV-16) ki mutatására alkalmas DNS-vizsgálatot a 47 beteg közül 26 da ganat mintáján tudtuk elvégezni. A formalinnal fixált, pa raffinba ágyazott szövetmetszeteket a HPV nuklein sav tartalmára specifikus in situ hibridizációval vizsgáltuk Bench- Mark automatában (Ventana, Tucson, AZ), a gyártó által javasolt protokollt követve. A nagy kockázatot hordozó HPVgenotípusokra (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56 58 és 66) specifikus, jelölt HPV-génpróbákat tartalmazó Ventana INFORM HPV III Family 16 próbát használtuk. A sejtmagbeli pozitív expressziót pozitív és negatív kontrollok párhuzamos alkalmazásával ítéltük meg. Az EGFR-expresszió kimutatására szolgáló immunfestést szemikvantitatív módszerrel hajtottuk végre, és az EGFR-expressziót a festődési intenzitás és a daganatsejteken belüli festődés lokalizációja alapján ítéltük meg A kezelés értékelése és statisztikai elemzés Beválasztás szerinti elemzést végeztünk. Elsődleges célkitűzésünk az ICT-t követő, klinikai/radiográfiás vizsgálattal igazolható teljes remisszió összesített gyakoriságának 30%-ról (ami a paclitaxel/carboplatin alkalmazása mellett várható) 50%-ra történő növelése volt a PCC alkalmazása által; emellett fő célunk volt a kezelés toxicitásának meghatározása. A terápiás Jellemzô 2. táb lá zat. Az alkalmazott kezelés Paclitaxel Carboplatin Cetuximab Dózisszám Mediánérték 6 6 6 Tartomány 4 6 4 6 1 8 Dózisintenzitás* Mediánérték 810 12 1650 Tartomány 450 810 7 12 400 2150 > 1 dózis > 7 napos késleltetéssel történô beadására szoruló betegek Betegszám 28 28 29 % 60 60 62 Dóziscsökkentésre szoruló betegek Nem szorul dóziscsökkentésre Betegszám 43 45 46 % 91 96 98 1 dózisszint Betegszám 4 2 1 % 9 4 2 Dózissûrûség Mediánérték 135 2 275 Tartomány 75 135 1,2 2 67 358 Rövidítés: AUC, a plazmakoncentráció idô görbe alatti terület (area under the curve). * Az indukciós kezelés alatt beadott összdózis. A mértékegységek a következôk: carboplatin, AUC; paclitaxel, mg/m 2 ; cetuximab, mg/m 2. A 1 dózisszint a következôket jelenti: carboplatin AUC 1,5/hét; paclitaxel 90 mg/m 2 /hét; cetuximab 200 mg/m 2 /hét. Az indukciós kezelés alatti heti összdózis, amely késedelmes kezelést és dóziscsökkentés indokol. A mértékegységek a következôk: carboplatin, AUC; paclitaxel, mg/m 2 ; cetuximab, mg/m 2. A dózissûrûségbe a cetuximab telítô adagját (400 mg/m 2 ) is beleszámítottuk. válasz klinikai és radiográfiás vizsgálattal történő ellenőrzésére egy héttel az ICT, majd 6 héttel a lokális kezelés befejeződése után került sor. Ahogyan arról korábban már beszámoltunk, 19 a terápiás válasz jellemzésére a szolid tumorok terápiájára adott válaszreakció értékelésére szolgáló kritériumrendszert (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) használtuk. A válaszreakciót mind az ICT, mind a helyi kezelés tekintetében a klinikai és a radiográfiás vizsgálat alapján, definíció szerint a kétféle eljárás közül a kisebb fokú válaszreakciót jelző leletnek megfelelően írtuk le. A Bayes-féle prediktív valószínűség módszerét alkalmaztuk. Ahhoz, hogy a teljes remisszió gyakoriságának 20%-os növekedését 90%-os statisztikai erővel tudjuk kimutatni, az I. fajta hiba 10%-os gyakoriságával számolva, legfeljebb 46 beteg részvételére volt szükség. A PFT-t a kezelés első napjától a betegség progressziójának első észleléséig mértük; az OS a vizsgálatba való belépéstől a követés utolsó napjáig vagy a halál bekövetkezéséig tartó időszakot ölelte fel. A betegek demográfiai, patológiai és klinikai jellemzőit leíró statisztikai módszerekkel elemeztük, az átlagérték, a szórás, a mediánérték, a tartomány és a százalékos arány kiszámításával. A kategorikus változók közötti különbséget x 2 -próbával vagy Fisher-féle egzakt próbával vizsgáltuk, a folytonos változók közötti különbség kimutatására pedig