Doktori tézisek Dr. Mersich Beatrix Nagyartériák tágulékonysága terhességben és nagyér transzpozícióval született gyermekekben Témavezető: Dr. Kollai Márk Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományi Doktori Iskola Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani Intézet Budapest, 2006
Előzmények A szívhez közeli nagyartériák (aorta, a. carotis, a. subclavia) fontos morfológiai jellemzője, hogy media rétegükben nagy mennyiségű elasztikus rostot tartalmaznak, így nem csupán a vér útját biztosítják a szív és a periféria között, hanem rugalmas rostjaikban képesek a szív által szisztole alatt generált energia egy részét tárolni, majd diasztole során azt leadni. Egészséges, fiatal szervezetben is már egészen korai gyermekkortól kezdve megfigyelhető az artériás rendszer rugalmasságának fokozatos csökkenése. Munkacsoportunk egy közelmúltban lezárult vizsgálatában 130 gyermek és fiatal felnőtt (6-22 évesek) artéria carotis tágulékonyságát vizsgálva kimutatta, hogy az a. carotis tágulékonysága az életkor előrehaladtával csökken. Hasonló tanulmányok születtek középkorú és idős korú, egészséges önkénteseken is. A nagyerek elaszticitásának csökkenése ( arterial stiffness ) az utóbbi években intenzív kutatások tárgya, mivel klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy a csökkent artériás érfal tágulékonyság mind egészséges, mind kardiovasculáris megbetegedésben érintett populációban független kardiovaszkuláris rizikófaktor. A nagyerek elaszticitása a bemeneti ellenállás befolyásolása révén hat a kamraterhelésre: csökkent érfal-rugalmasság esetén a kamrák terhelése fokozódik, bal kamra hipertrófia alakul ki. A nagy artériák tágulékonyságának csökkenése ugyanakkor önmagában is hipertóniához vezethet, amelyre elsősorban a magas szisztolés érték és nagy pulzusnyomás jellemző. Az emelkedett szisztolés nyomás növeli a bal kamrai utóterhelést, amely hosszú távon szintén a bal kamra hipertrófiájához vezet. Az artériás baroreflex a vérnyomás rövidtávú szabályozásáért felelős reflexmechanizmus. A feszülést érzékelő baroreceptorok az aortaívben és az a. carotis sinus falában helyezkednek el, ingerük az érfal átmérőjének változása, amelyet adott nyomásváltozás mellett az ér tágulékonysága határoz meg. A baroreflex funkció romlása fokozza az arrhythmiakészséget; szívelégtelenségben és myocardialis infarctus után az alacsony baroreflex érzékenység a mortalitás önálló rizikótényezője. 2
Egészséges, fiatal felnőttekben mind az a. carotis tágulékonysága, mind a BRS nagy variabilitást mutat. Az a. carotis disztenzibilitása és a BRS között szoros, pozitív korreláció áll fenn, és az a. carotis disztenzibilitásában megfigyelhető egyéni eltérések a BRS variabilitásának mintegy 60%-áért felelősek. Számos vizsgálatban mutatták ki a szélkazán artériák rugalmasságának és a BRS-nek az együttes csökkenését: az életkor előrehaladtával, valamint kardiovasculáris megbetegedésekben is. Ismeretes azonban olyan állapot is, melyben az érrendszer (egy részének) rugalmassága növekszik ugyanakkor a BRS csökken: ez a fiziológiás terhesség. Az egészséges humán terhesség jelentős haemodinamikai változásokkal jár, mely érinti a szivet, a nagy ereket, a vénás rendszert, a keringő vértérfogatot valamint a keringés szabályozását. Régóta ismert, hogy terhességben nő a szistémás artériás compliance. Korábbi vizsgáataink szerint az a carotis tágulékonysága azonban a terhesség előrehaladtával csökken. A preeklampszia (PE) a terhesség 20. hete és a szülést követő 1. hét között kialakuló terhességi hipertónia proteinuriával és/vagy ödémával, kóroktana mindmáig tisztázatlan. Az egészséges terhességet jellemző kardiovaszkuláris adaptáció preeclampsziában részben elmarad illetve kórosan alakul. A szisztémás artériás compliance növekedése nem következik be, a szimpatikus idegrendszer túlműködik, a keringő norepinephrin szintje emelkedik. A BRS kifejezettebb csökkenést mutat, mint normotenziós gravidákban. Nincs adat azonban arról, hogy a BRS egyik meghatározó tényezőjeként ismert a. carotis tágulékonysága hogyan változik preeclampsiában. A nagyértranszpozíció (transposition of great arteries-tga) az aorticopulmonális szeptum fejlődési rendellenessége. Állatmodelles vizsgálatok igazolták, hogy a nagy artériák elasztogenezise és a szeptáció egymással összefüggő folyamatok. Csirke embrionális fejlődését vizsgálva kimutatták, hogy idegi eredetű, dúclécből származó sejtek vándorolnak a szívcső területére és ott a kamrai- illetve az aorticopulmonális szeptum képzését indukálják. Ugyanezen dúcléc eredetű sejtek a későbbiekben a periféria felé vándorolnak, és a nagy, elasztikus artériák falában az elasztogenezis indukciójáért is ezek felelősek. Célkitűzés Humán vizsgálatok igazolták, hogy egészséges tehességben az elasztikus típusú artériák (aorta, aortagyök), a muszkuláris típusú a. femoralis valamint a vénás rendszer 3
