FARMAKOKINETIKAI MODELLEK
Farmakokinetikai modellek 1. Farmakokinetikai modellek viszonylag egyszerű matematikai képletek (eljárások), amelyek a matematika nyelvén próbálnak meg leírni viszonylag komplex fiziológia folyamatokat, illetve jelenséget. A leggyakrabban alkalmazott az egy- és kétrekeszes farmakokinetikai modell. Bizonyos megközelítés szerint a farmakokinetika a plazmában lévő gyógyszer koncentrációjának időbeni változását írja le. Ideális az lenne, hogy a hatás helyén a szövetekben is nyomon lehetne követni a gyógyszerszint változást. Sok esetben ez azonban nem praktikus, esetleg kivitelezhetetlen. Az említett okok miatt a vérplazma, ritkábban a vizelet koncentrációját mérik. A legtöbb esetben ez kellő és elégséges információt ad, mert a plazmaszintek jó korrelációt mutatnak a szöveti gyógyszerszintekkel.
Farmakokinetikai modellek 2. Nulladrendű elimináció Ebben a modellben egységnyi idő alatt a gyógyszer konstans mennyisége elminálódik (pl. 10 mg gyógyszer minden 8 órában). Ha a koncentráció értékének a logaritmusát adjuk meg grafikonon egy felfele konkáv görbét kaphatunk. Ez az u.n. nulladrendű kinetika, amely akkor fordul elő, ha a terápiás adagok túltelítik az eliminációs rendszert. (Ha elegendő idő elteltével a gyógyszer koncentráció a szaturáció szintje alá csökken az elimináció újra az elsőrendű kinetikát követi.)
Farmakokinetikai modellek 3. Elsőrendű elimináció Az első rendű elimináció alkalmazható a legtöbb gyógyszer esetében. A szervezetben az elsőrendű kinetika a leggyakoribb. Az jelenti, hogy egységnyi idő alatt mindig a gyógyszer azonos hányada eliminálódik a szervezetből. Elsőrendű elimináció abban az esetben kapunk, ha a elimináció folyamatát nem telítette a gyógyszer. Ilyenkor időegység alatt a gyógyszer adott hányada szívódik fel, illetve a felszívódott gyógyszer adott hányada ürül egy egységnyi idő alatt. Más szavakkal a gyógyszer elimináció akkor elsőrendű ha egységnyi idő alatt a gyógyszer azonos hányada ürül. Például az gyógyszer koncentráció 8 óránként a felére csökken. A legtöbb gyógyszer eliminációja elsőrendű folyamat.
Farmakokinetikai modellek 4. Egyrekeszes nyitott modell 1. Az egyrekeszes farmakokinetikai modell esetén, az egész test egy egységes folyadékfázisnak (rekesz, kompartment) fogható fel, amelybe bejuttattuk a gyógyszert, és amelyben az egyenletesen eloszlik. A nyitott kifejezés azt jelzi, hogy a lebomlás és kiválasztás révén a hatóanyag eliminációja a rekeszből folyamatos. A nyitottság eredménye az, hogy a receptorok környezetében a gyógyszer mennyisége csökken és a hatás megszűnik.
Farmakokinetikai modellek 4. Egyrekeszes nyitott modell 2. Intravénás alkalmazást követően a gyógyszer gyakorlatilag azonnal eloszlik a plazmában. A gyógyszer koncentrációját a vérplazmában a következő formulával tudjuk megadni. Cp = Bxe - β xt Ahol Cp a szer koncentrációja a plazmában, B a zéró időre extrapolált gyógyszer koncentráció (C0) t a beadás után eltelt idő és β az eliminációs konstans (kel).
Farmakokinetikai modellek 4. Egyrekeszes nyitott modell 3. Az egyrekeszes nyitott modell sematikus ábrája és a jellegzetes idő-koncentráció görbét ábrázoló egyenes (szemilogaritmikus skála)
Farmakokinetikai modellek 4. Egyrekeszes nyitott modell 4. Az előzőek alapján adott idő (t) elteltével a gyógyszer koncentrációja a plazmában (Ct) a következő egyenlet szerint is kiszámítható: Bármely két időponthoz tartozó plazmakoncentráció értékek összefüggése az alábbiak szerint adható meg: Az eliminációs konstans (k), a megoszlási térfogat (Vd), és a Teljes test clearance (Cl) öszzefüggése az alábbi egyenlettel írható le:
Farmakokinetikai modellek 4. Egyrekeszes nyitott modell 5. Eliminációs felezési idő (t1/2) Az eliminációs felezési idő az időtartam, amely alatt a vérplazma gyógyszerszintje a felére csökken (50%-al) Ez a jelenség az elsőrendű kinetika esetén jellemző. Az egyrekeszes modell esetén a felezési időt a gyógyszer plazmakoncentráció logaritmusának és az idő görbéje alapján határozzuk meg. Míg kétrekeszes modell esetén az eliminációs szakaszt vesszük alapul l. később) Ameddig a gyógyszer adagja nem meríti ki az elimináció rendszerének kapacitását (nem telíti a metabolizmust és a kiválasztás), a felezési idő állandó marad.