Wilcoxon-féle rangösszegpróbát vagy Kruskal Wallis-féle próbát alkalmaztunk. A CR gyakoriságának szignifikanciáját egzakt binomiális próbával vizsgáltuk. A PFS és az OS el oszlását Kaplan Meiermódszerrel becsültük. Az eltérő jellem zőjű betegek túlélése közötti különbséget log-rank próbával vizsgáltuk. EREDMÉNYEK Betegek A vizsgálatba 47 beteget vontunk be. A vizsgált populáció klinikai és patológiai jellemzőit az 1. táblázatban tüntettük fel. A résztvevők medián életkora 53 (21 78) év volt. A da ganatok zöme (87%) az oropharynx területéről indult ki. Tizennyolc beteg (38%) sohasem dohányzott, míg 16 fő (34%) leszokott, 13 beteg (28%) pedig a vizsgálat idején is aktív dohányosnak számított. A medián követési idő 33 (25 40) hónapot ölelt fel. Az alkalmazott ICT A ICT medián időtartama 43 (26 57) napnak adódott. A betegek többsége teljes egészében megkapta a protokoll szerint tervezett indukciós kezelést, mind a kemoterápia dózisai, mind a dózisintenzitás tekintetében (2. táblázat). Kiegészítő kezelésként 30 résztvevő (64%) szorult granulocyta-kolónia-stimuláló faktor alkalmazására. Az ICT-re adott terápiás válasz A kezelés előtt mind a 47 beteg daganata értékelhető volt (3. táblázat). Négy főnél az ICT-re adott tumorválasz nem volt értékelhető a primer lokalizációban, míg egy betegnél az ICT 106 Journal of Clinical Oncology
Indukciós kemoterápia és cetuximab-kezelés megindítása előtt elvégzett sebészeti reszekció miatt nem nyílt lehetőség a nyaki tumor állapotának értékelésére. A terápiás válasz megjelölése a klinikai és a radiográfiás állapotfelmérés együttes eredményét jelzi. Összességében a 47 közül 9 betegnél (19%; 95% CI, 9 33%) következett be teljes remisszió, míg 36 főnél (77%; 95% CI, 62 88%) részleges remissziót, kettőnél (4%) pedig állapotstabilizálódást állapítottunk meg. A sosem dohányzók nagyobb valószínűséggel (38,9%) reagáltak teljes remisszióval az ICT-re, mint a volt dohányosok (12,5%) vagy az aktuálisan is dohányzó betegek (0%; p = 0,02). Toxicitás Az ICT leggyakoribb, nem hematológiai jellegű toxikus hatásának a bőrkiütés/folliculitis bizonyult (a betegek 38%- ánál 2. fokú, 45%-ánál 3. súlyosságú formában); ezt követte a fáradtságérzés, a hasmenés és a szenzoros neuropathia (4. táblázat). A leggyakoribb 2 4. súlyosságú hematológiai mellékhatás a neutropenia volt (a betegek 23%-ánál 2. fokú, 19%-uknál 3. fokú, 2%-uknál 4. súlyosságú). Lázas neut ro penia nem fordult elő. A cetuximab adagját egy betegnél, a paclitaxelét 4-nél, a carboplatinét kettőnél kellett csökkentenünk. A kezelés > 7 napos halasztása a betegek 60%-ánál vált szükségessé. Lokoregionális kezelés az ICT után Definitív lokoregionális kezelésként 46 betegnél alkalmaztunk sugárterápiát; 23 főnél önmagában (22 betegnél a T1/2 stádiumú, egy főnél a T3 stádiumú daganat ellátására), 23-nál egyidejű kemoterápiával kombinálva (7 betegnél a T1/2 stádiumú, 16 betegnél a T3/4 stádiumú tumor kezelésére). A kiegészítő kemoterápia a következő sémákat ölelte fel: 100 mg/m 2 cisplatin háromhetes ciklusokban (11 beteg esetében); heti 25 30 mg/ m 2 cisplatin hetenkénti ciklusokban (3 beteg esetében), illetve hetenkénti carboplatin-kezelés, AUC = 1,5 2,0-nek megfelelő heti adagokban (9 beteg esetében). A kisebb dózisú cisplatinnal, illetve a carboplatinnal kezelt 12 beteg közül 5-nél 2. súlyosságú perifériás neuropathia lépett fel az ICT alatt. Negyvenegy betegnél (87%) intenzitásmodulált sugárkezelést alkalmaztunk, 18 résztvevőnél (38%) pedig módosított frakcionálású, egyidejű boost-dózissal kiegészített sugárterápiára került sor. Sebészeti kezelésen 11 vizsgálati alany esett át. A nyelvdaganat miatt kezelt egyetlen résztvevőnél transoralis glossectomiát és azonos oldali nyaki disszekciót végeztünk, posztoperatív sugárkezeléssel kiegészítve. Egy betegnél módosított