Epidemiológia és prevenció

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:15 PM Page 107 Epidemiológia és prevenció A nagy érzékenységű módszerrel mért cardialis troponin T-szint előre jelzi a koszorúér-betegséget, a szívelégtelenséget és a halálozást az ARIC vizsgálatban Justin T. Saunders, MD*; Vijay Nambi, MD*; James A. de Lemos, MD; Lloyd E. Chambless, PhD; Salim S. Virani, MD; Eric Boerwinkle, PhD; Ron C. Hoogeveen, PhD; Xiaoxi Liu, MS; Brad C. Astor, PhD; Thomas H. Mosley, PhD; Aaron R. Folsom, MD, MPH; Gerardo Heiss, MD, MSc, PhD; Joseph Coresh, MD, PhD; Christie M. Ballantyne, MD Háttér Megvizsgáltuk, hogy az új, nagy érzékenységű módszerrel mért cardialis troponin T-szint (ctnt-szint) összefüggésben áll-e az újonnan kialakuló koszorúér-betegséggel, a halálozással és a szívelégtelenség miatt szükségessé váló kórházi kezelésekkel az Arteriosclerosis kockázata a populációban (ARIC, Atherosclerosis Risk in Communities) elnevezésű vizsgálatnak az általános populációból származó résztvevői körében. Módszerek és eredmények A ctnt-szint emelkedése, illetve a koszorúér-betegség, mortalitás és szívelégtelenség miatti kórházi kezelés közötti összefüggést Cox-féle arányos kockázati modell segítségével vizsgáltuk a koszorúér-betegség szokásos rizikótényezői, a vesefunkció, nagy érzékenységű C-reaktív protein és N-terminális pro-bnp (B típusú natriureticus peptid) alapján végzett igazítás után 9698 résztvevőnél (54 és 74 év között), akikben a kiinduláskor nem állt fenn koszorúér-betegség vagy stroke (illetve szívelégtelenség, a szívelégtelenség elemzése során). Mérhető ctnt-szint (0,003 µg/l) a betegek 66,5%- ában volt észlelhető. A teljesen korrigált modellekben a legmagasabb kategóriába tartozó ctnt-szintű (0,014 µg/l; az ARIC vizsgálat résztvevőinek 7,4%-a) betegekben szignifikánsan magasabb volt a koszorúér-betegség (kockázati arány=2,29; 95%- os konfidenciaintervallum 1,81 2,89), a halálos kimenetelű koszorúér-betegség (kockázati arány=7,59; 95%-os konfidenciaintervallum 3,78 15,25), bármilyen okból bekövetkező halálozás (kockázati arány=3,96; 95%-os konfidenciaintervallum 3,21 4,88) és a szívelégtelenség (kockázati arány=5,95; 95%-os konfidenciaintervallum 4,47 7,92) kockázata. Még a minimálisan emelkedett ctnt-szint (0,003 µg/l) is a halálozás és a szívelégtelenség kockázatának emelkedésével járt (P<0,05). Amikor a ctnt-szintet és a szokásos rizikótényezőket együtt alkalmaztuk, a kockázat előrejelzésére alkalmas paraméterek javultak. Ez a javulás nagyjából megegyezett azzal, amit akkor észleltünk, amikor az N-terminális pro-bnp-vel (B típusú natriureticus peptid) egészítettük ki a szokásos rizikótényezőket, és jobbnak bizonyult annál, amikor a szokásos kockázati tényezőket a nagy érzékenységű C-reaktív proteinnel egészítettük ki. Következtetések A nagy érzékenységű módszerrel kimutatott ctnt-szint összefüggésben állt a koszorúér-betegséggel, a halálozással és a szívelégtelenséggel az általános populációból származó olyan betegekben, akikben nem áll fenn ismert koszorúér-betegség vagy stroke. (Eredeti megjelenés: Circulation. 2011; 123: 1367 1376.) Kulcsszavak: biomarkerek koszorúér-betegség szívelégtelenség rizikótényezők troponin T Acardialis troponin T (ctnt) és troponin I az akut coronariaszindróma esetén a myocardialis infarctus (MI) diagnózisának felállításában alkalmazandó biomarkerek. 1 A szívizomsejtek elhalásakor felszabaduló cardialis troponin független kapcsolatban áll az akut coronariaszindróma utáni rossz kimenetellel 2 a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél 3 és az általános populációban egy aránt, bár a ctnt-szint a jelenleg alkalmazott vizsgálati módszerrel csak az általános populáció tagjainak kis részében mutatható ki. 4 8 A kereskedelmi forgalomban még nem elérhető nagy érzékenységű ctnt vizsgálati módszerrel tizedakkora koncentrációk is kimutathatók, mint a jelenleg elérhető negyedik generációs módszerekkel. Az új módszer alkalmazásával a szokásos módszerek kimutatási határa alatt lévő ctntszintekről is sikerült igazolni, hogy független kapcsolatban állnak a szívelégtelenségben 9 és stabil koszorúér-betegségben 10 szenvedők szív- és érrendszeri szövődményeivel. Még nem ismert, hogy milyen klinikai jelentősége van az általános populációban az új módszer segítségével kimutatható ctnt-szinteknek. Érkezett: 2010. november 1-jén. Végső formában elfogadva: 2011. január 28-án. Munkahelyi háttér: Department of Medicine, Baylor College of Medicine és Center for Cardiovascular Disease Prevention, Methodist DeBakey Heart and Vascular Center, Houston, TX (J. T. S., V. N., S. S. V., R. C. H., C. M. B.); Department of Internal Medicine, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas (J. A. d.l.); Department of Biostatistics, University of North Carolina, Chapel Hill (L. E. C., X. L., G. H.); Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center, Houston, TX (S. S. V.); Human Genetics Center, University of Texas Health Science Center School of Public Health, Houston (E. B.); Department of Epidemiology, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD (B. C. A., J. C.); Department of Internal Medicine, University of Mississippi Medical Center, Jackson (T. H. M.); és Division of Epidemiology and Community Health, University of Minnesota School of Public Health, Minneapolis (A. R. F). J. T. S. jelenleg a Department of Internal Medicine, University of Michigan, Ann Arbor alkalmazásában áll. *Dr. Saunders és dr. Nambi egyenlő mértékben vett részt a munkában. A cikkhez tartozó csak online formában elérhető adatokat tartalmazó függelék a http://circ.ahajournais.org/cgi/content/fum/circulationa- HA. 110.005264/ DC1 internetes oldalon található. Levelezési cím: Christie M. Ballantyne, MD, 6565 Fannin, MS A-601, Houston, TX 77030. E-mail: cmb@bcm.tmc.edu 2011 American Heart Association, Inc. 1. évfolyam, 2 3. szám, 2011. június szeptember Circulation Magyar Kiadás 107 116 107