Farmakokinetikai modellek 4. Egyrekeszes nyitott modell 6. Az eliminációs felezési idő és az eliminációs konstans (ke) segítségével a következő egyenlet írható fel t1/2 = ln2/k ami átalakítva megfelel: kel x t1/2 = ln 2 = 0.693 A korábban ismertetett megoszlási térfogat (Vd) és clearance (Cl) felhasználásával így alakítható át az egyenlet t1/2 = 0.693 x Vd/Cl. Elsőrendű kinetika alkalmával a beadott dózis nagyságától függetlenül az adag több mint 95%-a eliminálódik a szervezetből 5 felezési idő elteltével. Ez a legtöbb gyógyszer terápiai adagja esetében igaz. Extravasalis pl. szájon át történt gyógyszerbeadást követően a gyógyszer pillanatnyi koncentrációja a következő egyenlet segítségével adható meg. Cp = B x e -kel x t A x e -ka x t
Farmakokinetikai modellek 4. Egyrekeszes nyitott modell 7.
Gyakoribb farmakokinetikai paraméterek Rövidítés Név Rövid definíció C 0 C max T max T 1/2 Plazma koncentráciő a zéró időpontban Maximális plazma koncentráciő Maximális Plazmakoncentráciő Eliminációs felezési idő A plazma koncentráció a zéró időpontban. A koncentrációt az idő függvényében ábrázoló görbének a metszéspontja az y (koncentráció) tengelyen. Legnagyobb koncentráció a vérplazmában egyszeri nem intravénás adagolást követően. The time that the C max (above) is achieved following a single nonintravenous dose of a drug. Az az időtartam, amely alatt a a szervezetben lévő gyógyszer 50%- a eliminálódik. AUC Görbe alatti terület Diszpozíciós görbe alatti terület. Az a terület amely a koncentráció változását az időben ábrázoló diszpozíciós görbe alatt található. Az AUC arányos a szevezetbe felszívódott összes gyógyszer mennyiségével, függetlenül a felszívódás arányától.
Farmakokinetikai modellek 5. Kétrekeszes nyitott modell 1. A kétrekeszes modellt gyakran alkalmazzák a gyógyszerek megoszlásának és eliminációjának leírására. A folyamat első részében a plazma gyógyszer koncentrációja gyorsan csökken a disztribúció miatt. Ez a folyamat addig tart amíg ki nem alakul a megoszlás folyamata során az egyensúly a központi rekesz (vérplazma) és a második rekesz (szövetek, szöveti folyadékterek) között. A megoszlást követően az elimináció egy kevésbé meredek szakasz, a koncentrációk logaritmusát alkalmazva az elsőrendű kinetika esetén egy egyenes szakasz. A kétrekeszes modell esetén a gyógyszer megoszlás (Vd) érték kiszámítása a megoszlási szakasz görbéjének extrapolációjával nyert C0 érték szolgál alapul. Az eliminációs konstans meghatározása pedig az eliminációs szakasz meredekségéből határozható meg. Az eliminációs fázis (az egyrekeszes módszer esetén leírtaknak megfelelően) segítségével határozható meg az ln Ct és a Cl a kétrekeszes modell esetében is.
Farmakokinetikai modellek 5. Kétrekeszes nyitott modell 2. A kétrekeszes nyitott modell sematikus ábrája és a kétfázisú diszpozíciós görbe
Farmakokinetikai modellek 5. Kétrekeszes nyitott modell 3. A kétrekeszes modell esetében nem beszélhetünk valódi, fiziológiai értelemben vett rekeszekről. A központi rekesz elősegíti a koncentráció egyensúly (ekvilibrum) viszonylag gyors kialakulását. Ezt a kompartmentet vér, az intersticiális folyadék és a vérrel jól ellátok szervek (máj, tüdő, vesék) alkotják. A központi rekeszbe a gyógyszer bejut és ott nagy arányban van jelen. A perifériás rekesz és a centrális kompartment között az egyensúly jóval lassabban jön létre, mivel azt a vérrel kedvezőtlenebbül ellátott szövettípusok, úgy mint bőr, csont és zsírszövet alkotják. A farmakokinetikai folyamatokban a szervezet a gyógyszerek többsége esetében gyakran a kétrekeszes modell alapján viselkedik.
Farmakokinetikai modellek 5. Kétrekeszes nyitott modell 4.
