Az endokrin szabályozás általános törvényszerűségei a kémiai és idegi szabályozás alapelvei hormonok szerkezete, szintézise, tárolása, szekréciója hormonszintet meghatározó tényezők hormonszekréció szabályozása hormonhatás vizsgálati lehetőségei 1
Endokrin szabályozás a kémiai és idegi szabályozás alapelvei A homeosztázis problematikája filogenetikai sorrend kémiai szabályozás formái Autokrin Célsejt A Hormon A Válasz Parakrin A Hormon B Válasz Endokrin Célsejt A Hormon Hormon B Válasz Neurokrin A Axon Hormon Véráram Hormon B Válasz 2
Endokrin szabályozás a kémiai és idegi szabályozás alapelvei különbségek specificitás sebesség közös sajátságok szekréciós képesség membránpotenciál, depolarizáció ugyanazon kémiai anyag hormon és transzmitter hatáshoz receptorok kellenek 3
Endokrin szabályozás a kémiai és idegi szabályozás alapelvei kölcsönhatások idegi afferens hormonális efferens (pl. prolaktin) neurocrin hatások (pl. ADH) integrált magatartási válaszreakciók 4
Endokrin szabályozás a kémiai és idegi szabályozás alapelvei kölcsönhatások idegi afferens hormonális efferens neurocrin hatások integrált magatartási válaszreakciók (pl. a hypoglikemia elleni védelem szerveződése) 5
Endokrin szabályozás szerkezet, szintézis, tárolás, szekréció Három alapvető csoport kismolekulájú struktúrák (katekolaminok, thyroid hormonok) peptidek, fehérjék szterán vázas vegyületek Csoport Szintézis Tárolás Szekréció Peptidek, fehérjék ábra szekréciós granulumok kis molekulák, katekolaminok thyroid hormonok tyrosinból tyrosinból szekréciós granulumok follikulus steroid hormonok koleszterinből NINCS! exocytosis (Ca 2+, camp) ábra exocytosis enzimatikus hasítás 6
szekréciós ráta Endokrin szabályozás a hormonszintet meghatározó tényezők kötődés transzportfehérjékhez csak a szabad forma hatásos biológiailag rendszerint csak a plazmában lévő hormonmennyiség töredéke szabad kötőfehérje mennyiségi változásai jelentős hatást gyakorolnak elimináció metabolizálódás (máj) ürülés (epe, vese, fehérjekötés jelentősége) 7
Homeosztatikus jelleg miatt a zártláncú szabályozás dominál negatív feed-back Endokrin szabályozás hormonszekréció szabályozása hormonszint állandóságának biztosítása valamely élettani paraméter állandóságának biztosítása pozitív feed-back cirkadián, ultradián ritmusok nyílt hurkú szabályozás = külső hatások Mirigy - + Cél Hormon Eredmény Termék Hormon Cél + + Mirigy 8
Endokrin szabályozás hormonhatás vizsgálati lehetőségei, kóros vonatkozásai ablációs állatkísérletek szubsztitúció hatása állatkísérletekben, emberben hypofunkciós kórképek hormonhiány, receptorhiány, downstream mechanizmusok sérülése hyperfunkciós kórképek 9
A hipotalamo-hipofizeális rendszer Az idegrendszer és az endokrin rendszer közötti fő kapcsolat (a másik a mellékvesevelő), ennek megfelelően az alapvető feladat: integráció, a hormonális szabályozás valamint a szomatikus és vegetatív reguláció összehangolása, aminek célja a: a belső környezet állandóságának fenntartása precíz adaptáció a külső környezet változásaihoz 10
A hipofízis szerepe a hormonális szabályozásban a hipotalamo-hipofizeális rendszer a hipofízis hormonjai hátulsó lebeny középső lebeny elülső lebeny 11
A hipotalamo-hipofizeális rendszer a portális keringés RH releasing hormon IH inhibiting hormon Hipotalamusz Nucleus ventromedialis Nucleus dorsomedialis Nucleus infundibularis Nucleus supraopticus Nucleus paraventricularis Chiasma opticum RH (IH) ADH oxytocin Corpus mamillare A. hypophyseos superior Portális vénák RH (IH) Axonális áramlás a neuroszekretoros sejtekben A. hypophyseos interior Hipofízis elülső lebenye Hipofizeális vénák Hipofízis hátulsó lebenye 12