disztenzibilitása egyaránt növekszik. Ezzel szemben munkacsoportunk korábbi vizsgálata során azt az érdekes megfigyelést tette, hogy az a. carotis tágulékonysága a terhesség folyamán fokozatosan csökken, majd postpartum növekvő tendenciát mutat. Az ellentmondást mutató adatok tisztázása érdekében célul tűztük ki az a. carotis és az aorta rugalmasságának egyidejű vizsgálatát, ugyanazon alanyban, egészséges humán terhesség folyamán és a szülést követően. A preeklampszia spontán reverzibilis hipertónia, mely lehetővé teszi, hogy a carotis tágulékonyság-baroreflex összefüggést ugyanazon alanyban hipertónia és normotónia esetén vizsgálhassuk. A nagyértranszpozíció az aorticopulmonális szeptum fejlődési rendellenessége. Állatmodelles vizsgálatok igazolták, hogy a nagy artériák elasztogenezise és a szeptáció egymással összefüggő folyamatok. Kérdésünk az volt, hogy ezek a folyamatok humán embrióban is hasonlóan zajlanak-e, vagyis nagyértranszpozícióval született gyerekeknél az aorticopulmonális szeptáció együttjár-e a nagy elasztikus artériák tágulékonyságának csökkenésével. A fentiek alapján a következő konkrét kérdésekre kerestem választ: 1) Hogyan változik az a. carotis tágulékonysága és a PWV aorta egészséges humán terhességben és a szülést követően 12 héttel? 2) Preeklampsziás terhességben és a szülést követően 12 héttel hogyan változik az a. carotis tágulékonysága normotóniás terhességhez képest? 3) Preeklampsziában és a szülést követően 12 héttel milyen összefüggés van a carotis rugalmasság és a BRS között? 4) Nagyér transzpozícióval született gyermekekben az a. carotis tágulékonyságának meghatározása. Módszerek Alanyok A longitudinális terhességi vizsgálatban 12 egészséges terhes nőt (életkor 31 ± 5 év) vizsgáltunk 4 alkalommal: a terhesség 3 trimeszterében (T 1 =12 ± 0.9, T 2 =20 ± 1.0, T3=33 ± 4
0.6 hét) és 12 ± 0.3 héttel szülés után (PP). Minden alanyunk egészséges, normotóniás volt, egyikük sem dohányzott, vitaminokon kívül nem szedtek gyógyszert. A keresztmetszeti terhességi vizsgálatban 12 PE terhes asszonyt és 12 egészséges terhest vizsgáltunk a harmadik trimeszterben és postpartum 12 héttel. Mindegyikük primigravida volt. Az egészséges kontroll alanyok terhességük során végig normotenziósok maradtak, és egyikük sem szedett vitaminokon kívül gyógyszert. A nagyértranszpozíciós (TGA) vizsgálatban résztvevő betegeket a műtét módszer alapján két csoportra oszthatjuk: az 1990-es évekig az ún. pitvari switch, vagy szerzői nevén Senning (S) operációt végezték; napjainkban pedig (Magyarországon 1996 óta) a teljes rekonstrukciót biztosító arteriás switch (AS) műtétet. A S és az AS műtétek heamodinamikailag rendkívül eltérő szituációt teremtenek, amennyiben az előző komoly nyomásterhelésnek teszi ki a jobb kamrát, ez a későbbiekben szívelégtelenséghez vezethet; az AS műtét ugyanakkor a betegséget anatómiailag és ezzel funkcionálisan is korrigálja. Munkánk során összesen 48 nagyértranszpozícióval született gyermeket (34 fiú, 7-19 éves) vizsgáltunk meg, akiket a Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézetben gondoznak. Közülük 34-en (24 fiú, 9-19 évesek) Senning-műtéten [S] estek át, amelyet a 6-36 hónapban hajtottak végre az újszülötteken. A műtét óta eltelt idő átlagosan 12 ± 3 év volt. 14 AS operáción átesett gyermeket vizsgáltunk (13 fiú, 7-9 évesek), a műtétet minden esetben az újszülött egy hónapos korában hajtották végre; a műtét óta eltelt idő átlagosan 8 ± 1 év volt. Minden beteg NYHA I funkcionális csoportba tartozott, egyikük sem szorult gyógyszeres kezelésre. A kizárási kritériumok a következők voltak: állandó pacemaker, pitvarfibrilláció vagy >2 ectópiás ütés/perc az adatgyűjtés alatt, klinikai instabilitás-állapotrosszabbodás 2 hónapon belül, hipertónia, diabetes mellitus. Kontrollként 108, életkorban és nemben egyeztetett egészséges alanyt vizsgáltunk. Vizsgálati protokoll Valamennyi mérésre a késő délelőtti órákban, standardizált körülmények között került sor. A vizsgált alanyok étkezés után 2-3 órával érkeztek, a mérés napján egyikük sem fogyasztott alkohol- vagy koffeintartalmú italt, és a vizsgálatot megelőző 48 órában mindannyian tartózkodtak a megerőltető izommunkától. 5