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:15 PM Page 108 108 Circulation Magyar Kiadás 2011. június szeptember Meghatároztuk, hogy milyen gyakorisággal mutatható ki a ctnt-szint az új módszer segítségével, megvizsgáltuk a ctnt-szint és a koszorúér-betegség, halálozás, illetve a szív - elégtelenség közötti kapcsolatot, valamint azt, hogy a ctntszint mérése javítja-e az ilyen szövődmények kockázatának előrejelzését az Arteriosclerosis kockázata a populációban (ARIC, Atherosclerosis Risk in Communities) című vizsgálat olyan résztvevőinél, akikben nem áll fenn szív- és érrendszeri betegség. Továbbá korlátozott mértékben összehasonlítottuk a ctnt, az N-terminális pro-b típusú natriureticus peptid (NT-proBNP) és a nagy érzékenységű C-reaktív protein- (hs- CRP-) szintek alkalmazhatóságát is a kockázat előrejelzésére. Módszerek A módszereket az adatokat bemutató, csak internetes formában elérhető függelékben részletesebben leírtuk. A cardialis troponinszinteket egy új, kereskedelmi forgalomban még nem elérhető, nagy érzékenységű módszerrel (Elecsys Troponin T; Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) mértük. Az új módszer érzékenységének alsó határa 0,003 µg/l. A jelenleg elérhető, klinikai használatban lévő módszer érzékenysé - gének alsó határa 0,01 µg/l, ami az új, nagy érzékenységű módszerrel 0,03 µg/ l-nek felel meg (vagyis az új módszer érzékenysége a korábbinál tízszer magasabb). 10 A vizsgált szövődmények az újonnan kiala - kuló koszorúér-betegség (halálos kimenetelű koszorúér-betegség, igazolt vagy feltételezhető myocardialis infarctus, koszorúér-revascularisatio), bármilyen okból bekövetkezett halálozás és a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés voltak (Betegségek Nemzetközi Osztályozása, Kilencedik kiadás, kód: 428). A populáció százaléka Nem kimutatható ctnt-szint ( g/l) csoport 1. ábra. A cardialis troponin T- (ctnt-) mérés nem specifikus eloszlását bemutató hisztogram az Érelmeszesedés vizsgálat a populációban címû vizsgálat résztvevôibôl vett mintában. Férfiak Nôk Statisztikai módszerek A mérések során meghatároztuk a ctnt eloszlását és percentilis értékeit az ARIC vizsgálat összes résztvevőjében, köztük azokban is, akik már a vizsgálat időpontjában szív- és érrendszeri betegségben szenvedtek, annak érdekében, hogy eredményeink jobban tükrözhessék az általános populációban mérhető értékeket. A többi elemzést csak azokon a betegeken végeztük el, akik nem szenvedtek szív- és érrendszeri betegségben (a szívelégtelenség elemzésével kizártuk azokat a betegeket is, akiknél a vizsgálat időpontjában szívelégtelenség állt fenn, ezt részletesen az adatokat bemutató internetes függelékben mutatjuk be). A ctnt-szinteket kategorikus és folytonos változóként is modelleztük. A kategorikus elemzésekben a betegek azon 33,5%-át tekintettük referenciacsoportnak, akiknél a ctnt-szint nem volt mérhető (első csoport). A betegek fennmaradó 66,5%-át nagyjából megegyező arányban három csoportba soroltuk: ctnt-szint 0,003 0,005 µg/l (második csoport), 0,006 0,008 µg/l (harmadik csoport), míg a legmagasabb ctntszinttel rendelkezőket az ARIC vizsgálat résztvevőiben mért értékek körülbelül 90 percentiles értékénél tovább osztottuk (negyedik csoport: 0,009 0,013 µg/l; ötödik csoport: 0,014 µg/l), ami véletlenül megegyezett a gyártó által megadott 99 percentiles értékkel. Mivel az életkor, nem és rassz megzavarhatja az eredmények értelmezését, ctnt-szintenként bemutatjuk az életkor, nem és rassz alapján korrigált túlélési görbéket; a korrekciót az öt ctnt-kategória szerint rétegeztük, hogy minden életkor/nem/rassz kombináció esetében megfeleljen a Kaplan Meierféle túlélési görbének, illetve a becsült marginálisok módszerét 11 használtuk a korrigált túlélési görbék létrehozásához. Az események életkor, nem és rassz alapján korrigált gyakoriságát Poisson regressziós módszer segítségével becsültük meg. A ctnt-kategóriák és a kimenetel közötti összefüggést Cox-féle arányos kockázati modellel határoztuk meg. Az alapmodell (első modell) során az életkor, nem és rassz alapján végeztük a korrekciót. A második modellben az ARIC vizsgálat során használt koszorúér-betegség-kockázati pontszám (ARCS ARIC CHD Risk Score) alapján végeztük a korrekciót, amely magába foglalta az első modell összes összetevőjét, valamint a teljes koleszterin- és magas denzitású lipoprotein-koleszterinszinteket, a szisztolés vérnyomást, a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek szedését, a dohányzást és a diabetes mellitus fennállását (éhgyomri vércukor >126 mg/dl vagy vércukorszint-csökkentő gyógyszerek szedése). 12 Az ACRS-pontszám koefficienseit kifejezetten ezekhez az adatokhoz hoztuk létre. A harmadik modellben az ACRS-pontszám mellett a hs-crp és NT-proBNP értékeket, valamint a becsült glomeruláris filtrációs rátát használtuk a korrekcióhoz. Emellett folytonos osztott lineáris modell használatával elemeztük a ctnt-szintek és a kimenetel közötti összefüggést, ami az újonnan kialakuló koszorúér-betegség esetén megfelelőbbnek bizonyult a polinominális vagy a logaritmusátalakítási modellnél. A folytonos modellekben a nem mérhető ctnt-szint esetén 0,0015 µg/ml-rel (az érzékenység határának felével) számoltunk (D Angelo és Weissfeld javaslata alapján 13 ). A ctnt-nek a kockázat előrejelzésében kifejtett járulékos haszna elemzéséhez a teljes vizsgált populációra és nemenként is kiszámítottuk a 10 éves utánkövetésre vonatkozó ROC-görbe (receiver operating characteristic) alatti területet (AUC, area under the curve), a reklasszifikációból származó nettó javulást (NRI, net reclassification improvement), a klinikai NRI-értéket (a közepes kockázatú csoportra vonatkozó NRIértéket) és az integrált diszkriminációs értéket. A modellek közötti 95%-os konfidenciaintervallum (CI) kiszámításához bootstrap módszert alkalmaztunk. A modell kalibrálását Gronnesby Borgan megfelelőségi próbával ellenőriztük. A koszorúér-betegség kockázat-előrejelzésének alapmodelljében csak az ACRS-pontszám szerepelt; a kiterjesztett modellbe a ctnt-t mint folytonos változót is bevontuk a fent leírt osztott lineáris modell segítségével. Bár az ARIC vizsgálat során a teljes halálozás és a szív elégtelenség miatti kórházi kezelés kockázatának előrejelzésére szolgáló modellt nem validálták, az ACRS-pontszámot mint a halálozás és a szív elégtelenség kialakulásának előrejelzésére szolgáló modellt kiegészítettük a testtömegindexszel, a balkamra-hipertrófiával és a kreatininértékkel, mivel más vizsgálatokban ezek a további változók kapcsolatban álltak a halálozással és a szívelégtelenség kialakulásával. 14,15 Hasonló kockázati kategóriákat hoztunk létre (mint a koszorúér-betegség előrejelzésénél) az NRI- és klinikai NRI-érték meghatározásakor is. Végül a hs-crp- és NT-proBNP-értéket hozzáadtuk a koszorúér-betegség, halálozás és szívelégtelenség kockázatának előrejelzésére szol gáló modellhez, hogy a ctnt-értéket összehasonlíthassuk ezekkel a markerekkel. Eredmények A cardialis troponin T-szint 6440 személyben (66,5%) volt kimutatható, és 715 személyben (7,5%) érte el a 0,014 µg/l értéket. A ctnt-szintnek az ARIC vizsgálat összes résztvevőjében észlelt 99 percentiles értéke 0,03 µg/l volt (ami megfelel a jelenlegi klinikai gyakorlatban alkalmazott módszer segítségével kimutatható legalacsonyabb szintnek). A ctntérték 0,027 µg/l volt azokban a résztvevőkben, akik nem szenvedtek szív- és érrendszeri betegségben. Az ARIC vizsgálat résztvevőinek tehát kevesebb mint 1%-a rendelkezett olyan ctnt-szinttel, amelyet a jelenleg használt vizsgálati módszer használatával ki lehetett volna mutatni. A kimutatható ctnt-szintek 0,003 és 0,340 µg/l között mozogtak. A ctnt-szintek nemek szerinti megoszlását az 1. ábrában mutatjuk be. A ctnt-szintek a fér fiak 83%-ában, míg a nőknek csak körülbelül 55%-ában voltak kimutathatóak; a fér - fiak 13%-a és a nők 3%-a tartozott a legmagasabb ctntszinttel rendelkező csoportba. A ctnt-szintek logaritmusos átalakítása megfelelt az NT-proBNP-szintek logaritmusos átalakításának; a kimutathatatlan ctnt- és NT-proBNP-szin -

