PhD Értekezés Tézisei

PhD Értekezés Tézisei A transzkraniális mágneses ingerlés szerepe a humán motoros rendszer vizsgálatában Dr. Arányi Zsuzsanna BEVEZETÉS A transzkraniális mágneses ingerlést (TMS) Barker és mtsai vezették be 1985-ben. Ez a forradalmian új módszer olyan mélyen fekvő, csonttal borított strukturák non-invazív, fájdalmatlan ingerlését teszi lehetővé, amelyek a hagyományos elektromos ingerlés számára nem hozzáférhetők: pl. a cortex, a spinalis ideggyökök és a nervus facialis intrakraniális szakasza. A bevezetése óta eltelt időben a módszert különböző területeken eredményesen alkalmazták, így humán fiziológiai kutatásokban valamint idegrendszeri működészavar diagnózisában, monitorozásában ill. therápiájában. A TMS az utóbbi évek egyik legjelentősebb előrelépésének tekinthető a klinikai elektrofiziológa területén. A TMS technikai és neurofiziológiai alapjait áttekintő bevezetés után bemutatjuk a TMS-sel végzett, a karizmok akaratlagos motoros kontrollját vizsgáló kísérletes munkánk eredményeit, majd a módszerrel nyert klinikai tapasztalatainkat tárgyaljuk. Mindezzel egyben szemléltetni szeretnénk a TMS sokoldalúságát és szerepét mind a kutatásban, mind a klinikai munkában. Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Neurológiai Klinika 2002 A TMS az elektromágneses indukció elvén alapul, amit Michael Faraday írt le 1831-ben. Eszerint egy dróttekercsben kisütött, rövid ideig tartó, nagy erejű áram időben változó mágneses teret generál, amely egy mellé helyezett másik dróttekercsben vagy volumenvezetőben áramot indukál. Az emberi agy ingerléséhez (TMS-re) használt stimulátor alapvetően sorba kötött kondenzátorokból és az ingerlő tekercsből áll. A kondenzátorokat előbb feltöltjük, majd az ingerlés során az ingerlő tekercsen keresztül kisütjük, amely időben gyorsan változó, 1 ms-ig tartó mágneses impulzust generál. A mágneses tér magas elektromos ellenállású 2

szöveteken, mint pl. a fejbőr és koponyacsont, gyengülés és a fájdalomreceptorok aktiválása nélkül áthatol, és idegszövetben áramot indukál. Amennyiben az indukált áram elég erős, akkor az az idegsejt membránjának depolarizációjához és kisüléséhez vezet. Az ingerlő tekercs alakja és nagysága meghatározza a tekercs által leadott maximalis mágneses térerőt és az ingerlés jellemzőit. Leggyakrabban a 90 mm-es tekercset használják. Az indukált áram a tekercs alakjával azonos, tehát az agyban a tekerccsel párhuzamos, de azzal ellentétes irányú 'áramhurok' keletkezik. A fentiekből következik, hogy ha a tekercset corticalis ingerlés céljából a vertexre helyezzük, akkor az mindkét féltekét ingerületbe hozza. Körülírtabb ingerlést tesz lehetővé az ún. dupla-tekercs, amely két egymás mellé helyezett, ellentétes irányú tekercsből áll. Corticalis mágneses ingerlés során aktiválódik a corticospinalis pálya, amely kontralateralis izomrángással jár. Egy mágneses impulzus a pyramis sejtek repetitív kisülését hozza létre. Ezen leszálló ingerületi hullámok az alpha motoneurokon időben és térben összegződnek, amely az alpha motoneuronok progresszív depolarizációjához, ill. a küszöb elérése után azok kisüléséhez vezet. A célizomról felületes elektródákkal elvezetett potenciált motoros kiváltott válasznak hívjuk (MEP). A MEP mért paraméterei a cortico-muscularis latencia, az amplitúdó és az ingerküszöb. A peripheriás ideg ingerlésével nyert potenciállal szemben a MEP alakja és nagysága variábilitást mutat. Továbbá, amennyiben az ingerlés a célizom akaratlagos kontrakciója alatt történik akkor a MEP ingerküszöbe alacsonyabb, a latenciája rövidebb és amplitúdója magasabb, mint nyugalomban. Ezt a jelenséget facilitációnak hívják, amely a motoros pálya fokozott ingerelhetőségét jelzi akaratlagos kontrakció alatt. Legnagyobb mértékű facilitáció a célizom kontrakciójával nyerhető, azonban számos más facilitáló hatású manőver létezik. A MEP cortico-muscularis latenciája magában foglalja mind a corticospinalis pálya, mind az alpha motoneuron vezetési idejét. A corticospinalis pálya vezetési idejét (centralis motoros vezetési idő- CMCT) értelemszerűen úgy kapjuk meg, hogy a cortico-muscularis latenciából kivonjuk a peripheriás vezetési időt. A mágneses corticalis ingerlés nem csak excitatoros hanem inhibitoros jelenségeket is létrehoz az ellenoldali izmokban. Amennyiben az ingerlést akaratlagos izomkontrakció alatt végezzük, akkor a MEP-et az izomtevékenység egy átmeneti gátlása követi, amelyet 'silent periódusnak' (SP) hívunk. Az SP részben intracorticalis gátló mechanizmusokat tükröz. Ipsilateralis corticalis ingerlés is az izomtevékenység átmeneti gátlását hozza létre, amely az egyik féltekének a másikra kifejtett transcallosalis gátlásának a megnyilvánulása. A TMS biztonságos módszernek bizonyult, súlyos nem kívánt hatásokat még nem írtak le. Olyan egyének, akikben az ingerlésnek kitett testrészben fémtárgy található a vizsgálatban nem vehetnek részt, mivel ezeket a nagy erejű mágneses tér elmozdíthatja ill. tönkreteheti. Ilyenek pl. az aneurysma klippek, cochlearis implantátumok, pacemaker-ek, gólyok, csontpótló lemezek, idegentest a szemben, csavarok, spinalis csapok vagy drótok. További ellenjavallatot képez a koponyacsonthiány és a nyaki gerinc instabilitása. Epilepszia, terhesség és gyerekkor relatív ellenjavallatnak számít. CÉLKITŰZÉSEK A non-invazív corticalis ingerlést lehetővé tevő TMS megjelenése előtt a humán motoros cortex projekcióira 3 4

vonatkozó ismereteinket döntően intraoperatív, direkt corticalis ingerléses vizsgálatokból nyertük. Ezen vizsgálatok természetesen meglehetősen behatároltak voltak, így a TMS bevezetése egy új korszakot nyitott a humán motoros cortex és a fiziológiás motoros működés tanulmányozásában. TMS segítségével a proximalis és distalis karizmok akaratlagos motoros kontrolljának különböző aspektusait vizsgáltuk egészséges embereken, amely három kísérletsorozat köré szerveződött. Célunk ezen funkcionálisan eltérő izomcsoportok centralis motoros kontrolljára vonatkozó fiziológiai ismereteink bővítése volt: 1. Az első kísérletsorozatban a proximalis és distalis izmokhoz futó kontralateralis (keresztezett) motoros projekciókat ill. azok ingerelhetőségét vizsgáltuk különböző motoros feladatokban. 2. A második kísérletsorozatban ipsilateralis (nem keresztezett) projekciókat és transzcallosalis hatásokat vizsgáltuk proximalis és distalis izmokban. 3. A harmadik kísérletsorozatban azt vizsgáltuk, hogy a transzcallosalisan kifejtett gátlás változik-e olyan körülmények között, amikor tükörmozgások jelentkeznek (erőkifejtés alatt). Az értekezés első részében ezen kísérletsorozatok eredményeit mutatjuk be és tárgyaljuk. A TMS-t a klinikai diagnosztikában is sikeresen alkalmazták. A TMS helye a diagnosztikában azonban, mint minden új módszer esetén, még nem kialakult ill. vizsgálat tárgyát képezi. Ennek tükrében kielemeztük a klinikánkon négy év alatt TMS vizsgálaton átesett betegek eredményeit: 1. Vizsgáltuk a corticospinalis pálya vizsgálatára küldött betegek MEP eredményeit. Ezen belül különös figyelmet szenteltünk a cervicalis spondylosisban szenvedő betegekre, azzal a céllal, hogy megállapítsuk mennyire ézékeny módszer a MEP a cervicalis spondylosishoz társuló kompresszív myelopathia kimutatatásában, pyramis jelek megjelenése előtt is. 2. Vizsgáltuk a nervus facialis, TMS-szel kiegészített neurographiájára küldött betegek eredményeit. Az értekezés második részében ezen vizsgálódás eredményeit mutatjuk be és ezáltal is szeretnénk hozzájárulni a TMS a klinikai diagnosztikában betöltött helyének meghatározásához. TRANSZKRANIÁLIS MÁGNESES INGERLÉS A KUTATÁSBAN: PROXIMALIS ÉS DISTALIS KARIZMOK AKARATLAGOS KONTROLLJÁNAK VIZSGÁLATA Motoros kiváltott válaszok facilitációja proximalis és distalis karizmokban A különböző manőverek ill. motoros feladatok során létrejövő facilitáció mértéke és mintázata a motoros pálya ingerelhetőségét tükrözi az adott helyzetben. Következésképpen, a különböző motoros feladatok alatt észlelt eltérő MEP amplitúdók eltérő ingerelhetőséget jeleznek vagy corticalis vagy spinalis szinten. Más szóval, a corticalis ingerlés a feladattól függően corticalis és/vagy spinalis neuronok más és más körülírt csoportjának a kisüléséhez vezet, mintegy egy meghatározott 'mintát' aktiválva. Célunk ebben az első kísérletsorozatban az volt, hogy összehasonlítsuk ezen 'mintákat' proximalis és distalis karizmokban, különböző egyszerű motoros feladatok, dinamikus és fenntartott kontrakció facilitatoros hatásának vizsgálatával. Dinamikus kontrakció alatt azt értjük, hogy az izomerő lassan és 5 6