radikális nyaki disszekciót hajtottunk végre a sugárterápia megindítása előtt. Azon 9 betegnél, akiknél reziduális nyaki tumorszövetet mutattunk ki, első lépésként önmagában (4 beteg) vagy kemoterápiával kiegészítve (5 beteg) besugárzást alkalmaztunk, majd szelektív nyaki sebészeti beavatkozást végeztünk, ami után sem életképes tumorszövetet, sem regionális kiújulást nem észleltünk. A lokoregionális kezelésre adott válaszreakció és a kezelés toxicitása A kemoterápiával kiegészített vagy anélküli sugárkezelés befejezését követően a CR összesített aránya 70%-nak 3. táb lá zat. Az indukciós kezelésre adott terápiás válasz Betegek Klinikai és radiográfiás állapotfelmérés a PCC-kezelés után No. % Primer tumor CR 30 70 PR 13 30 Állapotstabilizálódás 0 0 Nyaki terület CR 10 22 PR 34 74 Állapotstabilizálódás 2 4 CR és PR összesítve (primer tumor és nyaki terület) CR 9 19 PR 36 77 Állapotstabilizálódás 2 4 Rövidítések: PCC, paclitaxel carboplatin cetuximab; CR, teljes remisszió; PR, részleges remisszió. 4. táb lá zat. A 2 4. súlyosságú akut toxikus reakciók elôfordulási gyakorisága (minden betegnél az adott elváltozás legsúlyosabb formáját figyelembe véve) 2. súlyosságú 3. súlyosságú 4. súlyosságú Betegek Betegek Betegek Toxikus hatás száma % száma % száma % Indukciós kemoterápia Nem hematológiai jellegû Arthralgia/myalgia 6 13 Anorexia 4 9 1 2 Hasmenés 4 9 4 9 Fáradtságérzés 19 40 1 2 Hányinger/hányás 6 13 Bôrviszketés 3 6 Bôrkiütés/folliculitis 18 38 21 45 Szenzoros neuropathia 7 15 1 2 Allergiás reakció 2 4 Hematológiai jellegû Neutropenia 11 23 9 19 1 2 Anaemia 4 9 Thrombocytopenia Definitív kezelés* Anorexia 4 9 3 6 Szájszárazság 14 30 2 4 Ízérzékelési zavar 15 32 2 4 Fáradtságérzés 7 15 2 4 Dehidráció 3 6 Mucositis 7 15 36 77 1 2 Hányinger/hányás 2 4 3 6 Bôrkiütés/hámlás 6 13 Fülzúgás 3 6 Szenzoros neuropathia 2 4 Lázas neutropenia 1 2 FIGYELEM. Egy adott toxikus hatást jelentkezése idôpontjától függôen tulajdonítottunk az indukciós vagy a definitív kezelésnek. * Magában foglalja a csak sugárterápiában (n = 23), a különféle kemoterá piás sémákkal együtt alkalmazott sugárterápiában (n = 23) és a posztoperatív adjuváns sugárterápiával kiegészített sebészeti kezelésben ré szesülô (n = 1) betegeket. www.jco.org 107
Kies és mtsai A 1,0 B 1,0 Progressziómentes túlélés valószínûsége 0,8 0,6 0,4 0,2 Összes esemény/n = 6/47 PFS (95% CI): 1 év: 0,94 (0,87 1,00) 3 év: 0,87 (0,78 0,97) Teljes túlélés valószínûsége 0,8 0,6 0,4 0,2 Összes esemény/n = 4/47 OS (95% CI): 1 év: 0,95 (0,90 1,00) 3 év: 0,91 (0,84 0,998) 0 1,0 2,0 3,0 0 1,0 2,0 3,0 Idô (év) Idô (év) C 1,0 D 1,0 Progressziómentes túlélés valószínûsége 0,8 0,6 0,4 0,2 HPV-negatív (esemény/n = 6/14) HPV-pozitív (esemény/n = 0/12) P = 0,012 P = 0,046 Teljes túlélés valószínûsége 0,8 0,6 0,4 0,2 HPV-negatív (esemény/n = 4/14) HPV-pozitív (esemény/n = 0/12) 0 1,0 2,0 3,0 Idô (év) 0 1,0 2,0 3,0 Idô (év) 2. ábra. (A) Progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival) és (B) teljes túlélés (OS, overall survival) a teljes vizsgált populációra vonatkozóan. (C) PFS és (D) OS a humán papillomavírus (HPV) jelenléte függvényében. (95% CI, 55 83%), a részleges remisszió gyakorisága pedig 26%-nak adódott. A definitív radio- vagy kemora dio terápia leggyakoribb 2 4. súlyosságú toxikus hatásai között a mucositist, az ízérzékelési zavart, a szájszárazságot/ xerostomiát és a fáradtságérzést kell megemlíteni (4. táblázat). Egy betegnél 3. súlyosságú lázas neutropenia lépett fel a hetenkénti carboplatin-kezelés (AUC = 1,5) első dózisa után. Túlélés, eredményes daganatterápia és a kezelési kudarc típusai Az egyéves OS 95%-nak (95% CI, 90 100%), a 3 éves OS 91%-nak (95% CI, 84 99%) adódott. Másodlagos vagy metachron primer daganat a vizsgálati alanyok egyikénél sem alakult ki. Az egyéves PFS 94%-nak (95% CI, 87 100%), a 3 éves PFS 87%-nak (95% CI, 78 97%) bizonyult (2. ábra). Kiújulás 6 betegnél fordult elő (két esetben lokális, egy esetben lokális és távoli, két esetben regionális és távoli, egy esetben távoli recidíva). Fontos kiemelni, hogy a T4 stádiumú daganat miatt kezelt 5 beteg közül háromnál jelentkezett kiújulás (egy esetben lokális, egy esetben regionális és távoli, egy esetben távoli recidíva). A kemoterápia nélküli primer sugárkezelésben részesített 23 vizsgálati alany közül egynél jelentkezett regionális és távoli kiújulás. A primer lokalizációban előforduló recidívát egyetlen esetben sem mutattunk ki. A recidíva által érintett 6 beteg közül háromnál mentő sebészeti kezelésre került sor, és mindegyiküknél személyre szabottan folytattuk a további kezelést. Funkcionális kimenetel Gastrostomiás tubus behelyezésére 33 betegnél (70,2%) került sor a sugárterápia alatt (5. táblázat). Közülük 31-nél (93,9%) mediánértékben 3,6 (1,3 19,3) hónap után eltávolítottuk a tubust. Két beteg még a követés alatti utolsó állapotfelméréskor is szondatáplálásra szorult; egyikük 30 hónap elteltével is életben van és dysphagiát tapasztal, másikuk 6 hónappal a kemoradioterápia befejeződése után elhunyt a betegség progressziója következtében. Huszonnégy hónap elteltével 36 közül 30 beteg (83%) teljes értékű étrendet követett folyadékrásegítéssel vagy anélkül (a Performance Status 108 Journal of Clinical Oncology
Indukciós kemoterápia és cetuximab-kezelés Scale for Head and Neck Cancer Patients skála pontértéke 90 vagy 100), és az MBS-vizsgálat tanúsága szerint a betegek kevesebb mint 10%-ánál fordult elő folyadékaspiráció az egyes funkcionális állapotfelmérések közötti időszakokban. Egy betegnél, aki a kezelés előtt tracheostomiás cső tartós behelyezésére szorult, 32 hónappal a terápia lezárulása után lehetőség nyílt a tubus eltávolítására. HPV-státus és EGFR-expresszió A rendelkezésre álló 26 diagnosztikus biopsziás minta közül 12-ben mutattuk ki onkogén HPV-típus DNS-ét a daganatsejtek sejtmagjában. A HPV-pozitivitás kapcsolatot mutatott a férfi nemmel (a 17 férfi közül 12-nél [71%] pozitív leletet adott a vizsgálat, míg a 9 nő közül egynél sem), a sosem dohányzó státussal (10 közül 6 betegnél [60%]) sokkal inkább, mint a kórtörténetben szereplő dohányzással (7 közül 3 betegnél [43%]) vagy az aktív dohányzással (9 közül 3 betegnél [33%]), valamint a T1 2 stádiummal (12 közül 8 betegnél [67%]). A 12 HPV-pozitív daganat mindegyike az oropharynx területére lokalizálódott (4 esetben a tonsillára, 8 esetben a nyelvgyökre). A szájüreg (n = 1), az oropharynx (n = 10), a gége (n = 1), a hypopharynx (n = 1)és a nasopharynx (n = 1) HPVnegatív területeknek bizonyultak. A 12 HPV-pozitív beteg közül 3 (25%), míg a 14 HPV-negatív vizsgálati alany közül úgyszintén 3 (21%) reagált teljes remisszióval az ICT-re (p = 1,0). A HPV-pozitív daganatot hordozó 12 beteg közül egynél sem észleltünk recidívát. A HPV-pozitív daganatos betegek körében mind a PFS, mind az OS kedvezőbben alakult, mint a HPV-negatív betegek esetében (log-rank próbával p = 0,012 a PFS és p = 0,046 az OS vonatkozásában). EGFR-expressziót a rendelkezésre álló 39 biopsziás minta közül 37-ben mutattunk ki a sejtmembránon és/vagy a citoplazmában, e tényező azonban sem a kezelésre adott válaszreakciót, sem a klinikai kimenetelt nem befolyásolta. MEGBESZÉLÉS Ebben a II. fázisú vizsgálatban cetuximabbal egészítettünk ki egy 6 hetes, intenzív, paclitaxel carboplatin alkotta indukciós kezelési sémát. A 47 vizsgálati alany közül 4-nél észleltük távoli áttét megjelenését, ami elég kedvező eredménynek tekinthető. Emellett csak közepesen súlyos toxikus hatásokat észleltünk a kezeléssel összefüggésben, és a kétéves teljes túlélési arány 91%-nak adódott. Az általunk alkalmazott szekvenciális