Minden mérés fekvő testhelyzetben történt. Miután a vizsgálati alanyok megérkeztek, felhelyeztük a mérésekhez szükséges eszközöket, majd megkértük őket, hogy 10-15 percig nyugalomban feküdjenek. E nyugalmi periódus alatt rendszeres időközönként ellenőriztük a vérnyomást és a szívfrekvenciát, és amikor már egyik paraméter sem változott jelentősen, megkezdődött a vizsgálat. Megkértük az alanyokat, hogy a 0.25 Hz frekvenciával ütő metronómmal szinkronizálják légzésüket. Majd 10 perces RR-intervallum és arteria radialis nyomás felvételt készítettünk. Ezt követően a jobb oldali a. carotison tonometriás módszerrel nyomásgörbét, míg a bal oldali a. carotison echo-track rendszerrel szinkron átmérőgörbét regisztráltunk, összesen 5-8 alkalommal, egyenként 5 másodperc hosszan. Az artériás vérnyomás mérése A baroreflex-érzékenység meghatározásához a vérnyomást folyamatosan, applanációs tonometriával mértük az a. radialison (Colin CBM-7000, AD Instruments, Hastings, Nagy Britannia). Ezt a módszert intraarterialis nyomásmérésekkel korábban már hitelesítették. A módszer lényege, hogy az ér pulzációját érzékelő piezokristályt helyezünk a felületesen elhelyezkedő artéria fölé, és az érzékelt nyomáshullámot számítógép képernyőjén megjeleníthetjük. A Colin-készülék kalibrálásához az a. brachialis diastolés és systolés nyomását a készülékbe épített automata oszcillometriás vérnyomásmérővel mértük. Az a. carotis nyomását az érfal-rugalmassági mutatók számolásához applanációs tonométerrel mértük (SPT-301, Millar Instruments, Houston, Texas, USA). A carotis nyomáshullám kalibrációját az a. brachialis diastolés és az a. radialis átlagnyomásával végeztük. Az artéria carotis átmérőjének mérése Az a. carotis átmérőjét és az átmérő pulzusszinkron változását ultrahangos, automatikus falmozgáskövető technikával határoztuk meg. A rendszer egy hagyományos ultrahangos készülékből (Scanner 200, Pie Medical, Maastricht, Hollandia) és a hozzákapcsolt speciális számítógépes szoftverből (Wall Track System, Pie Medical, Maastricht, Hollandia) áll. Az a. carotis átmérőjét 7,5 MHz-es lineáris tranducerrel, a bifurcatiótól 1.5-2 cm-re proximalisan mértük. A WTS algoritmus lehetővé teszi az első és hátsó érfal mozgásának nagy pontosságú követését. A két fal elmozdulásának különbsége adja meg a disztenziós hullámot, az érátmérő változását az idő függvényében. 6
EKG és légzés Mindhárom vizsgálat során regisztráltuk az EKG-t valamely standard végtagi elvezetésben. A légzési frekvenciát légzésregisztráló övvel ellenőriztük (Respitrace Ambulatory Monitoring, Ardsley, New York, USA). Az artériás baroreflex érzékenységének meghatározása Az analóg jelek digitalizálása 500 Hz-es mintavételezési frekvenciával történt, a digitalizált adatok személyi számítógépre kerültek, és elemzésükre a mérés után (off-line) került sor. A BRS számítására a WinCPRS (Absolute Aliens Oy, Turku, Finnország) programot alkalmaztuk, amely képes a vérnyomás és RR-intervallum közti összefüggés időbeli és frekvencia szerinti elemzésére. Az artéria carotis rugalmassági mutatóinak meghatározása Az érfal-rugalmasság jellemzésére a regisztrált végdiasztolés érátmérő (D), érátmérőváltozás (másnéven disztenzió ΔD), intima-media érfalvastagság (IMT) és carotis pulzusnyomás (ΔP) alapján az alább felsorolt érfalrugalmassági paramétereket határoztuk meg. Compliance= ΔD/ΔP [µm/hgmm] adott pulzusnyomás hatására bekövetkező érátmérőváltozás. Disztenzibilitási koefficiens (DC)= 2*(ΔD/D)/ ΔP [10-3/Hgmm] adott pulzusnyomás hatására bekövetkező relatív érátmérő-változás. Stiffness index β (stiffness) = ln (SPc/DPc) * D/ D, ahol SPc és DPc a carotis szisztolés és disztolés nyomás. Incrementális elasticus modulus (Einc)= [3[1+LCSA/IMCSA]]/DC [1/Hgmm], ahol LCSA=π (D) 2 /4 a carotis lumen keresztmetszeti területe, IMCSA= π (D/2+IMT) 2 π (D/2) 2 az intima-media keresztmetszeti területe. Az alanyokban minden disztenziós hullámnál meghatároztuk az érfal-rugalmassági mutatókat, majd kiszámítottuk a teljes mérésre vonatkozó átlagértékeket. Pulzushullám terjedési sebesség az aortán (PWV aorta ) A carotis-femoralis pulzushullám terjedési sebesség mérése az aorta rugalmasságának becslésére szolgál. A PWV aorta meghatározásához folyamatos EKG regisztrálás történt, valamint applanációs tonométerrel (SPT-301, Millar Instruments) regisztráluk a 7