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:15 PM Page 109 Saunders és mtsai A nagy érzékenységű módszerrel mért cardialis troponin T-szint 109 1. táblázat. Korrigált kiindulási jellemzôk* Demográfiai adagok 1. csoport (<0,003 µg/l) (n=3258) 2. csoport (0,003 és 0,005 µg/l között) (n=2500) Troponin T-csoport 3. csoport (0,006 és 0,008 µg/l között) (n=1971) 4. csoport (0,009 és 0,013 µg/l között) (n=1254) 5. csoport ( 0,014 µg/l) (n=715) Életkor, év 60,7 62,4 63,6 64,9 65,2 <0,0001 Rassz, %, fehér 78,2 80,7 78,2 76,6 70,4 <0,0001 Nem, %, férfi 20,9 37,7 52,8 63,6 73,7 <0,0001 Testtömegindex, kg/m 2 27,8 28,6 29,4 30,0 30,4 <0,0001 Kórtörténet Hypertonia, % 38,7 42,3 48,2 53,6 61,9 <0,0001 Jelenlegi dohányzás, % 22,0 13,0 10,0 10,0 11,2 <0,0001 Korábbi dohányzás, % 40,5 42,2 42,6 43,8 43,7 0,2970 Diabetes mellitus, % 9,8 12,4 17,3 21,1 35,4 <0,0001 Szisztolés vérnyomás, Hgmm 125,2 126,6 128,1 130,5 130,8 <0,0001 Diasztolés vérnyomás, Hgmm 70,7 71,1 71,5 71,9 70,9 0,0088 Laboratóriumi eredmények Teljes koleszterin, mg/dl 203,6 202,1 201,1 200,6 197,3 0,0027 HDL-koleszterin, mg/dl 51,8 51,0 50,2 49,6 48,7 <0,0001 Trigliceridek, mg/dl 137,8 139,1 142,8 149,5 157,1 0,0002 EGFR, ml/min 86,6 85,6 84,0 82,5 76,8 <0,0001 Átlagos hs-crp, mg/l 4,2 4,2 4,3 4,5 6,9 <0,0001 Átlagos NT-proBNP, pg/ml 70,1 92,4 112,4 149,9 530,7 <0,0001 Gyógyszerek Aszpirin, % 53,9 53,8 53,3 54,9 57,9 0,3100 Vérnyomáscsökkentôk, % 27,8 30,8 37,0 41,3 50,6 <0,0001 Statinok, % 8,8 8,2 7,9 9,9 10,4 0,1430 Balkamra-hipertrófia, % 1,8 2,0 3,3 4,2 8,2 <0,0001 HDL-C: magas denzitású lipoprotein-koleszterin (high-density lipoprotein cholesterol) * Az életkor, nem és rassz alapján korrigálva. A becsült glomeruláris filtrációs ráta (egfr) érték kiszámítása a krónikus vesebetegség együttmûködés képlettel (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration formula) történt. Nem korrigált medián nagy érzékenységû C-reaktív protein (hs-crp) (mg/l): 1. csoport, 2,68; 2. csoport, 2,30; 3. csoport, 2,14; 4. csoport, 2,10; 5. csoport, 2,74; P<0,0001. Nem korrigált medián N-terminal pro-b típusú natriureticus peptid (NT-proBNP) (pg/ml): 1. csoport, 59,00; 2. csoport, 61,65; 3. csoport, 61,60; 4. csoport, 71,30; 5. csoport, 98,00; P<0,0001. A balkamra-hipertrófiát a Cornell EKG-kritériumok alapján állapítottuk meg. P tek kel rendelkező személyek kizárása után a Pear son korrelációs koefficiens a teljes betegcsoportban, a férfiakban, illetve a nőkben 0,22, 0,32, illetve 0,25 volt (P<0,0001 mindhárom csoportban). Az 1. táblázatban ctnt-kategóriánként mutatjuk be a betegek demográfiai jellemzőit. A magasabb ctnt-szintű betegek idősebbek voltak és többségük férfi, illetve magasvérnyomásbetegségben és diabetes mellitusban szenvedtek; a mintavétel időpontjában kisebb valószínűséggel dohányoztak, becsült glomeruláris filtrációs rátájuk, teljes koleszterinszintjük, HDLlipoprotein-ko lesz te rin-szintjük alacsonyabb, triglicerid-, hs- CRP- és NT-proBNP-szintjük pedig magasabb volt. A troponinszintek, illetve a koszorúér-betegség, halálozás és szívelégtelenség miatti kórházi kezelés közötti összefüggés A ctnt-szintek és a kimenetel közötti összefüggésekre vonatkozó összes kockázati arány kiszámításához a nem kimutatható ctnt-szinttel rendelkező csoportot használtuk referenciaként. A ctnt és az egyes kimenetelek közötti kapcsolat nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget a különböző időtartamok alatt (<1 év, 1 3 év, >3 év); így az arányos kockázati becsléseket nem vetettük el. Az életkor, nem és rassz alapján korrigált szövődménygyakoriságot az adatokat bemutató, csak interneten elérhető függelékben mutatjuk be. Öszszességében elmondható, hogy a ctnt-szintek emelkedésével párhuzamosan emelkedett a szív- és érrendszeri betegségek gyakorisága, a férfiak koszorúér-betegségének kivételével, akikben csak a legmagasabb ctnt-kategóriában volt egyértelmű az emelkedés. Koszorúér-betegség A legmagasabb ctnt-kategóriában a ctnt-értékek összefüggést mutattak az újonnan kialakuló koszorúér-betegséggel (n=983 [117 haláleset koszorúér-betegség miatt, 454 igazolt vagy feltételezett myocardialis infarctus és 916 igazolt vagy

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:15 PM Page 110 110 Circulation Magyar Kiadás 2011. június szeptember 2. táblázat. Cox-arányos kockázati modell a troponin T-szintek és a kimenetel között a teljes kohorszban Minden koszorúér-betegség 1. csoport (<0,003 µg/l) (n=3258, esemény=214) 2. csoport (0,003 és 0,005 µg/l között) (n=2500, esemény=205) 1. modell Referencia 1,06 (0,88 1,29) 2. modell Referencia 1,08 (0,89 1,31) 3. modell Referencia 1,07 (0,88 1,30) Súlyos koszorúér-betegség (koszorúér-betegség +myocardialis infarctus) (n=3258, esemény=118) (n=2500, esemény=104) 1. modell Referencia 1,02 (0,78 1,33) 2. modell Referencia 1,06 (0,81 1,39) 3. modell Referencia 1,05 (0,80 1,38) Bármilyen okból bekövetkezô halálozás (n=3258, esemény=217) (n=2500, esemény=246) 1. modell Referencia 1,27 (1,05 1,52) 2. modell Referencia 1,39 (1,15 1,67) 3. modell Referencia 1,37 (1,14 1,65) Szívelégtelenség miatt kórházi kezelés (n=3158, esemény=105) (n=2413, esemény=124) 1. modell Referencia 1,45 (1,12 1,88) 2. modell Referencia 1,51 (1,16 1,96) 3. modell Referencia 1,48 (1,14 1,92) Kockázati arány (95%-os konfidenciaintervallum) 3. csoport (0,006 és 0,008 µg/l között) (n=1971, esemény=221) 1,33 (1,09 1,62) 1,31 (1,07 1,59) 1,29 (1,06 1,58) (n=1971, esemény=107) 1,22 (0,93 1,60) 1,26 (0,96 1,67) 1,23 (0,93 1,62) (n=1971, esemény=248) 1,45 (1,20 1,76) 1,64 (1,35 1,98) 1,60 (1,32 1,94) (n=1877, esemény=147) 2,21 (1,71 2,86) 2,24 (1,73 2,90) 2,17 (1,67 2,81) 4. csoport (0,009 és 0,013 µg/l között) (n=1254, esemény=171) 1,50 (1,21 1,86) 1,37 (1,10 1,71) 1,34 (1,07 1,67) (n=1254, esemény=81) 1,34 (0,99 1,82) 1,31 (0,96 1,78) 1,23 (0,90 1,68) (n=1254, esemény=234) 1,94 (1,59 2,37) 2,13 (1,74 2,60) 2,05 (1,68 2,51) (n=1188, esemény=130) 3,07 (2,34 4,04) 2,84 (2,16 3,74) 2,68 (2,03 3,53) 