egyenletesen növekszik, míg fenntartott kontrakcióban az izomerő nem változik. Módszerek: TMS-t végeztünk 23 egészséges emberen, Magstim 200-as stimulátorral és dupla-tekerccsel. A MEP-eket az ingerelt féltekéhez képest ellenoldali musculus (m.) deltoideus és m. abductor digiti minimi (ADM) izomból vezettük el. A két izmot külön vizsgáltuk. A dinamikus feladatban, a vizsgált egyének lassan abdukálták a kart vagy a kisujjat, miközben az ingerlés automatikusan kiváltódott három különböző abdukciós szögnél. Fenntartott kontrakció során a vizsgált egyének abdukálva tartották a karjukat vagy a kisujjukat min. 3 mp-ig a dinamikus feladatban megvizsgált abdukciós szögben, amikor a vizsgáló az ingerlést elvégezte. Mindkét feladatban mindegyik abdukciós szögnél 5-10 ingerlést végeztünk. A m. deltoideusra vonatkozóan az egész kísérletet isometriás körülmények között is megismételtük, de ez esetben nem abdukciós szöget hanem izomerő szintet vettünk figyelembe. Három egyénben agytörzsi ingerlést is végeztünk, a m. deltoideus-ból elvezetve, egy speciális dupla-kúp alakú tekercs segítségével. Az MEP amplitúdók statisztikai elemzése Wilcoxon ill. Mann-Whitney teszttel történt, P<0.05 szignifikancia szinttel. Eredmények: A m. deltoideus esetén a MEP amplitúdók a háttér electromyographiás (EMG) tevékenységgel együtt linearisan növekedtek, mind nem-izometriás és izometriás körülmények között, és mind dinamikus és fenntartott kontrakció alatt. Dinamikus kontrakció alatt azonban, azonos EMG háttértevékenység mellett, a MEP amplitúdók szignifikánsan nagyobbak voltak mint fenntartott kontrakció alatt (1. Ábra), és nem volt különbség e tekintetben nem-izometriás és izometriás körülmények között. Hasonlóképpen, az agytörzsi MEP-ek is szignifikánsan nagyobbak voltak dinamikus mint fenntartott kontrakció alatt. 7 1. Ábra. M. deltoideus vizsgálatakor nyert eredmények nem izometriás (a) és izometriás (b) körülmények alatt, 11 egyénből. Átlag MEP amplitúdókat (±SEM) a háttér EMG (±SEM) tevékenység függvényében ábrázoltuk. MEP amplitúdók dinamikus kontrakció alatt, azonos háttér EMG tevékenység mellett, nagyobbak voltak. Feltüntettük a Wilcoxon P értékeket. Az ADM esetén a MEP amplitúdók szintén linearisan növekedtek a háttér EMG tevékenységgel. A m. deltoideus-szal ellentétben nem volt szignifikáns különbség a MEP amplitúdókban dinamikus ill. a fenntartott kontrakció között. Megbeszélés: A fent bemutatott eredmények azt jelzik, hogy a m. deltoideus-ban a facilitáció mértéke (MEP amplitúdó) nem csak az izomkontrakció nagyságától (háttér EMG tevékenységtől), hanem annak típusától is függ. Más szóval, a facilitáció mértékét nem csak az izomtevékenység mennyisége, hanem minősége is meghatározza. Pontosabban, a facilitáció nagyobb volt dinamikus kontrakció alatt, amikor az ingerlést növekvő izomerő alatt végeztük, mint fenntartott kontrakció alatt, amikor az izomerő nem változott, annak ellenére, hogy a háttér EMG tevékenység azonos volt. Ezt a különbséget mind corticalis, mind agytörzsi ingerléssel észleltük, amely arra utal, hogy a változás spinalis szinten megy végbe. A m. deltoideus- 8

szal ellentétben feladatfüggő facilitáció az ADM-ben nem mutatkozott. A m. deltoideus-ban dinamikus kontrakció alatt észlelt magasabb MEP amplitúdó voltaképpen azt jelenti, hogy a spinalis motoneuronok nagyobb számban voltak küszöb-közeli állapotban, amelyeket így az ingerlés könnyebben tudott aktiválni. Tehát, ezen küszöb-közeli motoneuronok csoportja (az ún. 'subliminal fringe') az ADM esetén kicsi, bármely típusú izomkontrakció alatt, míg a m. deltoideus-ban viszonylag nagy és az izomkontrakció típusa befolyásolja. Összeségében úgy tűnik, hogy ez a proximalis és distalis izmok között észlelt különbség a spinalis motoneuronok aktiválódásának, az izomerő növelésének mechanizmusával függ össze. Proximalis izmokban az izomerő növelése úgy történik, hogy a motoneuronok egy kis csoportjának a kisülési frekvenciája növekszik, további motoneuronok bevonása csak viszonylag nagy izomerőnél jön létre. Ezzel szemben distalis izmokban már alacsony izomerőnél nagyszámú motoneuron aktiválódik, és a kisülési frekvencia növelése csak nagyobb izomerőnél játszik szerepet. Más szóval, proximalis izmokban a motoneuronok csak egy kis csoportja aktív az izomerő szint széles tartományán belül. Ez lehetőséget nyújt további motoneuronok bevonására, mint pl. egy dinamikus kontrakció alatt. Distalis izmokban a motoneuronok relatíve nagyobb csoportja aktív már alacsony izomerőnél is, tehát további motoneuronok bevonása korlátozott. Teleológiailag nézve, a proximalis izmok küszöb-alatti motoneuronjainak viszonylag nagy csoportja egy hirtelen, nagyobb erőkifejtés létrehozását könnyíti meg, amely elsősorban dinamikus kontrakció alatt jöhet létre. Továbbá, ez a készenléti állapot proximalis izmokban különösen fontos, mivel ezen izmoknak nagyobb tehetetlenségi erőt kell leküzdeniük a végtag mozdításakor, valamint azért mert a proximalis izmok részt vesznek az egyensúly és mozgás váratlan megzavarásakor fellépő posturalis reflexekben. A proximalis és distalis izmok között fennálló, a küszöb-alatti motoneuronok csoportjára és az izomerő növelésének mechanizmusára vonatkozó különbség valószínűleg azzal függ össze, hogy a distalis izmok monosynapticus corticospinalis innervációja erőteljesebb. Ez nagyobb synapticus hatékonysággal jár és a motoneuronok korai bevonódásához vezet, tehát kevés marad küszöb-alatti állapotban. Ipsilateralis / transzcallosalis válaszok proximalis és distalis karizmokban Ipsilateralis corticalis ingerlés hatására distalis karizmokban döntően egy átmeneti gátlás jön létre, amelyről kimutatták, hogy transzcallosalis eredetű. Úgy tűnik az egyik félteke motoros cortexe egy gátló hatást fejt ki a másik félteke motoros cortexére, corticospinalis pályarendszerére, amely gátlás egy transzcallosalis pályán keresztül valósul meg. A transzcallosalis gátlás valószínűleg a bimanuális, egymástól független, gyakorlott kézmozgásokban játszik szerepet. A transzcallosalis gátlást szisztematikusan csak kiskézizmokban vizsgálták. Teleológiai megfontolásból kiindulva azt gondolhatjuk, hogy proximalis izmokban a transzcallosalis gátlás gyengébb vagy hiányzik. Ez a proximalis izmok fiziológiai szerepéből következik, mivel a proximalis izmok gyakrabban vesznek részt synchron bilateralis mozgásokban, pl. posturalis reflexekben, míg a distalis izmok elsősorban finom, egymástól független mozgásokban vesznek részt. Ebben a második kísérletsorozatban célunk az volt, hogy jellemezzük az ipsilateralis ingerlés által létrehozott választ proximalis izmokban, és összehasonlítsuk azt a distalis 9 10