kezelési stratégia azt is lehetővé tette, hogy a definitív lokoregionális terápiát személyre szabottan alakítsuk ki. Primer célkitűzésünket, azaz a CR gyakoriságának 20%- os növelését nem sikerült elérnünk, de más kutatókhoz 20,21 5. táb lá zat. Funkcionális kimeneteli mutatók A vizsgálat kezdete 6 hónap 12 hónap 24 hónap Kimenetel Betegek száma % Betegek száma % Betegek száma % Betegek száma % MBS-vizsgálaton átesô betegek száma* 47 36 29 26 A kérdôívet kitöltôk száma 47 39 34 36 Követési idô, hónap Átlagérték 6,4 12,3 24,7 Tartomány 4,3 9,0 9,6 14,6 21,8 31,2 Aspiráció Nem 46 98 34 94 28 97 24 92 Igen 1 2 2 6 1 3 2 8 Szondatáplálás Nem 43 91 33 85 31 91 35 97 Igen 4 9 6 15 3 9 1 3 PSS-HN normál étrendre vonatkozó skálája Teljes értékû étrend (megszorítások nélkül) 35 75 10 26 4 12 10 28 Teljes értékû étrend (folyadékrásegítéssel) 2 4 8 21 19 56 20 56 Minden típusú hús fogyasztása 2 5 Nyers sárgarépa, zeller 3 8 1 3 Száraz kenyér és sós kekszek 1 2 1 3 3 9 Lágy, könnyen rágható ételféleségek 4 9 12 31 5 15 5 14 Puha, rágás nélkül lenyelhetô ételféleségek 3 6 1 3 1 3 Pürésített ételek 1 3 Langyos folyadékok Hideg folyadékok 2 5 Nem per os táplálás (NPO) 2 4 1 3 Rövidítések: MBS-vizsgálat, módosított bárium kontrasztanyagos nyelési vizsgálat; PSS-HN, a fej-nyaki daganatos betegek általános állapotát mérô skála (Perfor mance Status Scale for Head and Neck Cancer Patients); NPO, szájon át nem történik táplálékbevitel (nothing by mouth). * Egy betegnél 4 hónappal a kemoradioterápia lezárulása után teljes laryngectomia történt; ôt a továbbiakban kizártuk a funkcionális állapotfelmérésbôl. Kérdôíveket az MBS-vizsgálaton meg nem jelenô betegeknek postáztunk. A fej-nyaki daganatos betegek általános állapotát mérô skála (Performance Status Scale for Head and Neck Cancer). www.jco.org 109
Kies és mtsai ha sonlóan nagy arányban figyeltünk meg tumorválaszt (70% teljes és 30% részleges remisszió a primer tumor lokali zá - ciójában, illetve 22% teljes és 74% részleges remisszió a nyirokcsomói áttétek területén) annak ellenére, hogy viszonylag rövid időtartamú kezelést alkalmaztunk. Vokes és munkatársai 11 35%-os arányban detektáltak teljes remissziót a hetenkénti paclitaxel carboplatin kezelés alkalmazásakor. Mindazonáltal, esetükben a miénktől eltérőek voltak a beválasztási feltételek: míg esetünkben követelmény volt az N2b vagy ennél előrehaladottabb nyirokcsomó-stádium, a chicagói tanulmányban mindössze a betegek 67%-át jellemezte N2b/c vagy N3 stádiumú nyirokcsomó-érintettség. Esetünkben a betegek nagyobb hányadánál lokalizálódott az oropharynx területére a primer tumor (87% vs. 44%), és az alkalmazott képalkotó eljárások tekintetében is eltérés lehetett a két vizsgálat között. A 2. súlyosságot elérő perifériás neuropathiát a vizsgálati alanyok 15%-ánál, míg 3. súlyosságú neuropathiát egy betegnél észleltünk az indukciós kezelés alatt. Tekintve, hogy az ICT alkalmazása részben a gyógyszerek toxicitása miatt befolyásolja a definitív loko regio nális kezelést, úgy véljük, hogy a PFS, az OS és a funkcionális kimeneteli mutatók által kifejezett terápiás hatékonyság a teljes kezeléssorozat eredményét jelzi. Ígéretes funkcionális kimenetelt figyeltünk meg: mind össze a betegek 3%-a (egyetlen, életben lévő beteg) szorult tartósan szondatáplálásra és a vizsgálati alanyok 8%-ánál jelentkezett aspiráció, ami kedvezőbb, mint a szakirodalmi adatok, amelyek szerint a gastrostomiás tubus tartós fixálására szoruló betegek aránya 15% és 30% között mozog, 22 24 míg az aspiráció gyakorisága elérheti a 69%-ot is. 25,26 Szá munk ra sem egyértelmű, mi áll e kedvező funkcionális ki menetel hátterében, ezért szükségesnek látjuk a további kutatást annak felderítésére, hogyan hat a szekvenciális kezelés, az újabb radioterápiás eljárások alkalmazása, valamint