5. csoport ( 0,014 µg/l) (n=715, esemény=172) 2,97 (2,38 3,71) 2,46 (1,96 3,08) 2,29 (1,81 2,89) (n=715, esemény=117) 3,74 (2,81 4,99) 3,28 (2,44 4,42) 2,84 (2,09 3,86) (n=715, esemény=265) 4,34 (3,55 5,29) 4,43 (3,61 5,44) 3,96 (3,21 4,88) (n=640, esemény=159) 8,61 (6,57 11,28) 7,00 (5,29 9,25) 5,95 (4,47 7,92) A modellek a következôk: 1. modell=életkor, nem és rassz alapján korrigálva; 2. modell=az ARIC (Érelmeszesedés kockázata a populációban Atherosclerosis Risk in Communities) vizsgálatban használt koszorúér-betegség kockázati pontszám (1. modell+teljes koleszterin, magas denzitású lipoprotein-koleszterin, szisztolés vérnyomás, vérnyomáscsökkentô gyógyszerek, dohányzás és diabetes mellitus fennállása, vagyis >126 mg/dl éhgyomri vércukorszint vagy vércukorszint-csökkentô gyógyszerek használata) alapján korrigálva; 3. modell=2. modell+becsült glomeruláris filtrációs ráta+nagy érzékenységû C-reaktív protein+n-terminal pro- B típusú natriureticus peptid alapján korrigálva. feltételezett myocardialis infarctus vagy koszorúér-revascularisatio]; átlagos utánkövetés 9,4 év) a teljes kohorszban (2. táblázat), valamint a férfiakban és nőkben (az adatokat bemutató, csak interneten hozzáférhető függelék II. és III. táblázata) külön-külön. A ctnt-szintek kapcsolata a halálos kimenetelű koszorúér-betegséggel (kockázati arány=7,59; 95%-os CI 3,78 5,25 az ötödik csoportban) következetesen erősebb volt, mint a myocardialis infarctussal és a revascularisatiós kezeléssel (az adatokat nem mutatjuk be). Bármilyen okból bekövetkező mortalitás A mérhető ctnt-szintek fokozatosan álltak kapcsolatban a halálozással (n=1210; átlagos utánkövetés 9,9 év; 2. ábra), ami a teljes mértékben korrigált modellben is fennmaradt (kockázati arány=1,37; 95%-os CI 1,14 1,65 a második csoportban; kockázati arány=3,96; 95%-os CI 3,21 4,88 az ötödik csoportban [2. táblázat]). A ctnt-szint és a halálozás közötti összefüggés akkor is szignifikáns maradt, ha a férfiakat és a nőket külön-külön vizsgáltuk (az adatokat bemutató, csak interneten hozzáférhető függelék II. és III. táblázata). Szívelégtelenség miatti kórházi kezelés A 9,7 éves utánkövetés ideje alatt 668 kórházi felvételre került sor; a nem kimutatható ctnt-szinttel rendelkező betegek körülbelül 3%-ában (n=105) alakult ki szívelégtelenség, míg ez az érték a legmagasabb ctnt-szintű csoportban 25% volt (n=159). A kimutatható ctnt-szint a teljesen korrigált modellben is összefüggésben állt a szívelégtelenség miatti kórházi kezeléssel; a legalacsonyabb és legmagasabb kimutatható ctnt-szintű csoportokban a kockázati arány 1,48 (95%-os CI 1,14 1,92), illetve 5,95 (95%-os CI 4,47 7,92) volt. A ctnt és a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés közötti összefüggés a férfiak körében minden kimutatható ctnt-szint mellett szignifikáns maradt, míg nők esetében csak 0,006 µg/ml felett volt szignifikáns (az adatokat bemutató, csak interneten hozzáférhető függelék II. és III. táblázata). A 2. ábrán bemutatjuk az életkor, nem és rassz alapján korrigált kumulatív incidenciát, a 3. ábrán pedig az ACRS összetevői alapján korrigált, az összes szív- és érrendszeri betegségre, a bármilyen okból bekövetkező halálozásra és a szív - elégtelenség miatti halálozásra vonatkozó kockázati arány

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:16 PM Page 111 Saunders és mtsai A nagy érzékenységű módszerrel mért cardialis troponin T-szint 111 Kockázat A koszorúér-betegségek kockázata a különbözô idôpontokban a hs-ctnt-szintek alapján 5. csoport 0,014 g/l 4. csoport 0,009 0,013 g/l 3. csoport 0,006 0,008 g/l 2. csoport 0,003 0,005 g/l 1. csoport <0,003 g/l Utánkövetés (években) Kockázat A halálozás kockázata a különbözô idôpontokban a hs-ctnt-szintek alapján 5. csoport 0,014 g/l 4. csoport 0,009 0,013 g/l 3. csoport 0,006 0,008 g/l 2. csoport 0,003 0,005 g/l 1. csoport <0,003 g/l Utánkövetés (években) Kockázat A szívelégtelenség kockázata a különbözô idôpontokban a hs-ctnt-szintek alapján 5. csoport 0,014 g/l 4. csoport 0,009 0,013 g/l 3. csoport 0,006 0,008 g/l 2. csoport 0,003 0,005 g/l 1. csoport <0,003 g/l Utánkövetés (években) 2. ábra. Az életkor, rassz és nem alapján korrigált túlélési görbék, amelyek a különbözô cardialis troponin T- (ctnt-) kategóriákban mutatják be az újonnan kialakuló koszorúér-betegség (A), a szívhalál (B) és a kórházi kezelést igénylô szívelégtelenség feléléséig eltelt idôt hs-ctnt: nagy érzékenységû cardialis troponin T. korrigál folyamatos kockázati függvényei (második modell) láthatók ctnt-szintek szerint. Összességében, a ctnt és a különböző események közötti kapcsolat a szívelégtelenség miatt kórházi kezelés esetében volt a legerősebb, a bármilyen okból bekövetkező halálozás esetén közepes mértékű volt, míg az összes koszorúér-betegség esetében bizonyult a legkevésbé jelentősnek. Troponin T és a kockázat előrejelzése Amikor a ctnt-szintet hozzáadtuk az ACRS-pontszámhoz, a teljes populáció 17,9%-át (n=1737) osztályoztuk újra a koszorúér-betegség kockázatának előrejelzése alapján: 10,8% alacsonyabb kockázatú, 7,1% pedig magasabb kockázatú csoportba került (az adatokat bemutató, csak interneten hozzáférhető függelék IV. táblázata). A ctnt-érték (mint folytonos

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:16 PM Page 112 112 Circulation Magyar Kiadás 2011. június szeptember Az egyes kimenetelekre vonatkozó kockázati arány összehasonlítása az összes betegben Újonnan kialakult szívelégtelenség miatti kórházi kezelés Bármilyen okból bekövetkezett halálozás Kockázati arány Újonnan kialakult koszorúér-betegség ctnt ( g/l) Az egyes kimenetelekre vonatkozó kockázati arány összehasonlítása nôkben Újonnan kialakult szívelégtelenség miatti kórházi kezelés Bármilyen okból bekövetkezett halálozás Újonnan kialakult koszorúér-betegség Kockázati arány ctnt ( g/l) Az egyes kimenetelekre vonatkozó kockázati arány összehasonlítása férfiakban Újonnan kialakult szívelégtelenség miatti kórházi kezelés Kockázati arány Bármilyen okból bekövetkezett halálozás Újonnan kialakult koszorúér-betegség ctnt ( g/l) 3. ábra. Az összes koszorúér-betegség, a bármilyen okból bekövetkezett halálozás és a szívelégtelenség miatti kórházi kezelések folytonos kockázati aránya a cardialis troponin T- (ctnt-) szint alapján az összes betegcsoportban (A), a nôkben (B) és a férfiakban (C) az életkor, rassz és nem alapján (a teljes populációra vonatkozó elemzésben), valamint a hagyományos kockázati tényezôk (teljes koleszterin, magas denzitású lipoprotein-koleszterin, szisztolés vérnyomás, antihipertenzív kezelés, dohányzás és diabetes mellitus fennállása vagy vércukorszint-csökkentô gyógyszerek szedése) alapján korrigálva.