A hipotalamo-hipofizeális rendszer neocortex RAS (alvás/ébrenlét) talamusz (fájdalom) limbikus rendszer (emóciók, félelem, düh, szaglás) látórendszer (látási ingerek) HIPOTALAMIKUS KÖZPONTOK hőszabályozás (hőmérséklet) energiaforgalom szabályozása (éhség, jóllakottság, testtömeg) vegetatív szabályozás (vérnyomás, szívfrekvencia, verejtékezés) vízháztartás (vértérfogat, vízfelvétel - szomjúság, vízleadás - vizelet térfogata) intermedier anyagcsere (stressz, növekedés, szaporodás, tejelválasztás) hátsó lebeny hormonok elülső lebeny hormonok 13
A hipotalamo-hipofizeális rendszer a hipotalamusz trophormonjai Hipotalamusz GnRH CRH TRH PRH PIH GHRH GHIH GnRH DA + - CRH ADH + DA Szomato- TRH sztatin + -? VIP TRH DA + - Szomato- GHRH sztatin + - Gonadotrop hormonok LH FSH POMC ACTH TSH prolaktin Növekedési hormon GH (STH) 14
A hipotalamo-hipofizeális rendszer a hipotalamusz trophormonjai Adott RH vagy IH több trophormon felszabadulására is hathat RH (IH) jellegzetes pulzáló aktivitás (n. suprachiasmaticus; szükséges a célsejtek válaszkészségének fenntartásához) A hipotalamuszból eredő neuronok más agyterületen is végződhetnek, itt az RH (IH) neurotranszmitter Hatásmechanizmus TRH és GnRH IP 3 CRH, GRH és PRH (?) camp [Ca 2+ ] i GIH és PIH [Ca 2+ ] i szint csökkentés (mechanizmus még nem tisztázott) 15
A hipotalamo-hipofizeális rendszer a szabályozás a negatív visszacsatolás a jellemző hosszú, rövid és ultrarövid körök glandotrop sejtek esetén a gátló hatást a perifériás hormon fejti ki szomatotrop sejtek esetén van IH, így két feed-back kör is lehet; jelentős a nyílt hurkú szabályozás 16
A hipotalamo-hipofizeális rendszer a hipofízis hormonjainak áttekintése Hátulsó lebeny (neuroszekréció) ADH (vasopressin) - vesében a vízreabszorbció fokozása Oxytocin - tejürítés, méhizomzat kontrakciója Középső lebeny α- és β-msh - melanocita,? γ-lipotropin -? Elülső lebeny TSH, ACTH, GH (STH), FSH, LH (ICSH), prolaktin, β- lipotropin, γ-msh 17
A hipofízis hormonjai a középső lebeny (jelentősége emberben vitatott) MSH alacsonyabb rendű gerincesekben kontrollálja a bőrszínt (neurohormonális reflex: melanofor és iridofor sejtek; kapcsolat más életfolyamatokkal) madarakban és emlősökben csak melanociták (az MSH fokozhatja a melanin a bőr más sejtjeibe történő bejutását ezáltal okozva bőrszínváltozást; jelentőség?) tekintettel arra, hogy az ACTH-nak MSH aktivitása is van, az ACTH-val összefüggő kórképekben pigment változás lipotropin korábban zsírmobilizáló hatás (jelenleg szerepe?) 18
A hipofízis hormonjai az elülső lebeny (adenohipofízis) a szabályozás alapját a portális keringés és az általa szállított releasing és inhibiting hormonok képezik Gonadotroph (FSH, LH) Thytroph (TSH) Somatotroph (GH) Corticotroph (ACTH) immunhisztokémiailag azonosítható sejttípusok (magok szerinti csoportosítás az átfedések miatt jelenleg még nem megoldott) Mammotroph (PRL) az egyes trophormonok hatását a célmirigynél tárgyaljuk 19
A hipofízis hormonjai az elülső lebeny (adenohipofízis) gonadotrop sejtek: FSH, LH FSH (2 alegység; α és β) nő: follikulus érés férfi: spermatogenezis fokozása LH (2 alegység; α és β) nő: ovuláció, sárgatest fenntartása férfi: Leydig-sejtek hormonszekréciójának fokozása laktotrop sejt: prolaktin tejelválasztás, anyai viselkedés (egyes fajokban sárgatest) tireotrop sejt: TSH (2 alegység) pajzsmirigyhormon-szekréció fokozása kortikotrop sejt: ACTH, MSH, lipotropin (POMC) ACTH mellékvesekéreg hormonszekréció γ-msh? mellékvese hormonérzékenység β-lipotropin? szomatotrop sejt: GH növekedés fokozása 20
