LIGNÁNOK Dr. Kursinszki László Semmelweis Egyetem, Farmakognózia Intézet 2016 1
Lignánok Fenilpropán egységekből épülnek fel Lignánok, neolignánok, oligomerek, norlignánok, (+) lignoidok (hibrid lignánok) Lignánok: két 1-fenilpropán egység kondenzációja az oldalláncok β C atomján keresztül (8-8 kötés). Neolignánok: két 1-fenilpropán kondenzációja különféle pozícióban, csak 1 β C atom részvételével. Oligomérek : 2-5 fenilpropán egység esetleg rendhagyó kondenzációja lignánok, vagy neolignánok. Norlignánok: C17 váz nyitvatermők Hibrid lignánok, vagy lignoidok: bioszintetikus út rendhagyó, kevert, pl.: flavonolignánok (máriatövis), kumarolignánok (Simaburaceae család), xantolignánok (orbáncfű). Kemotaxonomia Lignánok: többszáz vegyület mintegy 70 növénycsaládban Neolignánok:Magnoliales, Piperales rendben fordulnak elő 2
Lignánok alapvető típusai dibenzilbutánok: 8-8 kötés butirolaktonok monofuranoidok 7-O7 gyűrűzáródás dibenzociklooktánok gyűrűzáródás két aromás C atom révén monofuranoidok 9-O-9 7-O-9, gyűrűzáródás arilnaftalinok gyűrűzáródás aromás C atomon keresztül furanofuranoidok 7-O-7 és 9-O-9 3 gyűrűzáródás
Neolignánok két 1-fenilpropán kondenzációja különféle pozícióban, csak 1 β C atom részvételével. 4
Lignánok bioszntézise 5
Lignánok bioszintézise Két prekurzor kondenzációja kinon-metid képződése arimatizálódás, mely gyűrüzáródást indukál 6
Lignánok 7
8
matairesinol (flax, oats, pineapple, rye, wine) secoisolariciresinol (cashews, chickpeas, coffee, cranberry, flax, peas, sunflower seeds, wine) A növényi lignánokat a bélflóra aerob fakultatív baktériumai enterolignánokká alakítják. Csökkenthetik a szív-érrendszeri megbetegedések kockázatát. 9
Podophylli rhizoma et resina, Podophyllum peltatum L., Berberidaceae É-Amerikában honos évelő növény gyökértörzse, valamint az abból alkohollal kivont, híg sósavval kicsapott és megszárított gyanta (lignán keverék) szolgáltatja a drogot. Gyanta képződése: a rhizoma tejedényeiben. 10
Podophylli rhizoma et resina Tartalmi anyagok Gyanta: kinyerése alkoholos extrakcióval és lecsapással Lignánok: podofillotoxin (2%,), α és β peltatin, valamint ezek glikozidjai Szerkezet hatás Transz állású laktongyűrű (podofillotoxin, peltatin) antimitotikus hatás Cisz állású laktongyűrű (pikropodofillin) hatástalan Félszintetikus szárm. : C4 demetiláció, epi sorozat, C4-OH glukozilált, utóbbi cukor 4 és 6 OH csoportja acetalizációval blokkolt kevésbé toxikusak, antimitotikus hatás módosul, DNA hasító hatással társul 11
Hatás Podophylli rhizoma et resina Podofillin gyanta: hashajtó, antimitotikus Podofillotoxin és peltatin: magorsó mérgek, tubulin polimerizációját gátolják, sejtosztódást leállítják a metafázis kezdetén (kolhicinhez hasonlóan hatnak, de kevésbé toxikusak). Peltatin: erős hashajtó Gyógyászati felhasználás: Podofillin gyanta: korábban hashajtóként alkalmazták, jelenleg csak a podofillotoxin kivonására (a gyantát jelenleg más fajokból nyerik, pl.: P. hexandrum-ból). Podofillotoxin: standardizált alkoholos oldatát kiskiterjedésű kondilómák eltávolítására, félszintetikus származékok (etipozid, tenipozid) előállítására Etipozid: hererák, akut leukémia, kis sejtes tüdőkarcinoma esetén Tenipozid: limfomák, leukémiák, agy - és vese tumorok esetén 12