pulzushullámot az a. carotison és az a. femoralison a SphygmoCor system számítógépes szoftver segítségével (SCOR, PWV Medical, Sydney, Australia). A pulzushullámok és a velük egyidőben felvett EKG alapján a carotis-femoralis tranzit idő (Δt) kiszámítását a program végezte a carotis és femoralis pulzushullámok talppontjainak és az EKG R- hullámainak időkülönbségéből. A carotis-femoralis mérési pontok távolságának meghatározása standardizált hosszmérővel történt és 3 mérésből állt: (1) jugulum-köldök távolság, (2) köldök-femoralis mérési pont távolság, és (3) carotis mérési pont-jugulum távolság. A (3) pontban leírt távolságot kivona az (1) és (2) összegéből kaptuk a pulzushullám által megtett utat s=(1+2)-(3) [m]. A PWV aorta számítását a szoftver végezte a s/δt képlet alapján. Kamratérfogatok és az ejekciós frakció meghatározása Az S-műtöttek kamrai volumeneit és ejekciós frakcióit szív MRI vizsgálattal határoztuk meg a Szív-és Érsebészeti Klinikai Radiológiai Diagnosztikai Központjában. A standarizált protokol rövid tengelyű felvételsorozatokból állt (General Electric 1.5T Infinity MR). EKG vezéreléssel 8 mm-es síkonként készült rövid tengelyű felvétel az atrioventriculáris billentyűk síkjától indulva az apexig (FIESTA, TR 3.0-3.5 ms, TE 1.0-1.2 ms, flip angle 45-60 ). A kapott adatok minden metszési síkban egy szívciklus 20 különböző fázisában kerültek felvételre. Ezután a képek egy önálló számítógépre kerültek feldolgozásra (Sun Ultra 60, 512Mb RAM, dual UltraSparc, Solaris, Advantage Workstation 4.0). A JK és BK endocardium határát vizuális értékeléssel a vizsgáló rajzolta be minden egyes síkban, a szívciklus minden fázisában. Így egy alany esetében átlagosan 400 felvétel készült. Az értékelés rendkívül időigényes feladat volt (egy vizsgált alany kb. 5-6 órás kiértékelés). ASműtött betegeknél a kamrai volumenek és ejekciós frakciók meghatározása a hagyományos ultrahangos módszerrel történt. Statisztika A longitudinális vizsgálatban az egyes trimeszterek és a posztpartum időszak össszehasonlítása egyfaktoros, ismétléses ANOVA módszerrel történt, Duncan post hoc teszttel kiegészítve. A keresztmetszeti vizsgálatban a PE és normotóniás terhesek antropometriai jellemzőit páratlan t-próbával hasonlítottuk össze. Az egyes csoportok (PE vs. normotonia) és az 8
állapotok (terhes vs. postpartum) összehasonlítására kétfaktoros ANOVA tesztet használtunk, és Duncan post hoc tesztet. A vérnyomás-, carotis tágulékonyság- és BRS változások közötti összefüggéseket lineáris regresszióval fejeztük ki. A TGA-vizsgálatban a két betegcsoport (S és AS) és a megfelelő kontroll csoportok közti különbséget kétfaktoros ANOVA statisztikai módszerrel és post hoc Tukey teszttel hasonlítottuk össze. Az egyik faktor az állapot volt (beteg vs. egészséges), a másik faktor az operáció típusa (S vs AS). A paraméterek közötti összefüggéseket lineáris regresszióval határoztuk meg. A carotis elasztikus paraméterek független prediktorait többlépcsős regressziós analízissel állapítottuk meg Minden vizsgálatban a szignifikanciaszint p<0.05 volt. A statisztikai elemzést a SigmaStat for Windows Version 2.03 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) programmal végeztük. Eredmények 1. táblázat A követéses vizsgálatban az alanyok haemodinamikai adatai, az a. carotis dimenziói és elasztikus paraméterei és a PWV aorta értékek az egyes trimeszterekben (T 1, T 2, T3) és a szülés után (PP). T 1 T 2 T3 PP ΔP [Hgmm] 32 ± 1.7 34 ± 1.9 35 ± 1.8 36 ± 2.3 HR [ütés/perc] 79 ± 2.3 85 ± 2.6 92 ± 2.0 * 77 ± 2.0 D [μm] 5849 ± 97 6146 ± 118 6326 ± 126 * 6041± 100 ΔD [μm] 601 ± 42 561 ± 47 462 ± 37 * 557 ± 41 DC [10-3 / Hgmm] 6.71 ± 0.66 5.40 ± 0.39 4.29 ± 0.36 * 5.30 ± 0.33 E inc [Hgmm] 1.79 ± 0.16 2.20 ± 0.16 2.85 ± 0.28 * 2.25 ± 0.15 PWV aorta [m/s] 6.2 ± 0.2 5.9 ± 0.2 5.4 ± 0.2 * 6.7 ± 0.2 SPc carotis szisztolés nyomás; MAP brachialis átlagnyomás; ΔP carotis pulzusnyomás; D végdiasztolés átmérő; ΔD pulzatilis disztenzió; IMT intima-media falvastagság; DC disztenzibilitási koefficiens; E inc elasticus modulus; PWV aorta pulzushullám terjedési sebesség az aortán. Az adatok átlag ± 1 S.E.M formában értendők. Egyfaktoros, ismétléses ANOVA, post hoc Duncan teszt. * T3 szignifikánsan különbözik T 1 - től ; PP szignifikánsan különbözik T3 tól, p<0.05. 9