A növekedési hormon általános jellemzők a kémiai szerkezet (191 aminosavból álló fehérje) fajspecificitás szubsztitúciós terápia nehézségei keresztaktivitások hcs növekedési hatásai a GH tejelválasztást fokozó képessége sejtszintű hatásmechanizmus GH/PRL receptor család dimerizáció tirozinkináz aktivitás (a receptornak magának nincs) G-protein útvonal (camp, PKC) 21
A növekedési hormon szekréciójának szabályozása serkenti mély alvás (SWS) pajzsmirigyhormonok kortizol (alacsony konc.) csökkent vércukorszint csökkent FFA éhezés fokozott aminosav-szint (arginin) fizikai munka neurotranszmitterek (5- HT) somatomedin (IGF-I) központi idegrendszer HIPOTALAMUSZ somatostatin HIPOFÍZIS GHRH növekedési hormon MÁJ, EGYÉB SZERVEK? somatomedin (IGF-I) 22
A növekedési hormon szekréciójának szabályozása központi idegrendszer gátlás fokozott vércukorszint fokozott szabadzsírsav-szint kortizol (magas koncentráció) elhízás somatostatin HIPOTALAMUSZ somatostatin GHRH HIPOFÍZIS növekedési hormon? somatomedin (IGF-I) MÁJ, EGYÉB SZERVEK somatomedin (IGF-I) 23
A növekedési hormon közvetlen anyagcsere hatások zsírszövet csökkent glukóz felvétel (diabetogén) fokozott lipolízis (emelkedett plazma FFA szint, ketogenezis) energiamobilizálás máj (camp független módon) fokozott RNS szintézis fokozott fehérjeszintézis fokozott glukoneogenezis fokozott szomatomedin termelés (más szövetekben is, parakrin hatások) vázizomzat (részben közvetett) csökkent glukóz felvétel (diabetogén) fokozott aminosav felvétel fokozott fehérjeszintézis testtömeg növekedése 24
A növekedési hormon döntően közvetett hatások (szomatomedinek) szomatomedin termelődés (májban és más szervekben; endokrin mellett parakrin és autokrin hatások) IGF-I, IGF-II, relaxin (inzulinszerű hatások, kötődés plazmafehérjékhez) IGF-I receptor (tirozoin kináz, autofoszforiláció) vázrendszeri hatások fokozott DNS és RNS szintézis fokozott aminosav felvétel fokozott fehérjeszintézis fokozott kollagén és kondroitin szintézis; szulfátbeépülés fokozott sejtnagyság és sejtszám vázrendszer lineáris növekedése vázrendszeren kívüli hatások fokozott DNS és RNS szintézis fokozott fehérjeszintézis pozitív N, P és K egyensúly plazma urea-nitrogén csökken plazma aminosavkoncentráció csökken bélben kalcium felszívódás nő fokozott sejtnagyság és sejtszám zsigerek növekedése 25
növekedés meghatározása A növekedési hormon a növekedés szabályozása fehérjetartalom, méret és hossznövekedés (komplex jelenség) növekedést befolyásoló tényezők genetikus külső táplálék összetétele (kalória és minőség) betegségek növekedési periódusok hormonális tényezők 26
A növekedési hormon a növekedés szabályozása (hormonális tényezők) növekedési hormon pajzsmirigyhormonok korai gyermekkor energetikai alap permisszív hatás (csontnövekedésre, GH szekrécióra -GHRH szintézis növelése révén) glükokortikoidok gátlás androgének és ösztrogének pubertásban fokoz utána lezár inzulin közvetett szénhidrát és aminosavtranszporton keresztül IGF-I szint növelés (kötőfehérje szintézisének gátlása) közvetlen IGF-I receptorra hatva 27
A növekedési hormon a hipofízis hipo- és hiperfunkciója hipofunkciós elváltozások panhypopituitarizmus ok mirigy sérül (tumor, keringési zavar) hipotalamusz károsodása eredmény törpeség más hormonok hiánya izolált GH hiány törpeség (arányos) hiperfunkciós elváltozások ok: GH szekretáló daganat kialakuló kórkép gigantizmus (növekedés befejeződése előtt) acromegália (növekedés befejeződése után) végtagok, arc kiálló részei diabétesz (inzulinrezisztencia) 28