SCHISANDRAE FRUCTUS - kínai kúszómagnólia termés Schisandra chinensis (Turcz.) Baillon. (Schizandraceae) Az Észak-Kínában, Koreában, Japánban és Kelet-Oroszországban honos lián. Vadon termő, aromás illatú kétlaki kúszónövény. Fás, csavarodó szára sötét színű, kúszó indái elérhetik a 10-15 métert is. Levelei tojásdadok, virágai rózsaszínűek, Termése összetett bogyótermés: Frissen élénkvörös, szárítva barnáspiros, kellemes illatú. 13
SCHISANDRAE FRUCTUS Jellemző vegyületek, hatóanyagok Lignánok: sizandrin A (deoxisizandrin), sizandrin B (γ-sizandrin), sizandrol, sizandrin C, sizanterin A, B, C. Mintegy harminc lignoid típusú vegyületet izoláltak 14
SCHISANDRAE FRUCTUS, Hatás, Alkalmazás A kúszómagnólia termést a hagyományos kínai gyógyászatban tonizáló szerként tartják számon. Újabban világszerte előtérbe került felhasználása; széleskörűen vizsgálják táplálkozás-élettani előnyös tulajdonságait. Használják szárítva, porítva, szeszes kivonatok formájában. Gyógyszerkönyvekben nem hivatalos. Preklinikai vizsgálatok alkoholos kivonatának antihepatotoxikus hatását igazolták, valamint alátámasztották lipid peroxidációt csökkentő aktivitását. In vitro antioxidáns hatását több vizsgálatban igazolták. Izolált lignánjai PAF antagonistának bizonyultak. Biztonságos alkalmazásához további vizsgálatok szükségesek. Epilepsziában, valamint feltételezhető uterin stimuláció miatt terhességben ellenjavallt. 15
BARDANAE RADIX - közönséges bojtorján gyökér Arctium lappa L. (Asteraceae) A bogáncs néven is ismert közönséges bojtorján mediterrán flóraelem. Hazánkban utak mentén, erdőszegélyeken és vágásokban, ligetekben, emberi települések közelében mindenütt megtalálható. Gyökérzete karós, alig elágazó, kívül szürkésbarna, belül szürkésfehér színű, tömött, az idősebb gyökér szivacsos szerkezetű. Vadon termő állományok szolgáltatják a drogot. 16
BARDANAE RADIX - hatóanyagok kávésavszármazékok: klorogénsav, izoklorogénsav, polifenolok, lignánok (arktiin), szeszkviterpének és szeszkviterpén laktonok (dehidrokosztuszlakton), kéntartalmú acetilén származékok (arktinol, arktinon), illóolaj, inulin. 17
BARDANAE RADIX - hatóanyagok Alkalmazás A népgyógyászatban anyagcsere javító, máj-epebetegségek kezelésére használt keverékek alkotórésze. Napjainkban kiszorult a hivatalos gyógyászatból. Elsősorban fejbőr regeneráló hatásáért alkalmazzák olajos vagy szeszes kivonatok formájában. 18
SILYBI MARIANI FRUCTUS - máriatövis termés Silybum marianum (L.) Garetn. (Asteraceae) A máriatövis a mediterrán vidékek napos, sziklás területeinek növénye. Hazánkban vadon nem fordul elő. Közép-Európában, mindenütt termesztik. A gyógyszerkönyvben a növény bóbita nélküli, érett kaszattermése hivatalos Silybi mariani fructus (syn. Cardui miriani fructus) néven. A kaszattermések görbülten hosszúkás tojásdadok, 8x4 mm nagyságúak, színük éretten barna, világosabb foltokkal, csúcsukon sárga gyűrűvel. 19
SILYBI MARIANI FRUCTUS, Jellemző vegyületek, hatóanyagok, I. szilimarin: flavonolignán-komplex (szilibin, szilidianin, szilikrisztin főkomponensekkel) 20
SILYBI MARIANI FRUCTUS, Jellemző vegyületek, hatóanyagok, II zsírosolaj (15-30%): linolsav (50-60 %) és az olajsav (20-35 %) összetevőkkel, fehérje (15-30 %). A VIII. Magyar Gyógyszerkönyv a termés drogban 1,5 % szilibininben kefejezett szilimarin tartalmat kíván meg. Meghatározása folyadékkromatográfiás módszerrel történik. Összehasonlító oldatok: szilibinin, szilikrisztin, szilidianin, izoszilibinin metanolos oldatai 21