izmokkal. Feltételeztük, hogy a transzcallosalis gátlás proximalis izmokban gyengébb lesz, ill. éppen ellenkezőleg transzcallosalis facilitáció is jelen lehet. Továbbá, ipsilateralis MEP-ek megjelenésére is számítottunk, mivel anatómiai vizsgálatokból ismeretes, hogy a corticospinalis pálya 10%-a keresztezetlen. Módszerek: TMS-t végeztünk 28 egészséges egyénen, Magstim 200-as stimulátorral és dupla-tekerccsel. Az 1. Kísérletben a m. deltoideus-ból elvezetve ipsilateralis ingerlést végeztünk dinamikus és fenntartott kontrakció alatt. Kontroll vizsgálatként 'álingerlést' is végeztünk. A 2. Kísérletben a m. deltoideus-ból elvezetve kontralateralis küszöb-közeli ingerlést végeztünk, annak eldöntésére, hogy az 1. Kísérletben észlelt ipsilateralis válasz csak ipsilateralis vagy bilateralis jellegű-e. A 3. Kísérletben két beteget vizsgáltunk meg, akiknek corpus callosum agenesiája volt, annak eldöntésére, hogy az 1. Kísérletben észlelt ipsilateralis válasz transzcallosalis eredetű-e vagy sem. A m. deltoideus-ból elvezetve ipsilateralis ingerlést végeztünk. A 4. Kísérletben az ADM-ből elvezetve ipsilateralis ingerlést végeztünk mind dinamikus, mind fenntartott kontrakció alatt. Megmértük az ipsilateralis gátlás latenciáját, tartamát és az EMG tevékenység átlagos amplitúdócsökkenését, a kezdeti EMG tevékenységhez képest. Excitatoros válaszok esetén az átlagos amplitúdót, latenciát és tartamot mértük. Statisztikai analízishez a Wilcoxon tesztet alkalmaztuk, P<0.05 szignifikancia szinttel. Eredmények: Az 1. Kísérletben következetesen egy excitatoros választ kaptunk, hosszú latenciával (60 és 70 ms között), valamint alacsony amplitúdóval, 70 µv és 1 mv között (2. Ábra). A válasz amplitúdója szignifikánsan nagyobb volt mint az EMG háttértevékenység. Néhány egyénben nagyobb EMG háttértevékenységnél gyenge gátlást is észleltünk, de ez következetesen nem volt reprodukálható. Rövid latenciájú excitatoros potenciálokat ('ipsilateralis MEP') sosem észleltünk. Az 'álingerlésnek' szignifikáns hatása nem volt. 2. Ábra. Hosszú latenciájú excitatoros potenciál a m. deltoideus-ban a motoros cortex ipsilateralis fokális mágneses ingerlését követően. Rektifikált és átlagolt válaszok 4 egyénből. A 2. Kísérletben a rövid latenciájú MEP-ek mellett egy kontralateralis hosszú latenciájú excitatoros választ is nyertünk, amelynek latenciája és amplitúdója az 1. Kísérletben ipsilateralis ingerléssel nyert válaszéhoz volt hasonló. Ez arra utal, hogy a m. deltoideus-ban kimutatott hosszú latenciájú válasz bilateralis jellegű. Magasabb intenzitással végzett kontralateralis ingerléskor a válasz kialakulását a MEP-et követő silent periódus megakadályozza. A 3. Kísérletben az egészségesekhez hasonlóan, mindkét betegnél észleltük a hosszú latenciájú ipsilateralis választ. Ez a válasz transzcallosalis eredetét valószínűtlenné teszi. A 4. Kísérletben ipsilateralis ingerlés hatására az ADM-ben gátlás jelentkezett, 30-40 ms közötti latenciával. Rövid latenciájú excitatoros potenciálokat ('ipsilateralis MEP-et') sosem észleltünk. Megbeszélés: Korábbi vizsgálatok kimutatták és saját eredményeink is alátámasztják, hogy ipsilateralis ingerlés hatására az ADM-ben egy erős gátlás alakul ki, amelyet 11 12

transzcallosalis gátlásnak hívunk. Ezzel szemben kimutattuk, hogy a válasz egy proximalis karizomban jelentősen különbözik. Azt találtuk, hogy a m. deltoideus-ban focalis ipsilateralis TMS hatására egy alacsony, variábilis, de egyértelmű és reprodukálható excitatoros válasz alakul ki, amelynek a latenciája 60 és 70 ms között van. Ugyanakkor rövid latenciájú excitatoros potenciálokat ('ipsilateralis MEPek') sosem észleltünk, sem a m. deltoideus-ban, sem az ADMben. Ez amellett szól, hogy egészséges emberekben a keresztezetlen, gyorsan vezető corticospinalis pályának funkcionális jelentősége nem számottevő, még proximalis izmokban sem, annak ellenére, hogy anatómiailag kimutatható. A distalis izmokban észleltekhez hasonló inhibitoros válasz a m. deltoideus-ban csak ritkán jelentkezett. Azt azt jelzi, hogy a proximalis izmok tekintetében ez a gátló kapcsolat gyenge, amely kezdeti hipotézisünkkel egyezik. A m. deltoideus-ban kimutatott hosszú latenciájú excitatoros potenciál eredetét kutatva vonzó magyarázat lett volna a transzcallosalis eredet. Állatkísérletekből tudjuk, hogy proximalis izmok vonatkozásában bőséges transzcallosalis összeköttetések vannak jelen. Továbbá logikusnak tűnne, hogy az idegrendszer a proximalis izmokban gyakran előforduló szinkron kontrakciók létrehozásához transzcallosalis erősítést is felhasznál. Eredményeink azonban ezt nem támasztják alá. Az ADM-ben mért transzcallosalis gátlás latenciája 30-40 ms, ezzel szemben a m. deltoideus-ban kimutatott excitatoros válasz latenciája 60-70 ms. Valószínűtlen, hogy a facilitatoros transzcallosalis hatások egy másik, sokkal lassabban vezető callosalis rostrendszeren keresztül jönnének létre. Szintén a transzcallosalis eredet ellen szól az, hogy a két, corpus callosum agenesiában szenvedő betegben is kialakult a válasz. Úgy gondoljuk, hogy ez a válasz valószínűleg az ipsilateralis oldala egy lassan vezető, bilateralis subcorticalis pályarendszernek, mint pl. a startle reflex vagy más posturalis reflex pályarendszere. Ezt főként arra alapozzuk, hogy kontralateralis ingerléssel is egy hasonló latenciájú válasz keletkezik, ha az ingerlés intenzitása elég alacsony, hogy a MEP-et követő silent periódus a választ ne fedje el. A startle reflex központja a pontomedullaris medialis formatio reticularisban van. Ezen pályarendszer szerepe felmerült, mivel észrevettük, hogy ismételt ingerlések során habituálódás alakult ki. Továbbá, akusztikus ingerre vagy szabadesés során létrejött startle során is a proximalis izmokban bilateralis, hasonló latenciájú válaszokat regisztráltak. Álingerlés azonban nem volt hatékony, amely azt jelzi, hogy a válasz nem csak egy reakció bármely startle-t okozó ingerre, hanem agyi ingerlésre jött létre. Tehát úgy gondoljuk, hogy a válasz a startle reflex agytörzsi központjának facilitációja révén alakult ki, egy cortico-pontin összeköttetés révén. Az ADM-ben ez a hosszú latenciájú válasz nem volt észlelhető, amely összhangban van a kiskézizmok posturalis reflexekben betöltött csekély szerepével. Transzcallosalis gátlás erőkifejtésre jelentkező tükörmozgások alatt Az előző részben megmutattuk, hogy az egyik oldali motoros cortex gátló hatást fejt ki a másik oldali motoros cortexre, elsősorban a distalis izmok tekintetében. A transzcallosalis gátlás valószínűleg a független bimanuális mozgásokban játszik szerepet. Ezt látszik alátámasztani az a megfigyelés, hogy a transzcallosalis gátlás iskolás kor előtti gyerekekben hiányzik és ugyanakkor tükörmozgások, főként a kezekben gyakran előfordulnak. Normális neuromotoros fejlődés során a tükörmozgások eltűnnek és kialakul a kezesség. Ezzel egyidőben megjelenik a transzcallosalis gátlás, amely a két jelenség kapcsolatára utal. 13 14