a kockázat alapján meghatározott lokális kezelési modell követése a nyelési képesség alakulására. A kezelési kudarc eseteinek kis számával összefüggő té - nyezőket elemezve sem a nemmel, sem a daganat lokalizációjával, sem az EGFR-expresszióval, sem az ICT-re adott válaszreakcióval nem mutattunk ki egyértelmű összefüggést, e II. fázisú tanulmány esetszáma azonban minden téren túl kevés volt ahhoz, hogy érdemi regressziós elemzést végezhessünk. A recidíva által érintett 6 beteg közül 3-nál T4 stádiumú daganat állt fenn a vizsgálat kezdetén (összesen 5 olyan beteg vett részt a tanulmányban, akinél T4 stádiumú daganat állt fenn). Mivel 41 betegünknél az oropharynx területén helyezkedett el a primer tumor, lehetőségünk nyílt annak feltárására, hogyan befolyásolja a HPV-pozitivitás a kimenetelt. Ismert, hogy a HPV szerepet játszik az oropharynx területére lokalizálódó daganatok egy alcsoportjának létrejöttében, 20,27 és a vírus jelenléte az alapvető kezeléstől függetlenül kedvező prognózist ígér, 28 31 a dohányzással összefüggésben kialakuló laphámrák kórjóslatával összevetve. A vizsgált 22 oropharynx-daganatminta közül 12-ben mutattuk ki nagy kockázatot hordozó HPV altípus jelenlétét, és e csoportban egyetlen esetben sem észleltünk recidívát. A HPV-pozitív csoport T1/2 stádiumú primer tumort hordozó 8 betege közül 6-ot önmagában alkalmazott sugárterápiával kezeltünk. Megjegyzendő, hogy a Radiation Therapy Oncology Group 0129. jelzésű vizsgálatában az egyidejű kemoradioterápia alkalmazása mellett hasonlónak találták a távoli áttétek megjelenésének kockázatát a HPV-pozitív és -negatív betegek körében, 28 nevezetesen a HPV-pozitív résztvevők 9,7%-ánál és a HPV-negatív vizsgálati alanyok 12,9%- ánál kórisméztek távoli metasztázist. Elképzelhető tehát, hogy az ICT-vel indított és önmagában alkalmazott sugárkezeléssel folytatott szekvenciális terápiás stratégia elsősorban a HPVpozitív, T0 2N2/3 stádiumú daganatot hordozó betegek esetében alkalmazható ennek tisztázása további kutatást érdemel. Az ICT célja hagyományosan a távoli recidíva kockázatának csökkentése. A definitív helyi kezelésről annak okán szokás a kockázat mérlegelése alapján dönteni, hogy a beteg a kórismézéskori (nem pedig az ICT-re adott válaszreakció értékelését követő állapot szerinti) jellemzőknek megfelelően hatékony és átfogó, személyre szabott kezelésben részesüljön, a betegek egy válogatott csoportjánál elkerülve ezáltal a szükségtelen és potenciálisan toxikus, egyidejű kemoradioterápia alkalmazását. Azon 23 betegünk közül, akiknél önmagában alkalmaztuk a sugárkezelést, egynél alakult ki regionális recidíva. A 47 vizsgált beteg közül mindössze 5-nél fordult elő lokális vagy regionális kiújulás, ami összhangban áll Posner és munkatársai 9 megfigyelésével, miszerint a hatékony szekvenciális kezelés befolyásolja a lokális daganatterápia eredményességét. A definitív elsődleges kezelés módosítása, azaz az ICT-re adott kedvező válaszreakció alapján történő döntéshozatal prospektív vizsgálatokat igényel. Terveink között szerepel az ICT és a kockázat alapján meghatározott lokális kezelés további tanulmányozása, részben a kedvező előzetes eredmények megerősítése, részben pedig a szekvenciális kezelési stratégiák hatékonyságának növelésére tett kísérlet részeként a biomarker-vizsgálati adatoknak a döntéshozatalba való beépítése céljából. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETôSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZôK Noha minden szerző kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzők vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetősége. Az U jelzéssel minősített kapcsolatban a szerző nem részesült díjazásban, a C jelzés pedig a szerző díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzőknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezető pozíció: N/A Szak tanácsadó: Merrill S. Kies, ImClone Systems (C); Floyd Christopher Holsinger, Bristol-Myers Squibb (C) Részvényes: N/A Díjazás: Floyd Christopher Holsinger, Bristol-Myers Squibb; Katharine A. Gillaspy, Bristol-Myers Squibb Kutatási támogatás: Merrill S. Kies, Bristol-Myers Squibb, ImClone Systems; Bonnie S. Glisson, ImClone Systems Szakvélemény: N/A Egyéb: N/A 110 Journal of Clinical Oncology