SILYBI MARIANI FRUCTUS - máriatövis termés A növény levelét a népgyógyászat alkalmazza. A VIII. Magyar Gyógyszerkönyvben a termés standardizált kivonata is hivatalos. A Silybi mariani fructus megfelelő technológiával előállított szilimarin tartalmú készítményeit az akut és krónikus májkárosodások kivédésére, illetve a különböző okok miatt kialakult ártalmak mérséklésére alkalmazzák. A hagyományos teakészítés az alacsony hatóanyagtartalom (rossz vízoldékonyság) miatt nem alkalmas májbetegségek kezelésére. A terápiában kiemelkedően értékes és biztonságosan alkalmazható (klinikai tapasztalatok) szilimarin antioxidáns, membránvédő, fehérjeszintézist támogató hatását számos preklinikai vizsgálat igazolja a tradicionális alkalmazások tapasztalatai mellett. 22
Cubebae fructus, kubeba bors, Piper cubeba L., Piperaceae Kúszócserje termése (Jáva, Borneó, Szumátra) Termés: tömött füzérben, ülők; késöbb nyél Drog: csonthéjas bogyó (1 maggal) Tartalmi anyagok: - kubebin (lignán) 2,5% - illóolaj (6-11%): kadinen, kadinol, szabinen - piperin (alkaloid) O O H C H OH O OH O O O kubebin Felhasználás: fűszer, ízjavító, karminatívum, bronchitis ellen, expectoráns 23
STIRILPIRONOK, STILBENOIDOK DIARILHREPTÁN SZÁRMAZÉKOK, ARILALKANONOK 24
STIRILPIRONOK A fahéjsav CoA észterei és két malonil-coa ciklizációja olyan további biológiailag aktív származékokat eredményezhet, mint a jangonin és származékai. Utóbbiak a Piper methysticum nyugtató hatású vegyületei, melyeket kava-lakton (kavapiron) csoportként tartunk számon. 25
PIPERIS METHYSTICI RHIZOMA - káva/kávabors gyökértörzs (Kava-kava) Piper methysticum Forst. (Piperaceae) A kávabors kistermetű bokor, szívalakú levelekkel és vékony, rostos gyökérzettel. Polinéziában, a csendes-óceáni szigetek lakóinak a káva egyik élvezeti szere. A Piper methysticum felaprított gyökereiből fermentált vizes kivonatot készítenek. A káva ital szürkésfehér vagy szürkésbarna színű, keserű, aromás, csípős ízű, ezt isszák. Ünnepélyes alkalmakkor közös kávaivást tartanak; régebben vallásos, társadalmi és politikai megnyilvánulásaikat kísérte. (Cook kapitány leírása, 1875.). 26
PIPERIS METHYSTICI RHIZOMA Jellemző vegyületek, hatóanyagok Stirilpironok: Kémiailag telítetlen α-pironok, stiril vagy fenetil szubsztituenssel (kavalaktonok/kavapironok). Fontosabbak: kavain, dihidrokavain, metiszticin, jangonin, dezmetoxijangonin, dihidrometiszticin Flavonoidok, kis mennyiségű illóolaj. 27
PIPERIS METHYSTICI RHIZOMA Alkalmazás A polinéziai tradícionális felhasználás adatai szerint a kavaital kisebb mennyiségben fokozza a szellemi képességet, növeli az étvágyat, frissességet, jóleső érzést idéz elő. Nagyobb mennyiségben bódító hatású, álmosságot idéz elő. Preklinikai és klinikai vizsgálatok nyugtató, lazító, feszültségoldó hatást igazoltak. Alkalmazásuk újabban háttérbe szorult, illetve ellenjavallt, tekintettel a mintegy 70 esetben leírt hepatotoxikus mellékhatásra. Hatás/szerkezet vizsgálatok folynak a biztonságos kava készítmények előállítására. 28