Tükörmozgások alatt akarattól független és szükségtelen mozgásokat értünk, amelyek az ellenolali homológ izmok akaratlagos aktivációját kísérik. Tükörmozgások leginkább a distalis karizmokban jelennek meg. Jelentős fokú tükörmozgás fennmaradása felnőttkorban kórosnak tekinthető. Mindazonáltal egészséges felnőttekben is előfordulhatnak tükörmozgások, mégpedig egy jelentős erőkifejtést igénylő, kifáradást okozó akaratlagos kontrakció során. Ezen erőkifejtésre létrejövő tükörmozgások azt jelzik, hogy ilyen esetben az idegrendszer egyes izmokra irányuló szelektív kontrollja romlik. A felnőttkorban előforduló tükörmozgások mechanizmusa nem tisztázott, de lehetségesnek gondoltuk, hogy a gyerekkori tükörmozgások maradványáról van szó, tehát mechanizmusa hasonló. Ennek megfelelően feltételeztük, hogy egy transzcallosalis, az erőkifejtéssel ill. kifáradással összefüggő gátlás alóli felszabadulás vagy facilitáció jön létre. Az alábbi kísérletsorozatban ezt a hipotézist teszteltük. Módszerek: TMS-t végeztünk 10 egészséges egyénen, Magstim 200-as stimulátorral és dupla-tekerccsel. Bilateralis elvezetés történt az ADM izomból. Mértük az ipsilateralis silent periódust (azaz a transzcallosalis gátlást), ill. a kontralateralis silent periódust (azaz a MEP-et követő silent periódust). Mindegyik kísérletben a bal ADM volt a 'munkaizom', az akaratlagos erőkifejtés célizma, és a jobb ADM volt a 'tükörizom'. Először megmértük az erőkifejtés előtti ipsilateralis és kontralateralis silent periódust, külön-külön a munka és tükörizomban (preexercise-isp mir és isp work ; preexercise-csp mir and csp work ). Ezt követően felszólítottuk a vizsgált személyt, hogy a bal (munka) ADM-mel minél hosszabb ideig tartó maximalis akaratlagos kontrakciót fejtsen ki, amelyet vizuális visszajelzéssel és verbalis ösztönzéssel segítettünk. Fáradáskor, a kontrakció erejének kb. 50%-os csökkenésekor tükörmozgások kivétel nélkül megjelentek. Ekkor a jobb (munka) félteke ingerlését végeztük, az exercise-isp mir és exercise-csp work regisztrálására. Az erőkifejtés vége után néhány perc pihenő következett, majd ismét a jobb féltekét ingereltük, a postexercise-isp mir és postexercise-csp work regisztrálására. Ezt követően az egész kísérletet megismételtük a bal félteke ingerlésével, az exercise- és postexercise-isp work és csp mir meghatározására. A gátlás tartamának és mélységének összehasonlításához (az erőkifejtés előtt, alatt és után valamint a két oldal között) a Wilcoxon tesztet alkalmaztuk, P<0.05 szignifikancia szinttel. Eredmények: Minden egyes vizsgált személyben a munkaizomban regisztrált EMG tevékenység a kifáradás következtében fokozatosan lecsökkent, amellyel párhuzamosan tükörtevékenység jelent meg, kb. a munkaizom kezdeti erőkifejtésének 50%-kát elérve. A vizsgálatban résztvevő személyek nem tudták, hogy a vizsgálat célja tulajdonképpen a tükörmozgások voltak. Az erőkifejtés előtt az ipsilateralis silent periódusok (isp-ék) hasonlóak voltak a munka és tükörizomban (3. Ábra). Az erőkifejtés alatt és után a tükörizomban mért ipsilateralis silent periódus (isp mir ) nem változott. Ezzel szemben a munkaizomban mért ipsilateralis silent periódus (isp work ) szignifikánsan megnőtt erőkifejtés alatt, majd erőkifejtés után ismét csökkent. Ipsilateralis excitatoros jelenségeket (pl. ipsilateralis MEP-eket a gátlás előtt), ez előző vizsgálatokkal összhangban, sosem észleltünk. A kontralateralis silent periódusok (csp) szignifikánsan megnőttek az erőkifejtés alatt mind a munka, mind a tükörizomban (3. Ábra), és az erőkifejtés után ismét csökkentek. Természetesen a csp-éket minden esetben MEP-ek előzték meg, ezeket azonban ebben a kísérletben nem elemeztük. 15 16

3. Ábra. Az ipsilateralis és kontralateralis silent periódusok tartama az erőkifejtés előtt, alatt és után. A vastag nyílak a gátlás feltételezett útját mutatják: cspwork (A), cspmir (B), ispwork (C), és ispmir (D). Megbeszélés: Hipotézisünk az volt, hogy az akaratlan (és általában észrevétlen) tükörmozgások létrejöttében az erőkifejtést végző félteke felől az ellenoldalra irányuló transzcallosalis gátlás csökkenése szerepet játszik. A transzcallosalis gátlás kvantifikálására az ipsilateralis silent periódusokat (isp) mértük. Azt vártuk, hogy az (isp) csökkenni fog a tükörizomban, és eredményeink ezzel összhangban vannak. Erőkifejtés alatt a keresztezett corticospinalis pályában mindkét oldalt megnőtt a gátlás, ahogy ezt a megnövekedett kontralateralis silent periódusok jelezték. Ennek ellenére a tükörizomban mért ipsilateralis silent periódus (isp mir ) az erőkifejtés alatt nem változott. Az isp mérések végső pályája a keresztezett corticospinalis pálya. Ennek tükrében, a változatlan isp mir a fokozott keresztezett corticospinalis gátlás és csökkent transzcallosalis gátlás netto eredményének a következménye. Hasonlóképpen, a munkaizomban mért ipsilateralis és kontralateralis silent periódus (isp work és csp work ) együttes növekedése azt jelenti, hogy a transzcallosalis gátlás a tükörmozgást végző félteke felől nem változott. Összefoglalva, eredményeink hipotézisünket alátámasztják, miszerint a transzcallosalis gátlás az erőkifejtést végző félteke felől a tükörmozgást végző félteke felé lecsökken. Következésképpen, valószínű, hogy a felnőttekben észlelt tükörmozgások mechanizmusa hasonló a gyerekekben jelentkező tükörmozgások mechanizmusához. Finom, egyoldali kézmozgások során a másik kéz tükörmozgásának kialakulását a transzcallosalis gátlás megakadályozza. Fenntartott, erőteljes kontrakció során a transzcallosalis gátlás csökkenése révén a kontralateralis félteke aktivitása megnő. Erőkifejtésre létrejövő tükörmozgások tehát a kontralateralis keresztezett projekciók és nem az ipsilateralis keresztezetlen projekciók gátlásának felszabadulása révén jön létre. Ezt a hipotézist képalkotó eljárásokkal végzett vizsgálatok tovább erősítik, amelyek kimutatták, hogy egyoldali kézmozgások alatt a supplementer motoros areák bilateralis aktivációja jön létre. Ez a bilateralis aktiváció tükörmozgásokhoz vezetne, azonban kis erőkifejtést igénylő finom kézmozgásoknál a tükörmozgások kialakulását a munkát végző félteke felől jövő transzcallosalis gátlás megakadályozza. Ha az erőkifejtés egyoldali kézmozgásnál megnő (pl. a kifáradás ellensúlyozása érdekében), akkor a transzcallosalis gátlás lecsökken - ahogy eredményeink mutatták - és a független kétoldali kézmozgások rovására tükörmozgások kialakulásához vezet. A kontralateralis silent periódusok (csp work ) megnövekedett tartama várható eredmény volt, mivel ezt már korábban kimutatták. Mi azonban azt is kimutattuk, hogy erőkifejtés 17 18