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:16 PM Page 113 Saunders és mtsai A nagy érzékenységű módszerrel mért cardialis troponin T-szint 113 3. táblázat. A kockázat-elôrejelzés javulásának mérôszámai a cardialis troponinnal történô kiegészítés után Súlyos koszorúér-betegség (halálos koszorúérbetegség+myocardialis infarctus) * Teljes Nôk Férfiak +ctnt +ctnt +ctnt Korrigált AUC (95%-os CI) 0,710 (0,691 0,732) 0,724 (0,708 0,747) 0,692 (0,667 0,725) 0,718 (0,695 0,753) 0,688 (0,663 0,720) 0,701 (0,679 0,735) Az AUC-ben mért különbség 0,014 (0,008 0,024) 0,027 (0,014 0,046) 0,013 (0,004 0,028) (95%-os CI) G B statisztika 7,02 (P=0,64) 6,78 (P=0,66) 12,55 (P=0,18) 12,72 (P=0,18) 8,51 (P=0,48) 12,83 (P=0,17) IDI (95%-os CI) 0,032 (0,021 0,048) 0,043 (0,026 0,071) 0,028 (0,015 0,052) NRI, % (95%-os CI) 10,1 (3,8 15,9) 19,2 (6,7 25,2) 7,2 (1,6 19,1) NRI a közepes kockázatú modellben, % (95%-os CI) Összes koszorúér-betegség* 22,4 (13,7 33,4) 42,0 (20,5 57,1) 15,2 (6,9 29,0) Korrigált AUC (95%-os CI) 0,715 (0,702 0,733) 0,724 (0,711 0,742) 0,691 (0,670 0,719) 0,704 (0,684 0,730) 0,660 (0,643 0,684) 0,673 (0,656 0,699) Az AUC-ben mért különbség (95%-os CI) 0,009 (0,005 0,015) 0,012 (0,004 0,024) 0,013 (0,005 0,024) G B statisztika 14,24 (P=0,11) 19,87 (P=0,02) 17,88 (P=0,04) 6,49 (P=0,69) 9,74 (P=0,37) 14,79 (P=0,10) IDI (95%-os CI) 0,021 (0,014 0,032) 0,025 (0,014 0,040) 0,021 (0,012 0,037) NRI, % (95%-os CI) 4,5 (0,4 8,8) 6,9 (1,1 17,1) 2,0 ( 0,5 9,6) NRI a közepes kockázatú modellben, % (95%-os CI) Teljes halálozás 11,7 (6,9 17,9) 19,8 (9,9 32,1) 6,9 (2,8 14,3) Korrigált AUC (95%-os CI) 0,719 (0,707 0,735) 0,740 (0,729 0,755) 0,692 (0,676 0,717) 0,715 (0,699 0,740) 0,712 (0,696 0,734) 0,733 (0,718 0,754) Az AUC-ben mért különbség (95%-os CI) 0,021 (0,014 0,028) 0,024 (0,014 0,034) 0,021 (0,013 0,031) G B statisztika 11,8 (P=0,23) 8,8 (P=0,46) 12,6 (P=0,18) 8,0 (P=0,53) 15,9 (P=0,07) 4,1 (P=0,91) IDI (95%-os CI) 0,037 (0,027 0,047) 0,035 (0,022 0,050) 0,037 (0,025 0,052) NRI, % (95%-os CI) 10,7 (4,3 13,1) 10,0 (4,2 16,9) 6,1 (1,4 13,0) NRI a közepes kockázatú modellben, % (95%-os CI) Szívelégtelenség miatti kórházi kezelés 21,4 (14,4 25,9) 21,0 (13,0 29,4) 18,5 (9,9 26,3) Korrigált AUC (95%-os CI) 0,749 (0,734 0,766) 0,777 (0,763 0,793) 0,741 (0,723 0,768) 0,769 (0,752 0,796) 0,736 (0,715 0,765) 0,772 (0,752 0,800) Az AUC-ben mért különbség (95%-os CI) 0,028 (0,019 0,037) 0,028 (0,019 0,042) 0,036 (0,022 0,053) G B statisztika 11,5 (P=0,24) 10,4 (P=0,32) 10,1 (P=0,34) 9,1 (P=0,42) 9,2 (P=0,42) 2,3 (P=0,99) IDI (95%-os CI) 0,044 (0,032 0,058) 0,038 (0,023 0,055) 0,057 (0,036 0,085) NRI, % (95%-os CI) 15,4 (8,4 20,6) 16,7 (6,4 22,4) 15,9 (8,0 27) NRI a közepes kockázatú modellben, % (95%-os CI) 30,9 (22,1 40,0) 31,2 (18,0 43,6) 30,7 (20,1 49,5) ctnt: cardialis troponin T (cardiac troponin T); AUC: a ROC (receiver operating characteristic) görbe alatti terület; CI: konfidenciaintervallum (confidence interval); G B statisztika: Grønnesby Borgan megfelelôségi próba, IDI: integrált diszkriminációs javulás (integrated discrimination improvement); NRI: a reklasszifikációból származó nettó javulás (net reclassification improvement). * A koszorúér-betegségekre vonatkozó alapmodell: az ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) vizsgálaton alapuló modell koszorúér-kockázati pontszáma (életkor, nem, rassz, teljes koleszterin, magas denzitású lipoprotein-koleszterin, szisztolés vérnyomás, vérnyomáscsökkentô gyógyszerek szedése, dohányzás és diabetes mellitus fennállása, ami a >126 mg/dl feletti éhgyomri vércukorérték vagy vércukorszint-csökkentô gyógyszerek szedése esetén mondható ki. A teljes halálozásra és a szívelégtelenségre vonatkozó alapmodell: ARIC koszorúér-kockázati pontszám+testtömegindex+balkamra-hipertrófia fennállása az EKG-eredmények alapján+szérumkreatinin.