VITIS VINIFERAE SEMEN VITIS VINIFERAE SUBRAE FOLIUM - vörös szőlőlevél (bortermő szőlőlevél) Vitis vinifera L. (Vitidace/Vitaceae) A vörös bortemő szőlő termesztett szőlőfajta, amelynek a levele ősszel részben vagy egészen vörös (festőszőlő). A szőlő az emberiség egyik legősibb kultúrnövénye. Őshazája Kis-Ázsiában található, ahol ma is vadon nő. Nagy felületű, öt lebenyből álló levelei bevágottak. Jelentéktelen külsejű virágai igen hamar fürtökben elhelyezkedő bogyóterméssé fejlődnek, A szőlőmag magas polifenol tartalma miatt került az érdeklődés előterébe. Gyógyszerkönyvekben nem hivatalosak. 29
VITIS VINIFERAE SEMEN VITIS VINIFERAE SUBRAE FOLIUM Jellemző vegyületek, hatóanyagok Szőlőlevél Jelentős flavonoid tartalmú drog (kvercetin-3-o-glukuronid, kempferol 3-O-glükozid főkomponensek). Antociánok, proantocianidinek és rezveratrol glükozid. Szőlőmag Kondenzált flavanol származékok: oligomer proantocianidinek (B-1 és B-2 típus), valamint polimerjeik. Zsírosolaj. 30
VITIS VINIFERAE SEMEN VITIS VINIFERAE SUBRAE FOLIUM Alkalmazás A szőlőlevelet és szőlő polifenolokat a vénás keringési elégtelenség, aranyér, a hajszálerek törékenysége (véraláfutás, pontszerű bőrvérzés) tüneteinek kezelésére alkalmazzák. Fontos természetes antioxidáns. Fokozott érdeklődés kíséri a szőlőben és borban is megtalálható fitoalexin transz-rezveratrol (3,4, 5 trihidroxistilben) és glükozidjának vizsgálatát az utóbbi években, különös tekintettel a rákprevencióra és terápiára. 31
CURCUMAE XANTHORRHIZAE RHIZOMA Ph. Hg. VIII jávai kurkuma gyökér Curcuma xantorrhiza Roxb. (Zingiberaceae) A jávai kurkuma Délkelet-Ázsia trópusi vidékén őshonos, Indonéziából, kisebb mennyiségben Indiából kerül a kereskedelembe. A kurkuma 1 m magasra is megnő, lágyszárú, évelő növény. Attraktív, a talaj közelében fűzérvirágzatban csoportosuló virágai miatt dísznövényként is kedvelt. Gyökértörzse hengeres oldalágakat fejleszt. A jávai kurkuma sárga színű, csípős- kesernyés ízű rhizomája a drog. A kurkuma-félék gyógy- és fűszernövények. Curcuma longa L., Curcumae longae rhizoma néven ismert. Trópusi Ázsiában és Afrikában termesztik. Természetes festékanyagként is használják, az indiai konyha ismert fűszere (gram masala). Európában a currypor alkotórészeként ismerik. 32
CURCUMAE XANTHORRHIZAE RHIZOMA Jellemző vegyületek, hatóanyagok Kurkuminoidok (diaril-heptán származékok). A jávai kurkuma 1-2 %, az indiai kurkuma 3-5 %-ban tartalmazza. Főkomponense a kurkumin (diferuloilmetán), kisebb mennyiségben a mono- és biszdezmetoxikurkuminok fordulnak elő. Jelentős antioxidáns hatásúak. Ph. Hg. VIII. :dicinnamoilmetán-számazék-tartalom > 1,0 % kurkuminban kifejezve (spektrofotometria) Illóolaj (3-12 %, > 50 ml/kg, Ph. Hg. VIII.), elsősorban szeszkviterpén komponensekkel: kurkumén, xanthorizol, zingiberén, turmeronok. 33
CURCUMAE XANTHORRHIZAE RHIZOMA Alkalmazás A kurkumát az ajurvédikus és kínai gyógyászat évszázadok óta alkalmazza számos betegség gyógyítására. A drog antioxidáns, szabadgyökfogó, gyulladáscsökkentő, valamint daganatellenes, preventív hatását preklinikai vizsgálatok igazolják. Meggyőző humán tapasztalatok, klinikai vizsgálatok még nem állnak rendelkezésre. Igazoltnak tekinthető gyulladáscsökkentő hatása (rheumatoid arthritiszben) és epekiválasztást fokozó, diszpepsziás panaszokat enyhítő tulajdonsága. Magas adagban (>1,5-2,5 g/nap) vagy tartós alkalmazás esetén gyomorpanaszokat, hasmenést okozhat. Epeköves betegeknél, véralvadást gátló gyógyszereket szedőknél és terhességben alkalmazása óvatosságot igényel. 34