Az E inc -ben bekövetkezett változás nem volt összefüggésben a PWV aorta változásával sem a terhes periódus alatt, sem a szülést követő időben, amint az alábbi ábra szemlélteti. 3 2 1 ΔE inc [mmhg] 0-1 -2-3 -4-3 -2-1 0 1 2 3 ΔPWV [m/s] 1. ábra Nincs összefüggés az a. carotis E inc és a PWV aorta változása között T 1 ről T3 ra (háromszög) illetve T3 ról PP-ra (kör). A preeklampsziás vizsgálat eredményeit (brachialis átlagnyomás, carotis DC és LFgain változása) összefoglalóan a 4. ábrán láthatjuk. 10
125 T 3 PP 120 MBP [mmhg] 115 110 105 100 95 * 90 4.5 DC (10-3 /mmhg) 4.0 3.5 3.0 2.5 * 2.0 10 LF gain (ms/mmhg) 8 6 4 * * 2 2. ábra Az artériás középnyomás (MBP), a carotis DC és a BRS (LF gain ) értékei a harmadik trimeszterben (T 3 ) és postpartum (PP) (fekete kör egészséges terhesek; üres kör preeclampsziások). A PE betegek vérnyomása szülés után a normotenziós kontroll értékekkel azonos szintre esett vissza (96 ± 2 and 49 ± 4 Hgmm). Az a. carotis rugalmassági mutatói PE betegekben jelentősen elmaradtak a kontrollokhoz képest. Szülés után ezek az értékek javultak, de még mindig a kontroll alatt maradtak. 11
Egészséges Preeklampszia T3 PP T 3 PP sbrs+ [ms/mmhg] 6.42 ± 0.35 10.13 ±0 59* 3.80 ± 0.44 9.04 ± 0.76* sbrs [ms/mmhg] 5.22 ± 0.38 11.80 ± 0.76* 4.08 ± 0.29 11.70 ± 0.49* LF α [ms/mmhg] 5.07 ± 0.25 11.56 ± 0.86* 4.21 ± 0.30 10.40 ± 0.82* LF gain [ms/mmhg] 4.59 ± 0.37 8.37 ± 0.69* 3.93 ± 0.31 8.00 ± 0.50* 2. táblázat BRS értékek preeclampsziásokban és egészséges terhesekben T 3 -ban és PP. sbrs+ spontán BRS, felszálló szekvenciák; sbrs spontán BRS, lelszálló szekvenciák; LF α az RR-intervallum és SBP teljesítményspektruma hányadosainak négyzetgyöke az alacsony frekvencia tartományban (0.05 0.15 Hz); LF gain kereszt-spektrum transzfer funkció az alacsony frekvencia tartományban. Az adatok átlag ± 1 S.E.M.formában. Kétfaktoros ANOVA, post hoc Duncan teszt. *PP szignifikánsan különbözik T3-tól és PE szignifikánsan különbözik az egészségestől, p < 0.05. A BRS-indexek PE betegekben és kontrollokban nem különböztek T 3 -ban (kivéve az sbrs+, ami kisebb volt PE-ban). Szülés után mind a betegek, mind az egészségesek BRS értékei javultak, egyforma mértékben. Az artériás középnyomás (MBP) és a carotis DC változása között negatív korrelációt találtunk (r= 0.58, p<0.01), ezzel szemben nem volt összefüggés az MBP és a BRS (LFgain) változása között, illetve a DC és LFgain változások között sem. Az LFgain-t helyettesítve a többi BRS-indexszel (sbrs+, sbrs és LFα), egyik esetén sem volt kimutatható összefüggés. 12
3. táblázat. TGA-betegek és kontroll alanyok klinikai adatai. Senning AS beteg kontrol beteg kontrol n (fiú) 34 (24) 34 (24) 14 (13) 14 (13) életkor [év] 13.2 ± 2.9 13.3 ± 3.0 8.1 ± 0.7 8.0 ± 0.8 Magasság [cm] 154 ± 17 160 ± 14 129 ± 7 133 ± 6 Súly [kg] 45 ± 15 b 53 ± 12 26 ± 6 32 ± 7 BMI [kg/m 2 ] 18.1 ± 3.0 a 20.3 ± 1.6 15.6 ± 4.3 b 17.9 ± 2.4 SBP [Hgmm] 115 ± 9 c 109 ± 19 107 ± 8 104 ± 12 DBP [Hgmm] 62 ± 7 a 70 ± 8 55 ± 10 a 75 ± 13 MBP [Hgmm] 80 ± 7 82 ± 8 73 ± 6 85 ± 12 HR [ütés/min] 81 ± 11 79 ± 14 81 ± 10 89 ± 12 AS arterial switch operáció; BMI body mass index; SBP brachialis szisztolés nyomás; DBP brachialis diasztolés nyomás; MBP brachialis átlagnyomás; HR szívfrekvencia. Kétfaktoros ANOVA. Az interakció egyik esetben sem volt szignifikáns; post hoc teszt. Az adatok átlag ± SD formában vannak feltüntetve; * szignifikáns különbség a kontrollhoz képest, ahol a p < 0.001; b p < 0.01; c p < 0.05. A TGA-betegek alacsonyabb BMI-vel rendelkeztek. A brachiális szisztolés nyomás S- műtöttekben nagyobb volt, a disztolés nyomás pedig kisebb, ennek megfelelően magasabb volt az S-műtött betegek pulzusnyomása, változatlan átlagnyomás mellett. S-betegekben az ejekciós frakciók enyhén alacsonyabbak voltak a referenciaértékhez képest. Az AS-műtött betegekben ezen paraméterek meghatározása echocardiographiával történt, és azok mindegyike a normál határon belül volt. 13
4. táblázat Az a. carotis pulzusnyomása, dimenziói és elasztikus paraméterei TGAbetegekben és kontrollokban. Senning AS TGA-beteg kontrol TGA-beteg kontrol ΔP [Hgmm] 47 ± 11 a 36 ± 9 46 ± 10 a 27 ± 6 D [μm] 5670 ± 425 b 5986 ± 544 5505 ± 376 5670 ± 556 ΔD [μm] 679 ± 144 a 851 ± 159 892 ± 155 820 ± 116 DC [10-3 /Hgmm] 5.5 ± 2.0 a 8.6 ± 2.8 7.1 ± 1.1 a 11.7 ± 2.2 stiffness index ß 4.9 ± 1.5 a 3.1 ± 1.0 3.8 ± 0.7 a 2.1 ± 0.6 E inc [Hgmm] 2.1 ± 0.8 a 1.5 ± 0.5 1.5 ± 0.3 b 0.9 ± 0.2 ΔP carotis pulzusnyomás; D végdiasztolés átmérő; ΔD pulzatilis disztenzió; DC disztenzibilitási koefficiens; E inc incrementális elastiusc modulus. Kétfaktoros ANOVA; az interakció egyik esetben sem volt szignifikáns; Tukey