során a csp a tükörizomban ill. féltekében is megnő. A keresztezett corticospinalis pályákban létrejövő gátlás bilateralis fokozódásának lehetséges magyarázata egy passzív centralis mechanizmus, pl. fenntartott izomkontrakció hatására a leszálló pályák refracter állapota vagy kifáradása jön létre. Következtetések: proximalis és distalis karizmok motoros kontrollja TMS-szel végzett kísérleteink során nyert megfigyelések alapján összefoglalóan az alábbi, a proximalis és distalis karizmok akaratlagos motoros kontrolljára vonatkozó következtetésekre jutottunk: 1. A corticospinalis pályák synapticus hatákonysága nagyobb a distalis mint a proximalis izmok tekintetében. A proximalis izmok motoneuronjainak küszöb-közeli csoportja nagyobb, tehát további motoneuronok aktiválása szempontjából nagyobb a tartalékuk. 2. Az izomerő növelésének mechanizmus eltér a két izomcsoportban. Proximalis izmoknál izomerő növelés elsősorban a motoneuronok kisülési frekvenciájának fokozásával, míg distalis izmokban további motoneuronok bevonásával jön létre. Ezt az általunk észlelt feladatfüggő facilitáció is alátámasztja. 3. Ipsilateralis, rövid latenciájú excitatoros potenciálokat (MEP-eket) nem észleltünk, sem a proximalis, sem a distalis izmokban. Ez a keresztezetlen, gyorsan vezető corticospinalis pálya csekély funkcionalis szerepe mellett szól, proximalis izmokban is. 4. A proximalis izmok innervációjában részt vesz egy lassan vezető, bilateralisan szerveződő, subcorticalis pályarendszer, mint pl. a startle reflex vagy más posturalis reflex pályarendszere. Ennek a rendszernek corticalis összeköttetései is vannak. 5. A motoros kérgek között fennálló transzcallosalis gátló kapcsolatok sokkal gyengébbek proximalis izmok, mint distalis izmok tekintetében. Ugyanakkor transzcallosalis excitatoros kapcsolatokat nem tudtunk kimutatni. 6. A két motoros kéreg kezeket reprezentáló területei között fennálló transzcallosalis gátlás gyors modulációja lehetséges, ahogy ezt egy jelentős erőkifejtéssel járó, kifáradást okozó kontrakciónál megfigyeltük. A transzcallosalis gátlás relatív csökkenése a kontralateralis keresztezett projekciók gátlásának felszabadulásához és tükörmozgásokhoz vezet. 7. A kifáradás mintkét féltekében a gátló folyamatok felerősődését okozza. TRANSZKRANIÁLIS MÁGNESES INGERLÉS A KLINIKAI DIAGNOSZTIKÁBAN A corticospinalis pálya vizsgálata A TMS-t sikeresen alkalmazták neurológiai kórképek diagnosztikájában. Ez az egyetlen fájdalmatlan módszer, amely a corticospinalis pálya funkcióját képes vizsgálni. A klinikumban a MEP paramétereit egészséges egyének normálértékeivel hasonlítjuk össze. Ezidáig elsősorban olyan kórképek kaptak figyelmet mint a stroke, sclerosis multiplex és amyotrophiás lateral sclerosis. A MEP szerepe ezekben a betegcsoportokban többé-kevésbé elfogadott, másokban azonban még nem egyértelmű. Ennek megfelelően kielemeztük négy éve leforgása alatt klinikánk elektrofiziológiai laboratóriumába irányított betegek eredményeit, akiket a corticospinalis pálya működészavarának a kérdésével irányítottak hozzánk. 19 20

Módszerek: Az izomválaszokat felületi elektródákkal vezettük el a felső végtagon az ADM izomból, az alsó végtagon a tibialis anterior izomból. A mágneses ingerlést Magstim 200 stimulátorral és 90 mm-es kerek tekerccsel végeztük. Elsőként supramaximalis elektromos ingerlést végeztünk a célizmot ellátó peripheriás idegen: nervus ulnaris a felső végtagon, n. peroneus communis az alsó végtagon. Következő lépésként a spinalis ideggyökök mágneses ingerlését végeztük. Cervicalis ingerléskor a C VII, lumbalis ingerléskor az L V csigolyára helyeztük a tekercset. Corticalis ingerléskor a felső végtag vizsgálatakor a tekercset a vertexre helyeztük, az alsó végtag vizsgálatakor pedig kissé előre és a célizomhoz képest kontralateralisan csúsztattuk. A válasz facilitációja érdekében a beteget felszólítottuk, hogy a célizmot gyengén innerválja. A MEP-ek variábilitása miatt legalább négy választ rögzítettünk. A centralis motoros vezetési idő (CMCT) kiszámolásához a legrövidebb latenciát vettük alapul. A CMCT kiszámolásakor a cortico-musclaris latenciából kivontuk a peripheriás vezetési időt, amelyet vagy mágneses gyöki ingerléssel vagy F-hullám segítségével kaptunk meg. A corticospinalis pálya funkciózavarát legjobban a CMCT megnyúlása vagy oldalkülönbsége jelzi. Az MEP amplitúdójának kevés diagnosztikai szerepe van, mivel igen variábilis. A MEP alakja ill. konfigurációja a felső végtagon a peripheriás válaszhoz hasonló, egy negatív és egy pozitív hullámból áll. Amplitúdója általában kisebb és tartama hosszabb, amely a corticospinalis pályában normálisan is létrejövő desynchronisatiot tükrözi. Polyphasia a felső végtagon kórosan inhomogén vezetést és a leszálló ingerület megváltozott szummációját jelzi. Az alsó végtagon polyphasia nem szükségszerűen kóros, mivel a hosszabb corticospinalis pályában nagyobb mérvű fiziológiás desynchronisatio jöhet létre. Eredmények: Összesen 200 betegen végeztünk MEP vizsgálatot. Normálértékeket is gyűjtöttünk. Az 1. Táblázatban a betegeket diagnózis szerint csoportosítottuk, és feltüntettük, hogy corticospinalis funkciózavar hány esetben került kimutatásra. Általánosságban elmondható, hogy az eltérések nem voltak specifikusak a neurológiai kórképre ill. hogy, a MEP eltérések nem feltétlenül álltak arányban a klinikai tünetek súlyosságával. Hatvannégy beteget vizsgáltunk, akiknél a klinikai tünetek alapján psychogén eredetű gyengeséget vagy járászavart feltételeztek. A klinikusok a corticospinalis pálya épségére akartak elektrofiziológiai bizonyítékot nyerni. Minden egyes esetben a MEP vizsgálat kétséget kizáróan normális volt. A második legnagyobb betegcsoportot a különböző spinalis kórképekben szenvedő betegek alkották. Közülük kiemelkedő figyelmet szenteltünk a cervicalis spondylosissal bíró betegcsoportnak (27 beteg) és eredményeiket részletesebben elemeztük, azzal a céllal, hogy megvizsgáljuk a MEP érzékenységét a cervicalis spondylosis következtében kialakuló kompresszív myelopathia kimutatásában. 21 22

1. Táblázat. MEP vizsgálaton átesett betegek, klinikai diagnózis szerint csoportosítva. Klinikai diagnózis Betegszám 23 Betegek aránya, akiknél a MEP corticospinalis funkciózavart mutatott ki Psychogén gyengeség vagy járászavar 64 0/64 Cervicalis spondylosis 27 17/27 Funicularis myelosis 5 4/5 Caisson betegség okozta myelopathia 1 1/1 Bechterew kór okozta myelopathia 1 1/1 Herediter spasticus para 4 3/4 Myelopathia ismeretlen okból 15 11/15 Friedreich betegség 1 1/1 Spinalis tumor 7 6/7 Thoracalis discus hernia 1 1/1 Myelitis 3 2/3 Spinalis commotio 1 1/1 Traumás gerincvelői károsodás 3 3/3 L 2-4 radiculopathia 1 1/0 Sclerosis multiplex 20 12/20 Amyotrophiás lateral sclerosis 9 7/9 Spinalis izomatrophia 1 0/1 Myoclonus 3 0/3 Cerebrovascularis lézió 11 9/11 Parkinson kór 2 0/2 Multisystemás atrophia 1 0/1 Olivo-ponto-cerebellaris atrophia 1 1/1 Creutzfeldt-Jakob betegség 1 1/1 Spino-cerebellaris ataxia 2 0/2 Dementia és járászavar 2 1/2 Vigil coma 1 0/1 Multiplex cerebralis metastasis 1 1/1 Meningealis carcinomatosis 1 0/1 Centralis pontin myelinolysis 1 0/1 Polyneuropathia 3 0/3 Más 6 0/6 Összesen 200 A panaszok és tünetek alapján három betegcsoportot állítottunk fel: Az I. csoportba (10 beteg) azokat a betegeket soroltuk, akiknél a nyaki gerinc MR kifejezett degeneratív elváltozásokat mutatott, mint pl. spondylosist, kapocsképződést, a gerincvelőt elérő discus herniákat, de nem voltak olyan panaszaik vagy tüneteik, amelyek cervicalis myelopathiát vetettek volna fel. A II. csoportban (11 beteg) az MR eltérések mellett olyan panaszok és tünetek, mint enyhe járászavar, alsó végtagi gyengeség és zsibbadás is fennálltak, de pyramis jel nem volt. A III. csoportban (6 beteg) pyramis jelek is jelen voltak. Az I. csoportban egy betegnél jelzett CMCT megnyúlást észleltünk, a többi normális volt. A II. csoportban a MEP vizsgálat minden egyes betegnél kóros volt, leggyakrabban a CMCT volt megnyúlt. Némely betegnél a CMCT megnyúlása sokkal kifejezettebb volt, mint az a klinikai kép alapján várható lett volna. Két betegnél hiányzott a corticalis válasz, egyébként amplitúdóeltérések nem voltak jellemzőek. A III. csoportban egy beteg kivételével mindenkinél kóros eredményeket kaptunk. A 4. Ábrán egy beteg MEP vizsgálata látható, akinél a gerincvelő jobb oldalán jelentős benyomatot okozó a C VI-VII szegmentumban levő discus hernia igazolódott. A betegnek hirtelen kialakuló jobb alsó végtagi distalis gyengesége volt, amely a klinikai tünetek alapján peripheriás eredetűnek tűnt, pyramis jel nem volt. A beteg diabeteses is volt. MEP vizsgálat mindkét alsó végtaghoz futó corticospinalis pálya funkciózavarát mutatta, amely alapján került sor az MR vizsgálatra. Megbeszélés: Tapasztalataink alapján a motoros kiváltott válasz hasznos módszernek bizonyult a corticospinalis pálya funkciózavarának kimutatásában, abban az esetben is ha ennek klinikai jelei hiányoztak. Fontos azonban megjegyezni, hogy normális MEP nem zár ki corticospinalis funkciózavart, de valószínűségét csökkenti. Az eredményeket természetesen a klinikai képpel együtt kell értékelni. A klinikus számára a MEP elsősorban akkor nyújt segítséget, ha az - más kiváltott válasz vizsgálatokhoz hasonlóan - subklinikus eltéréseket mutat ki, mint pl. sclerosis multiplexben, amyotrophiás lateral sclerosisban vagy különböző myelopathiákban; vagy akkor ha a corticospinalis funkciózavar klinikai jeleit más neurológiai betegség (pl. peripheriás neuropathia) elfedi. 24