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:16 PM Page 114 114 Circulation Magyar Kiadás 2011. június szeptember változó) hozzáadásával az ACRS-pontszámon alapuló modellhez, mind az összes koszorúér-betegség, mind a súlyos koszorúér-betegség esetében szignifikáns mértékben javult; az NRI, a klinikai NRI és az integrált diszkriminációs javulás alapján korrigált AUC-érték a teljes populációban, valamint nőkben és férfiakban egyaránt; az összes koszorúér-betegségre vonatkozó NRI-érték kivételével minden más paraméter szignifikáns mértékben javult (3. táblázat). A súlyos koszorúér-betegség előrejelzésére szolgáló statisztikai paraméterek általában jelentősebb mértékben javultak, mint az összes koszorúér-betegség előrejelzésére szolgáló paraméterek. A modellek Gronnesby Borgan-próba segítségével értékelt kalibrációja azt mutatta, hogy a ctnt-érték hozzáadásával a modell jobban megfelelt a súlyos koszorúér-betegség előrejelzésére az összes beteget magában foglaló csoportban és az összes koszorúérbetegség előrejelzésére a nők körében. A halálozás és a szív - elégtelenség miatti kórházi kezelés esetében a ctnt hozzáadása az alapmodellhez (ACRS-pontszám+testtömegindex+balkamra-hipertrófia+kreatinin) minden csoportban javította az AUC, NRI, klinikai NRI és integrált diszkrimináció javulását, és a javulás általában nagyobb mértékű volt, mint az összes koszorúér-betegség esetén (statisztikai összehasonlítást nem végeztünk). Az egyes kimenetelek ROC-görbéit az adatokat tartalmazó, csak internetes formában elérhető függelék 1. ábráján mutatjuk be. A korlátozott, feltáró jellegű elemzések során mind a ctnt, mind az NT-proBNP hozzáadása előnyösebbnek bizonyult a hs-crp hozzáadásánál a kimenetelek kockázatának előrejelzésében (az adatokat tartalmazó, csak internetes formában elérhető függelék V VII. táblázata). Megbeszélés Elemzéseink során a nagy érzékenységű módszerrel mért ctnt-szintek szoros összefüggést mutattak a koszorúér-betegség, a halálozás és a szívelégtelenség kialakulásával a szív- és érrendszeri betegségben nem szenvedő középkorú és idősebb felnőtt betegekből álló általános populációban. Az új módszerrel a résztvevők 66,5%-ának volt kimutatható ctnt-szintje, döntő többségüknél a jelenleg elérhető, a klinikai gyakorlatban használt negyedik generációs módszerrel nem lehetett volna kimutatni a ctnt szintjét. Csak 65 személyben (az ARIC vizsgálat résztvevőinek <1%-a) mértünk 0,03 µg/l feletti ctnt-szintet (ez a jelenleg használt módszer érzékenységének alsó határa), ami megegyezik a korábbi leírásokkal, amelyek szerint az általános populáció <1%-ában 5 és az idősebb populáció 4,1%-ában 6 volt észlelhető kimutatható ctnt-szint. A nagy érzékenységű ctnt-vizsgálati módszerrel végzett korábbi vizsgálatok során összefüggést írtak le a szív- és érrendszeri betegségekkel a krónikus szívelégtelenségben 9 és a stabil koszorúér-betegségben 10 szenvedő betegekben, ezeket az eredményeket most kiterjesztettük az 54 és 74 év közötti általános populációra is. A vizsgált kimenetelek közül szoros összefüggést figyeltünk meg a halálos kimenetelű koszorúérbetegséggel, a bármilyen okból bekövetkező halálozással és a szívelégtelenség miatti kórházi felvétellel. A koszorúér-betegség megjelenési formái közül a halálos kimenetelű koszorúér-betegséggel való kapcsolat volt a legerősebb, a nem halálos koszorúér-betegséggel, köztük a myocardialis infarctussal és a revascularisatiós beavatkozással gyengébb kapcsolat állt fenn. Mivel azonban viszonylag kevés halálos kimenetelű koszorúér-betegség alakult ki, az összes koszorúér-betegség egyidejű vizsgálatakor ez az összefüggés gyengébbnek bizonyult, mint a bármilyen okból bekövetkezett halálozással és a szívelégtelenséggel fennálló kapcsolat. A kockázat előrejelzésének mérőszámai, például az AUC, NRI és az integrált diszkrimináció javulása, szintén jelentősebbnek bizonyult a halálozás és szívelégtelenség esetében, mint a koszorúér-betegség kapcsán (3. táblázat). A feltáró jellegű elemzések során hasonló javulást észleltünk a koszorúér-betegség, a halálozás és a szívelégtelenség kockázatának előrejelzésében akkor, amikor a ctnt-vel egészítettük ki a kockázat előrejelzésére szolgáló modellt, mint amit az NT-proBNP használatával elértünk, viszont magasabbat, mint amit a hs-crp alkalmazásakor. Eredményeink összességében azt sugallják, hogy a ctnt a súlyos koszorúér-betegség, a mortalitás és a szívelégtelenség egyik fontos markere lehet. Eredményeink összhangban vannak két másik populációs vizsgálat, a Cardiovascular Health Study 16 és a Dallas Heart Study 17 c. vizsgálatok eredményeivel, amelyeket azt követően közöltek, miután ezt a közleményünket leadtuk publikálás céljából. Mindhárom vizsgálatban ugyanezt a mérési módszert alkalmazták. Az ARIC vizsgálat eredményei leginkább a Cardiovascular Health Study c. vizsgálat eredményeire hasonlítanak (a résztvevők átlagéletkora körülbelül 10 évvel magasabb volt, mint az ARIC vizsgálat résztvevőié), amelyben a résztvevők 66%-ában volt kimutatható a ctnt szintje az új módszer alkalmazásával. 16 Bár a Dallas Health Study című vizsgálat összes résztvevőjét figyelembe véve csak a betegek 25%-a rendelkezett kimutatható ctnt-szinttel, ezeknek a betegeknek több mint 50%-a 50 év alatti volt, a 60 és 65 év közötti betegekben viszont 56% volt a kimutatható ctnt-szintű betegek aránya. 17 Mindhárom vizsgálat során szoros kapcsolat volt kimutatható a halálozással. Az ARIC vizsgálat résztvevőinek fia ta labb életkora és nagyobb létszáma is hozzájárulhatott ahhoz, hogy a Cardiovascular Health Study c. vizsgálatban magasabbnak bizonyult a halálozásra és a szív elég te len ség re vonatkozó NRIérték. A nagy érzékenységű módszerrel kimutatható ctnt-értékek prevalenciája egyértelműen különbözik a Blankenberg és munkatársai által alkalmazott érzékeny troponin I-vizsgálati módszerrel észleltektől, 8 amelyekkel a populációs kohorszok <2%-ában volt kimutatható érték. A nem halálos koszorúér-betegséggel fennálló gyengébb kapcsolat látszólag szemben áll az akut coronariaszindrómában szenvedőkben megfigyeltekkel, akikben az emelkedett ctntszint a későbbi myocardialis infarctus egyik fontos kockázati markere. 18,19 A ctnt-szint kisebb emelkedése azonban nem állt kapcsolatban a myocardialis infarctus rövid távú kockázatával a stabil koszorúér-betegségben szenvedő, tünetmentes személyeknél, 10 ez a mi eredményeinkkel együtt arra utal, hogy a tünetmentes betegek mérhető alacsony, de kimutatható ctntszintekből származó kockázata az arteriosclerosison kívül vagy mellett más mechanizmusokon keresztül alakul ki. Ezeknek a jelenleg még nem teljesen tisztázott mechanizmusoknak a hátterében a tünetmentes ischaemia, microvascularis koszorúérműködészavar vagy a szív szubklinikai szerkezeti és funkcionális eltérései miatti szívizomsejtekből való troponinfelszabadulás állhat. A nagy érzékenységű módszerrel mért troponin I-szintek a nukleáris perfúziós képalkotás segítségével kimutatott reverzíbilis ischaemiával párhuzamosan emelkedtek, 20 ami alátámasztja azt az elképzelést, hogy a szubklinikai ischaemia troponinfelszabadulást válthat ki. Ennek ellentmond, hogy egy másik vizsgálatban, amelyben nagy érzékenységű ctnt-vizsgálati módszert használtak, a ctnt-szintek nem változtak a terhelés vagy gyógyszerek által kiváltott ischaemia hatására, 21 ami szintén arra utal, hogy az ischaemián kívül más tényezők is jelentős mértékben hozzájárultak a ctnt-vel kapcsolatos kocká-