post hoc teszt. Az adatok átlag ± SD formában vannak feltüntetve; * szignifikáns különbség a kontrollhoz képest, ahol a p < 0.001; b p < 0.01. A S-műtött csoportban a nagyobb pulzusnyomás ellenére a carotis végdisztolés átmérő és a disztenzió is kisebb volt. Az AS csoportban ugyanakkor a végdiasztolés átmérőben nem volt különbség, a disztenzió pedig - a jelentősen emelkedett pulzusnyomást is tekintetbe véve- csak mérsékelten csökkent. Mindkét bretegcsoportban a carotis elaszticitási paraméterek jelentős mértékű csökkenést mutatak a megfelelő kontrollhoz képest. Az interakciós mutató nem volt szignifikáns, ami azt jelzi, hogy a különbséget az operáció típusa nem befolyásolja. Ennek figyelembevételével a továbbiakban- a független prediktorok meghatározásánál- a TGA-betegeket egységes csoportként kezeltük. Lineáris regressziós modellben külön vizsgálva betegeket és kontrollokat, a carotis elaszticitási paraméterek az életkorral, a szisztolés és disztolés nyomással, és a szívfrekvenciával mutattak összefüggést; nem volt összefüggés ugyanakkor a műtét óta eltelt idővel, a kamrai volumenekkel és ejekciós frakciókkal. Az összes vizsgált alanyra nézve többlépcsős, többfaktoros regressziós modellt alkalmazva, a TGA-státusz volt a legerősebb prediktor, majd az életkor, szisztolés, disztolés vérnyomás és a szívfrekvencia szintén prediktronak bizonyultak. 14
Megbeszélés A követéses vizsgálatban egészséges terhesek csoportját vizsgálva azt találtuk, hogy az aorta rugalmassága növekedett, és ez együtt járt az a. carotis tágulékonyságának csökkenésével. A carotis stiffness növekedése terhesség alatt megerősíti korábbi eredményeinket. Jelen tanulmányunkban az összes carotis elaszticitási paraméter romlott terhesség folyamán. A terhesség folyamán megnövekedett szívfrekvencia befolyásolhatja a PWV értékeket. Számításba kell vennünk, hogy a T 1 és T 3 között tapasztalható carotis stiffness növekedés esetlegesen a terhesség folyamán kialakuló tachycardia következménye, ugyanakkor a PWV aorta a tachycardia ellenére csökkenést mutatott. A terhesség által előidézett tachycardia hatásának nagyságát nehéz megbecsülni; ám feltehetően nem domináns meghatározó faktor, hiszen a szívfrekvencia növekedés nagysága, bár szignifikáns volt, mégis enyhének nevezhető. A PWV aorta változásai és a carotis elaszticitásban bekövetkezett változás nem mutatott összefüggést, azaz azoknak a terheseknek, akiknek tágulékonyabb volt az aortájuk, nem volt egyidőben rugalmasabb (kevésbé merev) carotisuk. Emiatt azt gondoljuk, hogy az aorta és a carotis rugalmasságát meghatározó mechanizmusok-legalább részbenkülönbözőek. A második tanulmányban preeklampsziás betegek carotis rugalmasság-baroreflex érzékenység összefüggését vizsgáltuk. Eredményeink szerint a preeclampsziás terhesség alatt csökkent BRS funkció, mely a szülést követően jelentősen javul, nem mutatott összefüggést az a. carotis rugalmasságának terhességet követő változásával. A szisztémás artériás compliance-szel ellentétben a carotis rugalmassága csökkenést mutat terhesség alatt. Preeklampsziában az említett compliance növekedés elmarad, ugyanakkor a carotisról nem állt rendelkezésre adat. Jelen vizsgálatban megállapítottuk, hogy preklampsziában a carotis jelentősebb mértékben veszít rugalmasságából, mint normotóniás trehességben. Az artériás középnyomás és a a carotis DC változása T 3 és PP között összefüggést mutatott. Ez ok-okozati összefüggés lehet, mivel az emelkedett pulzusnyomás a nonlineáris nyomás-átmérő összefüggés munkapontját jobbra tolja. Mindemellett, az emelkedett carotis pulzunyomás nem magyarázza teljesen a DC csökkenést, hiszen a stiffness index - mely nyomásfüggetlen elasztikus paraméterként ismert szintén nagyobb volt preeclampsziásokban, azaz merevebb érfalat jelzett. Az alábbi nyomásfüggetlen 15