Mi elsősorban a cervicalis spondylosisban talált MEP eltérésekre koncentráltunk, amely eddig relatíve kevesebb figyelmet kapott. A cervicalis spondylosis okozta kompresszív myelopathia korai stádiumban tünetmentes lehet vagy kevés és nem specifikus, objektív eltéréssel alig járó tüneteket okozhat, mint alsó végtagi paraesthesia és gyengeség, járászavar. További diagnosztikai nehézséget okoz az, hogy ezen tünetek más neurológiai betegséget, mint pl. polyneuropathiát utánozhatnak. A cervicalis gerinc MR vizsgálata során előfordul, hogy a gerincvelőben jelintenzitás változás hívja fel a figyelmet a társuló kompresszív myelopathiára, ez azonban nem szükségszerű. Mindezen nehézségek kihangsúlyozzák a gerincvelő funkcionális vizsgálatának fontosságát, somatosensoros kiváltott válasszal (SEP) ill. motoros kiváltott válasszal (MEP). SEP vizsgálat során azonban több technikai buktatóval kell számolni, amelyeket a MEP vizsgálat megkerül; továbbá úgy tűnik a MEP-pel összehasonlítva kevésbé érzékeny a spondylogen kompresszív myelopathia kimutatására. Eredményeink azt mutatják, hogy a MEP igen érzékeny módszer subklinikus corticospinalis funkciózavar kimutatására cervicalis spondylosisban (II. csoportban), amely a műtéti indikáció felállításában is szerepet játszik. Végtag Felső Jobb kar Bal kar Jobb láb Bal láb Ingerlés helye Latencia (ms) Amplitúdó (mv) Jobb Bal Jobb Bal Segmentum Latencia kül. (ms) Jobb Bal Csukló 3,1 2,9 3,9 6,4 Cerv-csukló 12,6 11,6 Cerv 15,7 14,5 1 1,5 Cortex-cerv* 7 4,5 Cortex 23,5 20,1 0,9 2 Cortex 23,3 19,2 0,9 2,2 Cortex 22,7 19 0,8 3,2 Cortex 22,8 20,2 0,9 4,3 Alsó Fibula 3,1 3,4 3,1 3 Lumb-fibula 12,9 11,8 Lumb 16 15,2 0,2 0,2 Cortex-lumb* 22 21,4 Cortex 38 36,6 2 1,5 Cortex 39 39 1,7 0,9 Cortex 39 37,4 1,2 0,8 Cortex 38,6 37,9 1,1 1,1 *Centralis motoros vezetési idő (CMCT) 4. Ábra. Egy beteg MEP vizsgálata, akinél az MR a gerincvelő jobb oldalán kompressziót okozó C VI-VII discus herniát mutatott. A CMCT mindkét alsó végtagon megnyúlt és a jobb felső végtagon polyphasiás corticalis válasz látható. Nervus facialis vizsgálata A nervus (n.) facialis hagyományos elektrofiziológiai vizsgálata az ideg a foramen stylomastoideumból való kilépésénél történő elektromos ingerlésére korlátozódik. Ezzel a módszerrel csak az ideg axonalis károsodásának mértékét lehet megbecsülni, lokalizációs értéke nincs. Az ideg intrakraniális 25 26

lefutása proximalisabb elektromos ingerlést nem tesz lehetővé. Ugyanakkor a n. facialis léziók döntő része intrakraniálisan helyezkedik el (Bell, meningealis folyamatok stb.). A TMS bevezetésével lehetővé vált azonban a n. facialis intrakranialis részének és corticomotoros reprezentációs területének ingerlése, ezáltal a teljes peripheriás és centralis motoros facialis pálya vizsgálhatóvá vált. Célunk az volt, hogy megvizsgáljuk mennyiben jelent diagnosztikai segítséget ez az új módszer. Különböző etiológiájú facialis ben szenvedő betegeket vizsgáltunk és eredményeiket elemeztük. Módszerek: Az izomválaszokat felületes elektródákkal vezettük el a m. nasalisról. Minden alkalommal mindkét oldalt megvizsgáltuk. Először supramaximalis elektromos ingerlést végeztünk az ideg foramen stylomastoideumból való kilépésekor (mastoidealis ingerlési pont). Következő lépésként az ideg intrakranialis szakaszát ingereltük a mágneses stimulátorral és 90 mm-es kerek tekerccsel. A tekercset a fül mögé, a parieto-oocipitalis régióra helyeztük (canalicularis ingerlési pont). Először az ingerlés küszöbét határoztuk meg, majd supramaximalis ingerlést végeztünk. A canalicularis ingerlést corticalis ingerlés követte. Ehhez a tekercset a vertexre helyeztük és az ingerlés alatt felszólítottuk a beteget, hogy a célizmot aktiválja (az orrszárnyát mozgassa). A corticalis válasz variabilitása miatt legalább négy választ rögzítettünk és a legrövidebb latenciát használtuk fel a méréshez. A három ingerlési pont a facialis motoros pályát három szakaszra osztja: distalis, transzossealis és corticoproximalis szakasz. A klinikailag leginkább hasznosnak bizonyuló paraméter a mastoidealis és canalicularis ingerlési pont közötti amplitúdóesés (arány), valamint a canalicularis ingerlési pont ingerküszöbe. Eredmények: 52 beteg eredményeit elemeztük. A 2. Táblázatban a betegeket etiológiai diagnózis szerint csoportosítottuk és feltüntettük az adott csoportban talált típusos elektrofiziológiai eltéréseket. Betegeink között acut Bell volt a facialis ek leggyakoribb oka (27 beteg). A facialis neurographiákat a tünetek jelentkezésétől számított két héten belül végeztük el. Ebben a betegcsoportban legjellemzőbb eltérés az ún. canalicularis hipoexcitábilitás volt, amely minden egyes betegben jelen volt, már a első napján. A canalicularis hipoexcitábilitás az alábbi, súlyossági sorrendben felsorolt formákban nyilvánult meg: 1. A canalicularis ingerküszöb emelkedett az érintett oldalon, az ép oldallal összehasonlítva, egyéb eltérés nélkül (1 beteg). 2. A canalicularis ingerküszöb emelkedett és az ideget supramaximalisan ingerelni nem lehet, a canalicularis válasz amplitúdója alacsonyabb mint a mastoidealis válaszé (19 beteg). 3. Canalicularis ingerlésre válasz nincsen (7 beteg). Látható, hogy Bell ben típusos eltérés volt az alacsony vagy hiányzó canalicularis válasz, canalicularis hipoexcitábilitásnak megfelelően. Az 5. Ábra Bell ben szenvedő beteg facialis neurographiáját mutatja be. A distalis vagy canalicularis latencia megnyúlása nem volt jellemző eltérés, legtöbb esetben normális volt. Hét betegben a canalicularis hipoexcitábilitás mellett már a mastoidealis válasz amplitúdója alacsony volt az ép oldallal összehasonlítva, axonalis károsodást jelezve. Három olyan beteget is vizsgáltunk akiknek régebben mint egy éve volt Bell e és klinikailag meggyógyultak. Ezen betegeknél a canalicularis ingerelhetőség már normális volt. Herpes zoster okozta facialis eknél típusosan súlyos fokú axonalis károsodást találtunk, tehát már a mastoidealis 27 28