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:16 PM Page 115 Saunders és mtsai A nagy érzékenységű módszerrel mért cardialis troponin T-szint 115 zathoz. A hypertoniában, diabetes mellitusban és balkamra-hipertrófiában kialakuló microvascularis koszorúér-működészavar az emelkedett keringő troponinszintek egy másik lehetséges oka, 22 ami részben létrehozhatja a szívelégtelenség kialakulásával megfigyelt kapcsolatot. A troponin a vesén keresztül választódik ki, ezért a glomeruláris filtráció csökkenésével a troponinszintek emelkedhetnek. Bár ez az ARIC vizsgálatban igaz volt, a kimenetellel fennálló kapcsolat a becsült glomeruláris filtrációs ráta alapján végzett korrekció után is erős maradt. Mindez azt mutatja, hogy a troponinszint-emelkedés hátterében számos mechanizmus állhat, és nem tisztázott, hogy mely mechanizmusok állnak kapcsolatban a vizsgálat során megfigyelt kimenetellel. Klinikai és terápiás következmények A ctnt-szint és a különböző kimenetelek között megfigyelt összefüggés ereje számos lehetséges következménnyel jár. Először is a 99 percentil feletti troponinszinteket javasolták a myocardialis infarctus diagnózisának felállításához. 1 A jelen vizsgálatban észlelt 99 percentiles érték (0,03 µg/l) magasabb volt, mint a gyártó által közölt érték (0,014 µg/l), és az ARIC vizsgálat résztvevőinek 7%-ánál volt mérhető 0,014 µg/l feletti ctnt-érték. Januzzi és munkatársai 23 (a gyártó által meghatározott 99 percentiles határértéket használva) leírták, hogy a nagy érzékenységű vizsgálómódszer pozitív prediktív értéke (38%) alacsonyabb volt, mint a hagyományos módszeré (67 72%), ami arra utal, hogy az álpozitív esetek száma magasabb volt a nagy érzékenységű módszer alkalmazása esetén. Ha a populációs vizsgálatban például az ARIC vizsgálat során igazolódott 99 percentiles értéket használnánk, a becsült prediktív érték különböző lehetne. A nagy érzékenységű módszer alkalmazása esetén az átdolgozandó diagnosztikus kritériumok közé tartozik az abszolút ctnt-szint, valamint a ctnt-szint emelkedése és csökkenése egyaránt. 24 Ezzel ellentétben a nem kimutatható ctnt-szinteknek az új módszer alkalmazásakor az eddigieknél jobb negatív prediktív értéke lehet, azonban ez további vizsgálatokat igényel. A cardialis troponin T kismértékben javítja a koszorúérbetegség kockázatának előrejelzését, és elméletileg megfontolandó lenne kezelés alkalmazása, például statin és/vagy aszpirin használata azokban a betegekben, akik a ctnt-szint alapján végzett új besorolás szerint a magas kockázattal élő csoportba tartoznak. Bár a hagyományos kockázati tényezőkkel rendelkező például hypertoniában szenvedő betegekben a statinok csökkentik a koszorúér-betegség gyakoriságát, 25 bizonyos magas kockázatú populációkban, mint például szívelégtelenségben 26 és végstádiumú vesebetegségben 27 szen ve dők ben, a statinkezelés nem bizonyult előnyösnek. Ezenfelül egy, a közelmúltban, diabetes mellitusban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálat eredményei arra utaltak, hogy a kockázati tényezők intenzív vagy hagyományos kezelésével a ctntszintek nem változtak szignifikáns mértékben. 28 A tény, miszerint a ctnt-szintek erősebb kapcsolatban vannak a halálozással és a szívelégtelenséggel, mint a koszorúér-betegséggel, arra utal, hogy ez a biomarker a strukturális szívbetegséget hatékonyabban jelzi előre, mint az arterioscleroticus szövődményeket. Ezért a koszorúér-betegség megelőzését szolgáló stratégiák esetleg kevésbé hatékonyak, mint a strukturális szívbetegség progressziójának megelőzését célzó stratégiák. A szívelégtelenség prevalenciájának és incidenciájának folyamatos emelkedése mellett a különböző markerek, például a ctnt segítségével feltételezhetően azonosíthatóak a magas kockázatú betegek, és a preventív beavatkozások korán megkezdhetővé válnak. A ctnt által jelzett és közvetített káros mechanizmusok/folyamat(ok) alaposabb megismerése hasznos lehet a kezelések kijelölésében, de klinikai vizsgálatokra lesz szükség annak meghatározására, hogy ezek a kockázatok módosíthatóak-e. Korlátok A halálozás és a szívelégtelenség előrejelzésének validált modelljét még nem fejlesztettük ki az ARIC vizsgálat keretében; ezért az ACRS-pontszámot egészítettük ki a testtömegindexszel, a kreatininértékkel és a bal kamrai hipertrófiával, és ezt használtuk alapmodellként. Az AUC-érték azonban mind a mortalitás (0,719), mind a szívelégtelenség (0,749) esetében magasabb volt, mint a koszorúér-betegségben (0,715). Nem tudjuk, hogy vajon a ctnt javítaná-e a kockázat előrejelzését, ha más biomarkerekkel vagy klinikai változókkal, például echokardiográfiával (ami esetünkben nem volt elérhető) is kiegészítjük az ACRS-pontszámot. Következtetések Az új nagy érzékenységű ctnt-vizsgálati módszerrel mért cardialis troponinszint a szív- és érrendszeri betegségben nem szenvedő középkorú résztvevők többségében kimutatható volt. Még az enyhe emelkedés is erős kapcsolatban állt a halálozással, elsősorban a koszorúér-betegség miatti mortalitással, valamint a szívelégtelenség miatti kórházi kezelésekkel. Bár a ctnt-szint és a myocardialis infarctus között is kimutatható volt a kapcsolat, ez kevésbé volt kifejezett, mint a többi vizsgált végpont esetében. Jelenleg sem ismert, és további vizsgálatokat tesz szükségessé annak tisztázása, hogy a korábban szív- és érrendszeri betegségben nem szenvedő személyek esetében módosítható-e a mérhető ctnt-szintek és a halálozás, illetve a szívelégtelenség miatti kórházi felvételek kockázata közötti kapcsolat. Köszönetnyilvánítás A szerzők köszönetet mondanak az ARIC vizsgálat munkatársainak és résztvevőinek fontos közreműködésükért. Emellett a szerzők szeretnék elismerésüket kifejezni Kerrie C. Jarának szerkesztői munkájáért és dr. A. Richey Sharrettnek a kritikai megjegyzésekért és a kéziratra vonatkozó visszajelzéseiért. Anyagi háttér Az ARIC vizsgálatot a National Heart, Lung and Blood Institute N01-HC- 55015, N01-HC-55016, N01-HC-55018, N01-HC-55019, N01-HC- 55020, N01-HC-55021 és N01-HC-55022 számú szerződései alapján végzett együttműködéses vizsgálat keretében végeztük. Dr. Astor és dr. Coresh munkáját a National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (1 R01 DK076770-01) támogatja. Dr. Nambi munkáját a National Heart, Lung, and Blood Institute támogatásával (5K23HL09689302) végzi. Dr. Virani a Department of Veterans Affairs Health Services Research and Development Services Career Development díj (CDA 09-028) támogatásával végzi a munkáját. A Roche Diagnostics biztosította a reagenseket és kölcsönzött egy készüléket a nagy érzékenységű ctnt- és NTproBNP vizsgálatok elvégzéséhez. A Siemens Healthcare Diagnostics biztosította a reagenseket és kölcsönzött egy készüléket a hs-crp-vizs gá - lat hoz. A Roche és a Siemens nem vett részt a tervezésben, az elemzésekben és a kézirat elkészítésében. Érdekeltségek Dr. Nambi a Roche tanácsadó testületének tagja. Dr. de Lemos támogatást kapott a Roche-tól, és tanácsadó tevékenységéért díjazást kap a Tethys Biomedicaltól és a Johnson and Johnsontól. Dr. Hoogeveen és Ballantyne támogatást kapnak a Roche Diagnosticstól (és a National Institutes of Healthtől). A többi szerző nem említett pénzügyi érdekeltséget (de támogatást kap a National Institutes of Health-től).