faktoroknak lehet szerepe a carotis rugalmasságának csökkenésében: 1) Az endothelium károsodása és a fokozott kapilláris permeabilitás a carotis érfal ödémaképződéséhez vezethet, mely rontja a disztenzibilitást. Ezt a lehetőséget alátámasztani látszik az a megfigyelésünk, hogy a carotis IMT és az Einc, mely az érfal anyagát jellemző elasztikus paraméter, egyaránt nagyobb volt preeclampsziás betegekben, mint a kontrolloknál. 2) A terhesség által megnövekedett szimpatikus idegi aktivitás preeclmapsziásokban még jelentősebb; a vazokonstriktor anyagok plazmaszintje emelkedett; a nyírófeszültség által kiváltott NO-felszabadulás csökkent. Mindezek az ér simaizomtónusának növekedését eredményezik, és merevebb érfal kialakulásához vezetnek. Másik megfigyelésünk az volt, hogy a korábbiakkal összhangban amind normotóniás mind preeclampsziás terhességben csökken a BRS. Jelen tanulmányban a carotis disztenzibilitás BRS funkcióra kifejtett hatását vizsgáltuk egy a terhesség által kínált, egyedülálló modellben. A BRS mind normo-, mind hipertóniás terhességben csökkenést mutat, maj postpartum növekszik. Megnézve az egymásnak megfelelő változást a carotis disztenzibilitásban és a BRS-ben azt találtuk, hogy preeclampsziásokban szülés után mindkét változó növekszik, míg normotóniásoknál a BRS növekedéshez nem társul a carotis DC növekedés. A szülést követő BRS értékek a beteg és a kontroll csoportban is közelítették az irodalomból ismert egészséges nem-terhes kontroll, ugyanakkor a carotis DC alacsonyabb volt ezen kontrollnál. Ezen túlmenően, a postpartum időszak BRS értékei nem különböztek a preeclampsziás és a kontroll csoportban, a carotis DC ugyanakkor betegekben kisebb volt. Ezek a megfigyelések azt támasztják alá, hogy nincs összefüggés a BRS és a carotis DC terhesség- illletve preeclampszia indukálta változásai között. A TGA vizsgálatban nagyértranszpozícióval született gyerekek artéria carotis rugalmasságát hasonlítottuk össze életkorban egyeztetett kontrollokéval. Eredményeink szerint az összes vizsgált carotis rugalmassági paraméter jelentősen alacsonyabb volt a a betegcsoportban. Az embrionális dúcléc jelenléte elengedhetetlen a normál szívfejlődéshez: amennyiben a dúclécet sebészileg eltávolítják vagy károsítják, az aorticopulmonális szeptáció részben vagy teljesen elmarad. A dúcléc nemcsak a normál szeptációért felelős, hanem az aorta, a. pulmonális és más, elasztikus típusú artériák media rétegének ellastogenezisét is dúcléc eredetű sejtek indukálják az embrionális fejlődés során. A dúcléc sebészeti roncsolása a nagy artériák elasztikus mátrixának csökkenését okozta. Jelen tanulmány eredményei 16
alapján az aorticopulmonális szeptáció és a nagy artériák elasztogenezisének kapcsolata humán embrióban is feltételezhető, amennyiben TGA-betegekben az a. carotis tágulékonysága jelentősen rosszabb volt a kontrollokénál. A vizsgálatban részt vevő TGA-betegek kétféle, esszenciálisan különböző műtéti típusba sorolhatók. A S-műtétet követően a nagyvérköri nyomás a jobb kamrát terheli, míg az AS műtét helyreállítja az eredeti anatómiai viszonyokat. Ennek alapján felmerül, hogy a két esetben különböző nyomásterhelésnek kitett jobb és bal kamra szükségszerűen eltérő haemodinamikai stressznek teszi ki az a. carotist, és ezáltal a carotis stiffness növekedése részben ennek a jelentősen eltérő haemodinamikai helyzetnek a követekezményeként jön létre. Ennek tisztázása kétfaktoros ANOVA statisztikai módszerrel történt (faktor A S vs. AS műtét; faktor B - beteg vs. egészséges). A carotis stiffness mind S, mind AS műtéten átesett beteegkben nagyobb volt a megfelelő kontrollhoz képest, a csoportok között nem volt interakció, ami azt jelzi, hogy a megfigyelt különbség nem függ az operáció típusától. A két, esszenciálisan különböző műtét ellenére hiányzó interakció is azt a feltételezésünket támasztja alá, hogy a megnövekedett carotis stiffness a betegség velejárója és nem annak haemodinamikai következménye. A megnövekedett szisztolés és csökkent disztolés nyomás az artériás rendszer merevebbé válásának korai markere lehet. Hasonló jelenség figyelhető meg az életkor előrehaladtával, amikor a nagyerek folyamatosan és jelentős mértékben veszítenek rugalmasságukból. Másfelől, az artériás stiffness növekedése lehet az emelkedett pulzusnyomás következménye is, hiszen ezek a betegek évekig az átlagosnál nagyobb pulzusnyomásnak voltak kitéve. Ez utóbbi magyarázat mégis kevésbé valószínű, mivel a TGA-betegek carotis elasztikus paraméterei az egészségeseknél jóval kevésbé mutattak korfüggést; valamint nem volt összefüggés a műtét óta eltelt idővel sem. Az artériás stiffness növekedése kardiovaszkuláris megbetegedések független rizikófaktora. Bár a károsodott carotis tágulékonyság jelentőségét TGA-betegekben még nem ismerjük, és ennek tisztázására további vizsgálatok szükségesek, azt gondoljuk, hogy a jövőben fokozott gondot kell fordítani a TGA-betegek egészséges életmódra nevelésére. Számos vizsgátat igazolta az egészséges életmód elsősorban a rendszeres fizikai aktivitás és a sószegény diéta szerepét az artériák rugalmasságának megőrzésében és javításában. Bár a legtöbb TGA-beteget eltiltják az erőteljes fizikai aktivitástól (ők általában testnevelésből is 17