GALANGAE RHIZOMA - galgant-gyökér, galganga gyökér Alpinia officinarum Hance (Zingiberaceae) Az ókori Egyiptomban és a középkori Európában egykor igen elterjedt, ma már csak Délkelet-Ázsiában használt erős aromájú fűszer- és gyógynövény. Gyógyszerkönyvekben nem hivatalos. Dél-Kínában, Thailandon, Indiában, trópusi erdőszéleken őshonos. A gyökértörzs elágazó, belseje sárgásvörös, csípős, a gyömbérre emlékeztető ízű. 35
GALANGAE RHIZOMA - galgant-gyökér, galganga gyökér Alpinia officinarum Hance (Zingiberaceae) Jellemző vegyületek, hatóanyagok Illóolaj: Jellemző összetevői a szeszkviterpén szénhidrogének és alkoholok. Kis mennyiségben eugenol fenilpropént is tartalmaz. Általában illóolajtartomra standardizálják (0,5-1,0 %). Galangol összefoglaló néven ismertek a drog nem illó, csípős anyagai: diarilheptán és gingerol (fenil-alkil-keton) komponensek. Flavonoidok: kvercetin és kempferol származékok Szterolok és glikozidjaik. 36
GALANGAE RHIZOMA Alkalmazás A galganga nagyon erős aromájú gyökértörzse igen kedvelt fűszer- és gyógynövény egész előfordulási területén. Az indonéz népi gyógyászat egyik legfontosabb afrodiziákuma. A bennszülöttek hurutos megbetegedések és puffadás kezelésére is használják. Napjaink fitoterápiájában elvesztette jelentőségét. Étvágyjavító, digesztivum. Diarilheptán származékait intenzíven kutatják gyulladáscsökkentő hatásuk miatt. 37
ZINGIBERIS RHIZOMA - gyömbér gyökértörzs Zingiber officinale Roscoe (Zingiberaceae) A gyömbér az egyik legősibb fűszernövény. Ázsiai eredetű, ott már időszámításunk előtt termesztették. Európában a középkorban terjedt el alkalmazása. Évelő, lágy szárú növény, levelekkel, illatos fűzérvirágzattal. hosszú Sárga virágaik kicsik, bíborvörös ajkúak. Magról nehezen szaporítható, így vegetatív úton szaporítják. Napjainkban Dél-Ázsián kívül Nyugat-Afrikában és DélAmerikában is termesztik. Zingiberis rhizoma Ph. Hg.VIII. A drog lapos, csak az egyik oldalán elágazó gyökértörzsdarabokból áll. Részben hámozzák, a keskenyebb részeken paramaradványokkal borított. Felszíne finoman csíkos, sárgásszürke. Jellegzetes aromás szagú, aromás, csípős ízű. 38
ZINGIBERIS RHIZOMA Jellemző vegyületek, hatóanyagok Illóolaj (2,5-3 %, >15 ml/kg,ph.hg. VIII. ): összetétele nagymértékben függ származási helyétől, általában a szeszkviterpén származékok dominálnak: zingiberén, farnezén, bizabolon. Kisebb mennyiségben diarilheptán származékok is előfordulnak (gingerenon, gingerdion). Fenilalkanol/on származékok: nem illó csípős anyagok, különböző lánchosszúságúak :gingerol, sogaol. 39
ZINGIBERIS RHIZOMA Alkalmazás A gyömbért az ókori Kínában és Indiában a nátha, köhögés és gasztrointesztinális panaszok kezelésére alkalmazták. Hányáscsillapító hatásának felismerését tradicionális gyógyászati feljegyzések rögzítik. Napjainkban étvágytalanság kezelésére, digesztív panaszok enyhítésére ajánlják. Hányáscsillapító hatását számos klinikai vizsgálat igazolta, az utazási betegség megelőzésére eredményesen használható. Illóolaját külsőleg reumatikus fájdalmak kezelésére is alkalmazzák. Túladagolás esetén központi idegrendszeri panaszokat okozhat. Antikoaguláns kezelésben ellenjavallt. Terhességben való biztonságos alkalmazhatósága további vizsgálatokat igényel. 40