circulation_2011_02_5tord-imp:circulation 11/18/11 2:16 PM Page 116 116 Circulation Magyar Kiadás 2011. június szeptember Irodalom 1. Thygesen K, Alpert JS, White HD, on behalf of the Joint ESC/ACCF/ AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Circulation. 2007;116: 2634 2653. 2. Lindahl B, Venge P, Wallentin L, for the FRISC Study Group. Relation between troponin T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease. Circulation. 1996;93:1651 1657. 3. Missov E, Mair J. A novel biochemical approach to congestive heart failure: cardiac troponin T. Am Heart J. 1999;138:95 99. 4. Wang TJ, Gona P, Larson MG, Tofler GH, Levy D, Newton-Cheh C, Jacques PF, Rifai N, Selhub J, Robins SJ, Benjamin EJ, D Agostino RB, Vasan RS. Multiple biomarkers for the prediction of first major cardiovascular events and death. N Engl J Med. 2006;355:2631 2639. 5. Wallace TW, Abdullah SM, Drazner MH, Das SR, Khera A, McGuire DK, Wians F, Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA. Prevalence and determinants of troponin T elevation in the general population. Circulation. 2006;113:1958 1965. 6. Daniels LB, Laughlin GA, Clopton P, Maisel AS, Barrett-Connor E. Minimally elevated cardiac troponin T and elevated N-terminal pro-btype natriuretic peptide predict mortality in older adults: results from the Rancho Bernardo Study. J Am Coll Cardiol. 2008;52:450 459. 7. Zethelius B, Berglund L, Sundstrom J, Ingelsson E, Basu S, Larsson A, Venge P, Arnlov J. Use of multiple biomarkers to improve the prediction of death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2008; 358: 2107 2116. 8. Blankenberg S, Zeller T, Saarela O, Havulinna AS, Kee F, Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Yarnell J, Schnabel RB, Wild PS, Munzel TF, Lackner KJ, Tiret L, Evans A, Salomaa V, for the MORGAM project. Contribution of 30 biomarkers to 10-year cardiovascular risk estimation in 2 population cohorts: the MONICA, Risk, Genetics, Archiving, and Monograph (MORGAM) biomarker project. Circulation. 2010; 121: 2388 2397. 9. Latini R, Masson S, Anand IS, Missov E, Carlson M, Vago T, Angelici L, Barlera S, Parrinello G, Maggioni AP, Tognoni G, Cohn JN, for the Val-HeFT Investigators. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure. Circulation. 2007;116:1242 1249. 10. Omland T, de Lemos JA, Sabatine MS, Christophi CA, Rice MM, Jablonski KA, Tjora S, Domanski MJ, Gersh BJ, Rouleau JL, Pfeffer MA, Braunwald E, for the Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition (PEACE) Trial Investigators. A sensitive cardiac troponin T assay in stable coronary artery disease. N Engl J Med. 2009;361:2538 2547. 11. Research Triangle Institute. SUDAAN Language Manual. Release 9.0 ed. Research Triangle Park, NC: Research Triangle Institute; 2004. 12. Chambless LE, Folsom AR, Sharrett AR, Sorlie P, Couper D, Szklo M, Nieto FJ. Coronary heart disease risk prediction in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. J Clin Epidemiol. 2003;56: 880 890. 13. D Angelo G, Weissfeld L. An index approach for the Cox model with left censored covariates. Stat Med. 2008;27:4502 4514. 14. Butler J, Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Belue R, Rodondi N, Garcia M, Bauer DC, Satterfield S, Smith AL, Vaccarino V, Newman AB, Harris TB, Wilson PW, Kritchevsky SB. Incident heart failure prediction in the elderly: the Health ABC heart failure score. Circ Heart Fail. 2008;1:125 133. 15. Smith JG, Newton-Cheh C, Almgren P, Struck J, Morgenthaler NG, Berg mann A, Platonov PG, Hedblad B, Engstrom G, Wang TJ, Melander O. Assessment of conventional cardiovascular risk factors and multiple biomarkers for the prediction of incident heart failure and atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2010;56:1712 1719. 16. Defilippi CR, de Lemos JA, Christenson RH, Gottdiener JS, Kop WJ, Zhan M, Seliger SL. Association of serial measures of cardiac troponin T using a sensitive assay with incident heart failure and cardiovascular mortality in older adults. JAMA. 2010;304:2494 2502. 17. de Lemos JA, Drazner MH, Omland T, Ayers CR, Khera A, Rohatgi A, Hashim I, Berry JD, Das SR, Morrow DA, McGuire DK. Association of troponin T detected with a highly sensitive assay and cardiac structure and mortality risk in the general population. JAMA. 2010; 304: 2503 2512. 18. Lindahl B, Diderholm E, Lagerqvist B, Venge P, Wallentin L; the FRISC II Investigators. Mechanisms behind the prognostic value of troponin T in unstable coronary artery disease: a FRISC II substudy. J Am Coll Cardiol. 2001;38:979 986. 19. Ottani F, Galvani M, Nicolini FA, Ferrini D, Pozzati A, Di Pasquale G, Jaffe AS. Elevated cardiac troponin levels predict the risk of adverse outcome in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J. 2000; 140:917 927. 20. Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA, Jarolim P, Braunwald E. Detection of acute changes in circulating troponin in the setting of transient stress test-induced myocardial ischaemia using an ultrasensitive assay: results from TIMI 35. Eur Heart J. 2009;30:162 169. 21. Kurz K, Giannitsis E, Zehelein J, Katus HA. Highly sensitive cardiac troponin T values remain constant after brief exercise- or pharmacologicinduced reversible myocardial ischemia. Clin Chem. 2008;54: 1234 1238. 22. Camici PG, Crea F. Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Med. 2007;356:830 840. 23. Januzzi JL Jr, Bamberg F, Lee H, Truong QA, Nichols JH, Karakas M, Mohammed AA, Schlett CL, Nagurney JT, Hoffmann U, Koenig W. High-sensitivity troponin T concentrations in acute chest pain patients eva luated with cardiac computed tomography. Circulation. 2010;121: 1227 1234. 24. Keller T, Zeller T, Peetz D, Tzikas S, Roth A, Czyz E, Bickel C, Baldus S, Warnholtz A, Frohlich M, Sinning CR, Eleftheriadis MS, Wild PS, Schnabel RB, Lubos E, Jachmann N, Genth-Zotz S, Post F, Nicaud V, Tiret L, Lackner KJ, Munzel TF, Blankenberg S. Sensitive troponin I assay in early diagnosis of acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2009;361:868 877. 25. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O Brien E, Ostergren J; for the ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lower ing Arm (ASCOT-LLA): 26. Tang WH, Francis GS. Statin treatment for patients with heart failure. Nat Rev Cardiol. 2010;7:249 255. 27. Karumanchi SA, Thadhani R. Kidney complications: why don t statins always work? Nat Med. 2010;16:38 40. 28. Hallen J, Johansen OE, Birkeland KI, Gullestad L, Aakhus S, Endresen K, Tjora S, Jaffe AS, Atar D. Determinants and prognostic implications of cardiac troponin T measured by a sensitive assay in type 2 diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol. 2010;9:52. Fordította: Dr. Szűcs Regina KLINIKAI TÁVLATOK A cardialis troponin T (ctnt) és a troponin I az akut coronariaszindrómában szenvedő betegek kivizsgálása során elsőként választandó biomarker. A cardialis troponinszint független kapcsolatban áll az akut coronariaszindróma utáni szövődményekkel a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek körében és az általános populációban egyaránt, bár a jelenlegi mérőmódszerek használata mellett a ctnt-szintek az általános populáció csak igen kis részében mutathatók ki. A kereskedelmi forgalomban még nem elérhető nagyon érzékeny ctnt-vizsgálati módszer tízszer alacsonyabb koncentrációkat is ki tud mutatni, mint a jelenleg elérhető módszerek. A nagyon érzékeny vizsgálómódszer segítségével megkíséreltük meghatározni a mérhető ctnt-érték prevalenciáját, valamint a ctnt-szintek és a szív- és érrendszeri szövődmények közötti kapcsolatot az Arteriosclerosis kockázata a populációban (ARIC, Atherosclerosis Risk in Communities) című vizsgálat 54 és 74 év közötti résztvevői körében, akikben a vizsgálat kezdetén nem állt fenn szív- és érrendszeri betegség. Eredményeink szerint az új, igen érzékeny ctnt-vizsgálati módszer alkalmazásával az ARIC vizsgálatból származó minta tagjainak 66,5%-ában volt kimutatható keringő ctnt-érték (ez az arány a jelenleg elérhető ctnt-vizsgálati módszerekkel kevesebb mint 1% lett volna), és a mért ctnt-érték szoros összefüggésben állt a koszorúér-betegséggel, a halálozással, a szívelégtelenséggel és a kockázat előrejelzésének javulásával. A ctnt a koszorúér-betegség, a halálozás és a szív elégtelenség kockázatának fontos markere az egészséges, középkorú populációban is, amelynek tagjaiban nem állnak fenn szív- és érrendszeri betegség tünetei.