válasz nagyon alacsony volt vagy hiányzott. Diabetes mellitushoz társuló facialis ek is típusosan axonalis jellegűek voltak, de kevésbé súlyosak mint herpes zosterben. Egy beteget vizsgáltunk kétoldali facialis t okozó Lyme kórral, akinél kétoldali canalicularis hipoexcitábilitást találtunk. Néhány betegben subklinikus funkciózavart mutattunk ki, pl. egy sarcoidosisban és egy meningealis carcinomatosisban szenvedő betegünkben. Az utóbbi betegnek klinikailag egyoldali facialis e volt, és a facialis neurographia által kimutatott kétoldali eltérés volt az, amely felvetette egyéb etiológia lehetőségét mint Bell. Egy betegnél, akinek agytörzsi vascularis lézió okozta facialis e volt, a facialis neurographia megfelelően lokalizálta az eltérést: canalicularis hipoexcitábilitás nem volt, az érintett oldalon azonban corticalis válasz nem volt azonosítható. Hemifacialis spasmusban a facialis neurographia mindig normális volt. 2. Táblázat. Facialis neurographián átesett betegek, diagnózis szerint csoportosítva. Klinikai diagnózis Acut (< 2 hét) Bell Bell régebben (> 1 év) Beteg Facialis szám 27 26 esetben egyoldali facial is 1 esetben kétoldali facialis 3 Nincs facialis Diabetes mellitus 4 Egyoldali facialis Herpes zoster 4 Egyoldali facialis Lyme kór 1 Kétoldali facialis Sarcoidosis 1 Nincs facialis Meningealis 1 Egyoldali facialis carcinomatosis Parotis tumor 1 Egyoldali facialis CIDP 1 Egyoldali facialis Agytörzsi 1 Egyoldali facialis vascularis lézió Craniopharyngealis myopathia 1 Symmetricus gyengeség a facialis, rágó és pharyngealis izmokban Hemifacialis spasmus 3 Nincs facialis Facialis myokimia 1 Nincs facialis Más 3 Nincs facialis Összes 52 Típusos eltérések - Canalicularis hipoexcitábilitás minden esetben - A corticalis válasz gyakran alacsony, hiányzik és/vagy megnyúlt latenciájú - Ha axonkárosodás is társul, a mastoidealis válasz alacsony - A mastoidealis válasz normális vagy kissé alacsony - Canalicularis hipoexcitábilitás nincsen - Axonkárosodás: a mastoidealis válasz alacsony - Minimalis canalicularis hipoexcitábilitás - Súlyos axonkárosodás minden esetben: a mastoidealis válasz hiányzik vagy nagyon alacsony - Canalicularis hipoexcitábilitás mindkét oldalon - Megnyúlt latenciájú corticalis válasz az egyik oldalon - Klinikailag érintett oldalon: a mastoidealis válasz hiányzik - Másik oldalon: alacsony mastoidealis válasz, canalicularis hipoexcitábilitás és megnyúlt latenciájú corticalis válasz - Súlyos axonkárosodás: a mastoidealis válasz hiányzik - Súlyos axonkárosodás: mastoidealis válasz hiányzik. - Hiányzó corticalis válasz az érintett oldalon - Alacsony válaszok, egyébként normális - Normális - Mindkét oldalon megnyúlt latenciájú corticalis válasz - Normális 29 30

Ideg Jobb Ingerlés helye Bal Latencia (ms) Amplitúdó (mv) Jobb Bal Jobb Bal 31 Segmentum Latencia kül. (ms) Jobb Bal Facialis Mastoidealis 3 3,2 1,2 1,2 Can.-mast. 1,4 1,5 Canalicularis 4,4 4,7 1,2 0,3 Cortex-can. 4,6 7,3 Cortex 9,9 12 0,2 0,1 Cortex 9,3 12,1 0,3 0,1 Cortex 9,8 12,1 0,2 0,1 Cortex 9 12 0,3 0,1 Canalicularis ingerküszöb: jobb- 10%, bal- 60% 5. Ábra. Bal oldali Bell ben szenvedő beteg facialis neurographiája: bal oldalon canalicularis hipoexcitábilitás és alacsony corticalis válasz. Megbeszélés: A transzkraniális mágneses ingerléssel kombinált facialis neurographia az egyetlen olyan elektrofiziológiai módszer, amely a facialis ek leggyakoribb formájában, Bell ben, diagnosztikai segítséget tud nyújtani. Ebben a betegcsoportban típusos eltérés volt a canalicularis hipoexcitábilitás jelensége: a canalicularis ingerlési ponton emelkedett ingerküszöb és hiányzó vagy a mastoidealis válaszhoz képest csökkent amplitúdójú válasz. A canalicularis hipoexcitábilitás már a első napján kimutatható. Ez a jelenség hónapokon át fennáll, klinikai gyógyulás után is, azonban kimutattuk, hogy idővel, legkésőbb egy év múlva eltűnik. A canalicularis hipoexcitábilitást az ingerküszöb lokalis megemelkedésével magyarázzák, amely kóros myelinműködést jelez, ez azonban nem feltétlenül vezet vezetési blokkhoz: acut demyelinisatio, megemelkedett nyomás a canalis facialisban, remyelinisatio. Következésképpen, a hagyományos elektromos neurographiákkal szemben, ez esetben a hiányzó canalicularis válasz nem mindig jelent teljes vezetési blokkot. Továbbá, a canalicularis hipoexcitábilitás meglétéből vagy súlyossági fokából nem lehet prognosztikai következtetéseket levonni. Bell ben a prognózist az elsődleges demyelinisatiohoz társuló axonkárosodás mértéke határozza meg, amelyet optimálisan kb. egy héttel a tünetek kezdete után végzett mastoidealis elektromos ingerléssel lehet megítélni. Bell ben szenvedő betegeink közül 26%-ban észleltünk a canalicularis hipoexcitábilitás mellett jelentősen csökkent amplitúdójú mastoidealis választ, az ép oldallal összehasonlítva. Ezen betegeknél jelentős fokú axonkárosodás társult az ideg neurapraxiás sérüléséhez. A fennmaradó 74%- ban a lézió döntően neurapraxiás jellegű volt, azonban valamennyi axonotmesis minden betegben kialakul. Ez az arány összhangban van azzal a klinikai megfigyeléssel, hogy a Bell es betegek 70-80%-a néhány héten belül meggyógyul, míg 20-30%-ban jelentős fokú denerváció alakul ki és a gyógyulás (reinnervatio) kb. 4-6 hónap múlva várható. Szemben a neurapraxiás jellegű facialis ekkel, elsősorban axon laesioval járó facialis ek esetén ennek a,módszernek kevés lokalizációs értéke van. A canalicularis hipoexcitábilitás az első olyan elektrofiziológiai eltérés, amely pozitív diagnosztikai kritérium Bell ben, és amennyiben az eltérés egyoldali, akkor a Bell diagnózisa igen nagy valószínűséggel felállítható. A canalicularis hipoexcitábilitás hiánya Bell t gyakorlatilag kizár, amely a módszer kiváló érzékenységét jelzi. Mindazonáltal a canalicularis hipoexcitábilitás nem Bell re specifikus eltérés, csak lokalizációs értéke van. Ezt jól szemlélteti Lyme kóros betegünk neurographiája. Ez a módszer továbbá subklinikus 32