felmentettek); mégis, egy kímélőbb, de rendszeres és hatásos sport program ajánlható nekik. Egyéb diétás tanácsok mellett kiemelendő még a halban (n-3 zsírsavakban) gazdag táplálkozás fontossága, valamint az aktív és passzív dohányzás kerülése. Az értekezés új eredményeinek összefoglalása: 1) Egészséges humán terhességben az a. carotis és az aorta rugalmassága egymással ellentétesen változik: az a. carotis rugalmassága csökken, az aortáé növekszik. Ezek a változások szülést követően reverzibilisek. 2) Preeklampsziás terhesek carotis rugalmassága jóval elmarad a normotóniás terhes kontrollhoz viszonyítva. 3) Preeklampsziában a nincs kimutatható összefüggés terhesség folyamán és a postpartum időszakban mért carotis rugalmasság változás és a BRS változása között. 4) Nagyér transzpozícióval született gyermekekben a műtéti típustól függetlenül az a. carotis tágulékonysága jelentősen csökkent. Ez az állapot feltehetően a fejlődési rendellenesség részét képezi. Az értekezés témájában írt saját közlemények 1. Mersich B, Rigo J Jr., Lenard Z, Studinger P, Visontai Z & Kollai M (2004). Carotid artery stiffening does not explain baroreflex impairment in preeclampsia. Clin Sci 107, 7-13. 2. B Mersich, Cs Besenyei, J Rigo Jr., Zs Lenard, P Studinger and M Kollai (2005) Opposite changes in carotid versus aortic stiffness during healthy human pregnancy. Clin Sci; 109, 103-107. 3. Mersich B, Studinger P, Lenard Z, Kadar K, Kollai M. (2006) Transposition of great arteries is associated with increased carotid artery stiffness. Hypertension; 47(6):1197-202. 18
Egyéb közlemények 1. Visontai Zs., Karlócai K., Kovács G., Mersich B., Jokkel G., Kollai M. (2000) Az artéria pulmonális rugalmasságának korfüggő változása. Érbetegségek. 1: 1-5, 2000. 2. Lenard Z, Studinger P, Mersich B, Kocsis L & Kollai M (2004). Maturation of cardio-vagal autonomic function from childhood to young adult age. Circulation 10, 307-312. 3. Studinger P, Mersich B, Lenard Z, Somogyi A & Kollai M (2004). Effect of Vitamin E on carotid artery elasticity and baroreflex gain in young, healthy adults. Auton Neurosci 113, 63-70. 4. Lénárd Zs, Studinger P, Mersich B & Kollai M (2004). Static versus dynamic distensibility of the carotid artery in coronary artery disease. Card Hung 34, 2 7. 5. Visontai Z, Mersich B, Hollo G. (2005) Carotid Artery Elasticity and Baroreflex Sensitivity in Patients With Glaucoma. J Glaucoma; 14 (1):30-35. 6. Lénárd Z, Studinger P, Mersich B, Pavlik G & Kollai M (2005). Cardiovagal autonomic function in sedentary and trained offspring of hypertensive parents. J Physiol 565, 1031-1038. 7. Rigo Jr J, Visontai Z, Mersich B, Kollai M. (2005) Reduced Baroreceptor Sensitivity and Elasticity of the Carotid Artery in a Preeclamptic Patient. Gynecol Obstet Invest. 60 (2):84-86. 8. Z. Visontai, B. Mersich, M. Kollai, G. Holló. (2006) Increase of carotid artery stiffness and decrease of baroreflex sensitivity in exfoliation syndrome and glaucoma. Br. J. Ophthalmol. 90(5): 563-7. 9. P Studinger, Zs Lénárd, B Mersich, Gy Reusz, M Kollai. (2006) Determinants of baroreflex function in juvenile end-stage renal disease. Kidney Int. 69(12): 2236-42. Idézhető előadáskivonatok 1. Rigo J., Visontai Zs., Mersich B., Kovács G., Varga L., Kollai M. (2000) The elasticity of common carotid artery in normotensive and preeclamptic pregnancies. Hypertension in Pregnancy 19: S1:117. 19
2. Mersich B, Studinger P, Lénárd Zs, Kádár K, Hartyánszky I., Oprea V & Kollai M (2004). Carotid artery stiffening in patients after atrial switch repair of transposition of great arteries is not associated with impaired autonomic function. Clin Auton Res 10. 3. Studinger P, Lénárd Zs, Mersich B, Pavlik G & Kollai M (2004). Effect of exercise on cardio-vagal autonomic function in normotensive offspring of hypertensive parents. Clin Auton Res 10. 4. Lénárd Zs, Mersich B, Studinger P, Reusz Gy, Vincze V & Kollai M (2004). Effect of renal transplantation on cardiovagal autonomic function in children with end-stage renal disease. Clin Auton Res 10. 5. B Mersich, Zs Lenard, P Studinger, Cs Besenyei, K Kadar, I Hartyanszky, T Nemeth, V Oprea, M Kollai. (2005) Carotid artery stiffening is not associated with impaired cardiovagal autonomic function in young patients late after Senning-repair. 7 th EFAS Meeting, Bled, Slovenia, Clin Auton Res. 20