Farmakokinetikai modellek 5. Kétrekeszes nyitott modell 5. Iv. beadás esetén a plazma koncentrációja t időpillanatban az alábbiak szerint számítható: Cp = A x e α xt + B x e - β xt. A és B a kétfázisos görbén az a (disztribúciós) és a b (eliminációs) szakaszok metszéspontjai az y tengelyen. Az α és β a kevert megoszlási, illetve kiürülési együtthatók. A plazma kezdeti koncentrációja (központi kompartment) egyszeri iv. beadást követően C0 = A+B. A disztribúciós felezési idő (t1/2α) kiszámítása: t1/2α=ln2/α, (=0,693/α) míg az eliminációs felezési idő (t1/2β) esetében : t1/2β = ln2/β. Extravazális gyógyszeralkalmazást követően, A diszpozíciós görbét egy triexponenciális egyenlet fogja leírni: Cp = - N x e -kaxt + A x e -αxt + B x e -βxt, akaaz abszorpciós együttható, értéke általában nagyobb mint a többi konstansé. Axe -αt a központi kompartment telítődését leíró rész (disztribúció), míg Bxe -βt az elimináció szakasz a perifériás kompartment telítődése
FARMAKOTERÁPIAI ALAPFOGALMAK
Ismételt adagolás FARMAKOTERÁPIAI ALAPFOGALMAK 1. Ha az elsőrendű kinetikát mutató gyógyszerek adagolását ismételik (pl. nyolc óránként egy tabletta), a plazma átlagos gyógyszerszintje az állandósult plazmaszint (steady-state) eléréséig fog növekedni. (Ez a nulladrendű kinetikával eliminálódó szerek esetében nem igaz.) Az állandósult gyógyszerszint általában a felezési idő ötszöröse alatt alakul ki.
FARMAKOTERÁPIAI ALAPFOGALMAK 2. Állandósult plazmaszint (steady-state) A gyógyszerszint bizonyos mértékű fluktuációja az állandósult plazmaszint ellenére is megmarad. Az állandósult plazmaszint szórási tartományán belül a magasabb értékek a beadást követően közvetlenül tapasztalhatóak, míg az alacsony szintek a a következő adag alkalmazása előtt jellemzőek. Az állandósult szint tulajdonképpen a felső és alsó értékek közötti átlag. A fluktuáció mértéke az adagolás gyakoriságával befolyásolható. A rövid intervallum csökkenti, a ritka növeli. Az ismételt adagolás befejezése után öt felezési idő elteltével a gyógyszer 94%-a ürül ki.
FARMAKOTERÁPIAI ALAPFOGALMAK 3. Fenntartó adag A fenntartó adag az adott gyógyszer olyan mennyisége, amelyet meghatározott időegységenként alkalmazva képes kialakítani a speciális terápiai hatás eléréséhez szükséges állandósult plazmaszintet. Ezt az állandósult szintet kialakító gyógyszeradagot úgy számíthatjuk ki ha az elérni kívánt koncentrációt (CP ther ) szorozzuk a teljes clearance-szel (Cl B ): A gyógyszer-koncentráció fenntartásához szükséges adag számítása: R = CP ther x Cl B Ezzel a számítással az adagot egység per időben (pl. mg/óra) fejezzük ki.
FARMAKOTERÁPIAI ALAPFOGALMAK 4. A pontosabb megértéshez kissé részletesebben a korábbiakban ismertetettek alapján az alábbiak ismertetése szükséges: a szervezetben lévő gyógyszer mennyisége: AB = CP x Vd a terápiai hatás eléréséhez szükséges adag: dózis = CP(ther) x Vd(area) Cl = β x Vd t1/2 = ln2 x Vd/Cl Az állandósult gyógyszerszint fenntartásához az adagolás arányának egyeznie kell az elimináció arányával. Ennek megfelelően a beadott gyógyszer mennyiségének meg kell egyezni az ürítettével. Miután az elimináció aránya = clearance (Cl) plazmaszint (CP) ezért az Adagolás aránya = Cl CPther (szükséges plazmaszint) Amennyiben a gyógyszert a fenntartó adagban alkalmazzák, az állandósult plazmaszint mintegy 4-5 felezési idő alatt fog kialakulni. (Figyelem: Ez 4-5 felezési idő, és nem 4-5 adag!)
FARMAKOTERÁPIAI ALAPFOGALMAK 5. Az átlagos platókoncentráció (jelölése C pss ) az 1,44 szerese annak a maximális koncentrációnak, amely az első dózis után elérhető, ha a további adagok egyenlők és a felezési idővel azonos időben alkalmazzuk a gyógyszert. 1,44 x Dózis x F C pss = V D Ha a felezési idővel azonos időtől eltérő intervallumban alkalmazzuk a gyógyszert az átlagos plazmaszint így adható meg. 1,44 x Dózis x F x t 1/2 C pss = V D x t int t int = az adagolás intervalluma A felezési időnél sokkal hosszabb intervallumok veszélyeztetik az állandósult vérszint kialakulását.