Indukciós kemoterápia és cetuximab-kezelés A SZERZôK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Merrill S. Kies, Floyd Christopher Holsinger, J. Jack Lee, Waun K. Hong, Adam S. Garden Anyagi támogatás: Merrill S. Kies, Floyd Christopher Holsinger, Waun K. Hong Adminisztratív segítség: Merrill S. Kies, Floyd Christopher Holsinger, Scott M. Lippman A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekről gondoskodott: Merrill S. Kies, Floyd Christopher Holsinger, Bonnie S. Glisson, Katharine A. Gillaspy, Erminia Massarelli, Scott M. Lippman, Adel K. El-Naggar, Adam S. Garden Adatgyűjtés és -rendszerezés: Merrill S. Kies, Floyd Christopher Holsinger, William N. William Jr, Katharine A. Gillaspy, Erminia Massarelli, Waun K. Hong, Adel K. El-Naggar, Vassiliki Papadimitrakopoulou Adatelemzés és az eredmények értékelése: Merrill S. Kies, Floyd Christopher Holsinger, J. Jack Lee, William N. William Jr, Bonnie S. Glisson, Heather Y. Lin, Jan S. Lewin, Lawrence E. Ginsberg, Erminia Massarelli, Lauren Byers, Scott M. Lippman, Waun K. Hong, Adel K. El-Naggar, Vassiliki Papadimitrakopoulou A kéziratot elkészítette: Merrill S. Kies, Floyd Christopher Holsinger, J. Jack Lee, William N. William Jr, Bonnie S. Glisson, Heather Y. Lin, Jan S. Lewin, Lauren Byers, Scott M. Lippman, Adel K. El-Naggar, Adam S. Garden, Vassiliki Papadimitrakopoulou A kézirat végső jóváhagyása: Merrill S. Kies, Floyd Christopher Holsinger, J. Jack Lee, William N. William Jr, Bonnie S. Glisson, Jan S. Lewin, Lawrence E. Ginsberg, Lauren Byers, Scott M. Lippman, Adel K. El-Naggar, Adam S. Garden, Vassiliki Papadimitrakopoulou HIVATKOZÁSOK 1. Adelstein DJ, Leblanc M: Does induction chemotherapy have a role in the management of locoregionally advanced squamous cell head and neck cancer? J Clin Oncol 24:2624-2628, 2006 2. Brockstein B, Haraf DJ, Rademaker AW, et al: Patterns of failure, prognostic factors and survival in locoregionally advanced head and neck cancer treated with concomitant chemoradiotherapy: A 9-year, 337-patient, multi-institutional experience. Ann Oncol 15:1179-1186, 2004 3. Garden AS: Where are the at-risk cervical nodes? Int J Radiat Oncol Biol Phys 58:1-2, 2004 4. Garden AS, Asper JA, Morrison WH, et al: Is concurrent chemoradiation the treatment of choice for all patients with Stage III or IV head and neck carcinoma? Cancer 100:1171-1178, 2004 5. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, et al: Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: Three meta-analyses of updated individual data Meta- Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer Collaborative Group. Lancet 355:949-955, 2000 6. Monnerat C, Faivre S, Temam S, et al: End points for new agents in induction chemotherapy for locally advanced head and neck cancers. Ann Oncol 13:995-1006, 2002 7. Hitt R, Lopez-Pousa A, Martinez-Trufero J, et al: Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 23:8636-8645, 2005 8. Vermorken JB, Remenar E, van Herpen C, et al: Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med 357:1695-1704, 2007 9. Posner MR, Hershock DM, Blajman CR, et al: Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med 357:1705-1715, 2007 10. Cohen EE, Lingen MW, Vokes EE: The expanding role of systemic therapy in head and neck cancer. J Clin Oncol 22:1743-1752, 2004 11. Vokes EE, Stenson K, Rosen FR, et al: Weekly carboplatin and paclitaxel followed by concomitant paclitaxel, fluorouracil, and hydroxyurea chemoradiotherapy: Curative and organ-preserving therapy for advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 21:320-326, 2003 12. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al: Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 354:567-578, 2006 13. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al: Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 359:1116-1127, 2008 14. Ang KK, Garden AS: Radiotherapy for Head and Neck Cancers Indications and Techniques (ed 3). Philadelphia, PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2006 15. Ang KK, Peters LJ, Weber RS, et al: Concomitant boost radiotherapy schedules in the treatment of carcinoma of the oropharynx and nasopharynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19:1339-1345, 1990 16. Logemann J: Evaluation and Treatment of Swallowing Disorders (ed 2). Austin, TX, Pro-Ed, 1998, pp 168-180 17. Rosenbek JC, Robbins JA, Roecker EB, et al: A penetration-aspiration scale. Dysphagia 11:93-98, 1996 18. List MA, Ritter-Sterr C, Lansky SB: A performance status scale for head and neck cancer patients. Cancer 66:564-569, 1990 19. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92:205-216, 2000 20. Haddad RI, Shin DM: Recent advances in head and neck cancer. N Engl J Med 359:1143-1154, 2008 21. Wanebo HJ, Ghebremichael M, Burtness B, et al: Phase II evaluation of cetuximab (C225) combined with induction paclitaxel and carboplatin followed by C225, paclitaxel, carboplatin, and radiation for stage III/IV operable squamous cancer of the head and neck (ECOG, E2303). J Clin Oncol 25: 302s, 2007 (suppl; abstr 6015) 22. Ackerstaff AH, Balm AJ, Rasch CR, et al: First-year quality of life assessment of an intraarterial (RADPLAT) versus intravenous chemo radiation phase III trial. Head Neck 31:77-84, 2009 23. Machtay M, Moughan J, Trotti A, et al: Factors associated with severe late toxicity after concurrent chemoradiation for locally advanced head and neck cancer: An RTOG analysis. J Clin Oncol 26:3582-3589, 2008 24. Shiley SG, Hargunani CA, Skoner JM, et al: Swallowing function after chemoradiation for advanced stage oropharyngeal cancer. Otolaryngol Head Neck Surg 134:455-459, 2006 25. Eisbruch A, Lyden T, Bradford CR, et al: Objective assessment of swallowing dysfunction and aspiration after radiation concurrent with chemotherapy for head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53:23-28, 2002 26. Langerman A, Maccracken E, Kasza K, et al: Aspiration in chemoradiated patients with head and neck cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 133:1289-1295, 2007 27. Gillison ML, D Souza G, Westra W, et al: Distinct risk factor profiles for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancers. J Natl Cancer Inst 100:407-420, 2008 28. Gillison ML, Harris J, Westra W, et al: Survival outcomes by tumor human papillomavirus (HPV) status in stage III-IV oropharyngeal cancer (OPC) in RTOG 0129. J Clin Oncol 27:301s, 2009 (suppl; abstr 6003) 29. Kumar B, Cordell KG, Lee JS, et al: Response to therapy and outcomes in oropharyngeal cancer are associated with biomarkers including human papillomavirus, epidermal growth factor receptor, gender, and smoking. Int J Radiat Oncol Biol Phys 69:S109-S111, 2007 (suppl) 30. Fakhry C, Westra WH, Li S, et al: Improved survival of patients with human papillomaviruspositive head and neck squamous cell carcinoma in a prospective clinical trial. J Natl Cancer Inst 100: 261-269, 2008 31. Kumar B, Cordell KG, Lee JS, et al: EGFR, p16, HPV Titer, Bcl-xL and p53, sex, and smoking as indicators of response to therapy and survival in oropharyngeal cancer. J Clin Oncol 26:3128-3137, 2008 nnn www.jco.org 111