facialis működészavart is képes kimutatni, és amennyiben ezáltal a folyamat kétoldalisága igazolódik, akkor a facialis ek egyéb lehetséges okaira tereli a figyelmet, pl. Lyme kór, meningealis folyamatok stb. Végül, ez a módszer képes differenciálni agytörzsi vagy distalisabb eredetű facialis ek között. BEFEJEZÉS Az értekezés első felében transzkraniális mágneses ingerléssel végzett kísérleteink eredményeit tárgyaltuk, amelyek célja a karizmok akaratlagos motoros kontrolljára vonatkozó fiziológiai ismereteink bővítése volt. A proximalis és distalis karizmok több ponton eltérő működésére, szabályozására hívtuk fel a figyelmet, pl. a distalis izmok nagyobb synapticus hatékonyságú corticospinalis innervációt kapnak; a két izomcsoportban az izomerő fokozásának mechanizmusa eltér; a proximalis izmok innervációjában egy lassan vezető, bilateralis, subcorticalis pályarendszer is részt vesz; a transzcallosalis gátlás mértéke nem egyenlő a két izomcsoportban. Az értekezés második részében a TMS a klinikai diagnosztikában betöltött szerepét tárgyaltuk, saját betegeink eredményeinek elemzésével. Megállapítottuk, hogy a CMCT egy érzékeny paraméter subklinikus corticospinalis funkciózavar kimutatásában, valamint azt, hogy a TMS-t elektromos ingerlés számára nem hozzáférhető peripheriás idegrendszeri struktúrák, mint a n. facialis, vizsgálatára is alkalmas. módszerek kifejlesztéséhez. Megfigyeltük például, hogy bizonyos facilitáló manőverek eltérő hatékonyságúak a különböző izomcsoportokban. Így a corticospinalis pálya ingerelhetőségének vizsgálata különböző facilitáló manőverekkel klinikai körülmények között is hasznos lehet. Továbbá megfigyeltük, hogy a két motoros kéreg között fennálló transzcallosalis gátlás fiziológiás körülmények között is változhat. Természetesen pathológiás körülményekre ugyanez vonatkozhat. Ajánlatos lenne a transzcallosalis gátlás szisztematikus mérése különböző betegcsoportokban, pl. hydrocephalusban, sclerosis multiplexben ill. egyéb fehérállományi betegségekben, annak megítélésére, hogy mennyire érzékeny paraméter corpus callosum funkciózavar kimutatására. A CMCT klinikai érzékenységének további vizsgálatának egyik lehetősége például annak vizsgálata lehetne, hogy hosszútávú követés során mennyire jelzi a corticospinalis pálya restitutioját ill. funkciózavarának romlását, pl. myelopathiával járó cervicalis spondylosisos betegek műtét utáni követésekor. A fiziológiás motoros szabályozás mélyrehatóbb megismerése segít annak megértésében is, hogy a különböző izomcsoportok hogyan viselkednek kóros körülmények között, ill. hozzájárulhat a diagnosztikában felhasználható újabb 33 34

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Mindenek előtt köszönettel tartozom Dr. Kai Röslernek, aki a Berni Egyetem Neurológiai Klinikáján az EMG laboratórium vezetője. Ő ismertette meg velem mind az EMG, mind a transzkraniális mágneses ingerlés módszerét, és az értekezés kísérleti részét vele együtt végeztem. Ez az értekezés az ő tudása, tapasztalata és támogatása nélkül nem jöhetett volna létre. Köszönettel tartozom továbbá Dr. Johannes Mathis-nak, aki a Berni Egyetem Neurológiai Klinikáján az elektrofiziológiai részleg vezetője, valamint Prof. Christian Hess-nek, a Berni Egyetem Neurológiai Klinikájának a vezetőjének. Munkám során mindketten jelentős segítséget nyújtottak és mindenben támogattak. Természetesen köszönet illeti mindazokat a személyeket, akik a munkám kísérleti részében mint vizsgálati alany részt vettek. Transzkraniális mágneses ingerléssel végzett humán fiziológiai kutatások egészséges önkéntesek nélkül lehetetlen lenne. Köszönetet szeretnék mondani munkahelyem, a Semmelweis Egyetem, Neurológiai Klinika igazgatójának, Prof. Szirmai Imrének, Dr. Kamondi Anitának és az összes kollégámnak, akik lehetővé tették külföldi tanulmányutamat és támogatásukról biztosítottak. Köszönet illeti Dr. Simó Magdolnát, akivel a munka klinikai részét közösen végeztük. Köszönettel tartozom barátaimnak Dr. Pető Tündének és Dr. Lengyel Imrének, ösztönzésükért és értékes tanácsaikért. KÖZLEMÉNYEK Az értekezés témájával összefüggő közlemények és absztraktok Közlemények: Arányi, Zs; Mathis, J; Rösler, KM; Hess, CW. Task-dependent facilitation of motor evoked potentials during dynamic and steady state contractions. Muscle Nerve 1998, 21:1309-1316. Arányi, Zs; Rösler, KM. Effort induced mirror movements: a study of transcallosal inhibition in humans. Exp Brain Res 2002, 145:76-82. Rösler, KM; Petrow, E; Mathis, J; Arányi, Zs; Hess, CW; Magistris, MR. Effect of discharge desynchronisation on the size of motor evoked potentials: an analysis. Clin Neurophysiol 2002, in press. Arányi, Zs; Simó, M. The role of transcranial magnetic stimulation in clinical diagnosis: Motor evoked potentials. Clin Neurosci 2002, in press (Hungarian). Arányi, Zs; Simó, M. The role of transcranial magnetic stimulation in clinical diagnosis: Facial nerve neurography. Clin Neurosci 2002, in press (Hungarian). Absztraktok: Arányi, Zs; Mathis, J; Hess, CW; Rösler, KM. Facilitation of motor evoked potentials during movement and static muscle contraction. Electroenceph clin Neurophysiol 1996, 99:346. Arányi, Zs; Rösler, KM; Mathis, J; Hess, CW. Comparison of transcallosal effects in a proximal and a distal muscle in humans. Electroenceph clin Neurophysiol 1997, 103:151. Arányi, Zs. Investigation of transcallosal connections using transcranial magnetic stimulation. Clin Neurosci 1999, 52(5-6):199-200 (Hungarian). 35 36

Egyéb közlemények, absztraktok, könyvek, könyvfejezetek Közlemények: Wenger, T; Arányi, Zs; Croix, D; Bereczky, M; Tramu, G. The effect of marihuana (delta-9 tetrahydrocannabinol) on pregnancy in rat. Neuroendocrin Lett 1988, 10(1):39-43. Vastagh, I; Folyovich, A; Arányi, Zs; Bodrogi, L; Tárczy, M. Left median thalamic infarct and complex gaze palsy. Clin Neurosci 1996, 49(11-12):391-396 (Hungarian). Tárczy, M; Takáts, A; Arányi, Zs; Jakab, G; Kapócs, G; Gönczi, G; Szombathelyi, É. Diagnostic value of the apomorphine test and imaging techniques in parkinsonism. Clin Neurosci 1999, 52(3-4):82-85 (Hungarian). Károlyházy, K; Kivovics, P; Linninger, M; Nemes, K; Arányi, Zs. Dental care of patients with epilepsy- a guide for medical personnel involved in the care of epileptic patients. Clin Neurosci 2001, 54(11-12):378-384 (Hungarian). Kovács, T; Arányi, Zs; Szirmai, I; Lantos, PL. Creutzfeldt- Jakob disease with amyotrophy and demyelinating polyneuropathy. Arch Neurol 2002, in press. Könyvfejezetek: Táblázatos neurológia háziorvosok és fogorvosok részére (Neurology in Tables for General Practitioners and Dentists). Chief editor- P. Rajna. Budapest, 2000. ISBN 963 00 2918 9 (Hungarian). Chapters on: Motor system; Neuromuscular diseases. Tabularium Neurologiae. Chief Editor- I. Szirmai. Budapest, 2001. ISBN 963 9106 402 (Hungarian). Chapters on: Epilepsy; Diseases of the peripheral nervous system and muscle. Betegségenciklopédia (Encyclopaedia of Diseases). Chief Editor: L. Kornya. Springer Tudományos Kiadó Kft., Budapest 2002. ISBN 963 699 1715 (Hungarian). Chapters on: Amyotrophic lateral sclerosis; Spinal muscular atrophies; Multifocal motor neuropathy Közlemények összesített impakt faktora: 10.631 Absztraktok összesített impakt faktora: 7.021 Absztraktok: Ertsey, Cs; Arányi, Zs; Jelencsik, I. R-R interval variation in cluster headache. Eur J Neur 1998, 5(suppl.3):67. Arányi, Zs; Katona, G; Incze, L. Multifocal motor neuropathycase report. Clin Neurosci 2000, 53(7-8):267 (Hungarian). Kovács, T; Arányi, Zs; Lantos, PL. Creutzfeld-Jakob disease with amyotrophy and demyelinating polyneuropathy. J Neurol Sci 2001, 187(Suppl. 1):S49. Könyv: Investigation of Neurological Patients. Zs. Arányi, A. Kamondi, I. Szirmai. Budapest, 1999. ISBN 963 912 905 4 (English). 37 38