Indító FARMAKOTERÁPIAI ALAPFOGALMAK 6. Indító adag (feltöltő) Viszonylag nagy indító adag szükséges akkor, ha a terápiai adagot a plazmában viszonylag gyorsan kell elérni. (pl. életveszély esetén, amikor nincs lehetőség megvárni a felezési időt ötszörösét, amikorra az állandósult koncentráció steady-state kialakulna a központi rekeszben) Ebben az esetben kell alkalmazni az indító (feltöltő) adagot. Az indítóadag számításakor az elérni kívánt koncentrációt (CPther) kell megszorozni a megoszlási térfogattal (V d) : adag = Kívánt plazmaszint x Megoszlási térfogat (mennyiség v. tömeg) = (tömeg/térfogat) x (térfogat) Az indító adag alkalmazását követően (miután az elérni kívánt gyógyszerszint gyorsan létrejött), a fenntartó adagra kell áttérni, hogy folyamatosan tartani lehessen az állandósult terápiai szintet.
SZEMÉLYEK BIZTONSÁGA MARADVÁNYANYAG ÉLELMEZÉS-EGÉSZSÉGÜGYI VÁRAKOZÁSI IDŐ
A GYÓGYSZERT ALKALMAZÓ SZEMÉLY BIZTONSÁGA Felszívódás a bőrről Inhaláció (öninjekció, a gyógyszer vagy a gyógyszeres táp, ivóvíz elfogyasztása) Közvetlen veszélyek: Az állatgyógyászati szerekkel való érintkezés, esetleg azok felvétel károsíthatják az embereket; -Bőr, kötőhártya irritáció, kontakt allergia, - Légutak irritációja, - Szisztémás hatás (enyhébb-súlyosabb mérgezés) - Egyéb hatások Pl. közvetett veszély: A rezisztens baktériumtörzsek állatokról emberekre való terjedésének a legfontosabb ítélt forrása az állati eredetű termékek. Ez legtöbbször a hús és zsigerek feldolgozása és fogyasztása során Történik. (A tej és tojás kevésbé lehet az ok, mert előbbit pasztörizálják, utóbbi általában steril.)
MARADVÁNYANYAG ÉLELMEZÉS-EGÉSZSÉGÜGYI VÁRAKOZÁSI IDŐ 1. A maradványanyag keletkezésének mechanizmus Anyamolekula, metabolitok Gyógyszerforma, alkalmazási mód szerepe a maradványanyag keletkezésében A fogyasztó egészségvédelme A kimutatás érzékenysége A zéró-szint kívánalmának kritikája Fogalmak Az állatorvos felelőssége
MARADVÁNYANYAG ÉLELMEZÉS-EGÉSZSÉGÜGYI VÁRAKOZÁSI IDŐ 2. Negatív hatások -Mérgezés Nagyon kis esély, eltérő faji érzékenység (pl. ionophorok, avermektinek) - Mutagén hatás (pl. nitrofuránok, nitroimidazolok) - Rákkeltő hatás (pl. karbadox, szteroid hormonok) - Magzatkárosító hatás (pl. antigonadotropin-methallibure, nemi hormonok) - Gyógyszer túlérzékenység, allergia Anafilaxia, sokk, bőrreakciók (pl. penicillinek, aminoglikzidok)
MARADVÁNYANYAG ÉLELMEZÉS-EGÉSZSÉGÜGYI VÁRAKOZÁSI IDŐ 3. NOEL (mg/kg) x 60 (kg) ADI = SF SF = Biztonsági faktor (10 n ) MRL emlős bfi hal (g) izom (hús) 300 300 300 máj 100 100 vese 50 10 zsírszöv. tojás 50 (90) 30 100 tej: 1500ml, méz: 20 g ÉLEMEZÉS-EGÉSZSÉGÜGYI VÁRAKOZÁSI IDŐ
MARADVÁNYANYAG ÉLELMEZÉS-EGÉSZSÉGÜGYI VÁRAKOZÁSI IDŐ 4. MAXIMUM RESIDUE LIMIT (MRL) Council Regulation (EEC) No 2377/90 of 26 June 1990 laying down a Community procedure for the establishment of maximum residue limits of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin ANNEX I Olyan gyógyszerek listája, amelyeknek végleges MRL értékük van. ANNEX II Olyan gyógyszerek listája, amelyek részére nem kell MRL-t meghatározni. ANNEX III Olyan gyógyszerek listája, amelyeknek ideiglenes MRL értékük van. ANNEX IV Olyan gyógyszerek listája, amelyek részére nem lehet MRL-t meghatározni. Ezeket tilos élelmiszertermelő állatokban alkalmazni.