H Citius Altius Fortius? ADDIKTLÓGIAI ALAPISMERETEK I. Az amfetamin-típusú és s rokon hatású pszichostimuláns szerek Ujváry István 1/42 emzeti Drogmegelőzési Intézet zet,, Budapest, 2006. április 6.
Gyógyszer, drog vagy kábítószer? GYÓGYSZER: betegséget vagy nemkívánt egészségi állapotot megelőző ill. megszüntető szer (életminőség javítása!?) DRG: az z ember viselkedését, hangulatát és s tudatállapotát befolyásoló pszichoaktív kémiai anyag KÁBÍTÓSZER: nemzetközi zi egyezmények alapján n meghatározott, tiltott DRG (ESZ Egyezmények 1961, 1971 & 1988) A A különbség nem az anyagok között, hanem használatuk célja és módja között van. Bayer I.: Drogok és emberek. MGyT, Budapest. 2005., 18. ol d. 2/42
éhány fontosabb drog termesztése/termelése termelése KAABISZ 42.000 tonna (2006) ÓPIUM 6.610 tonna (ca. 610 t heroin) (2006) KKAI 984 tonna (2006) METAMFETAMI 278 tonna (2005) MDMA 113 tonna (2005) MRFI (gyógyszer) 316 tonna (2006) DHÁY 7.000.000 tonna (2002) KÁVÉ 6.600.000 tonna (2005) (Becsült adatok!) 3/42 World Drug Report 2007. UDC, Vienna International arcotics Control Board, Vienna, 2007 Mackay J & Eriksen M: The Tobacco Atlas.. WH, Geneva, 2002 Annual Review 2005/200 /2006. International Coffee rganization, London
Miért is használunk drogokat? Charlie: Jég dupla whiskyvel... Régóta megvan a gyógyszer, ha valami ég Egy a társaság miatt, igen Egy, hogy jó napom legyen Egy a rossz időkre kell Egy, hogy jól aludjak el... 4/42
A droghasználat főbb indítékai 1. Hogy jól érezzük magunkat kíváncsiság, újdonságkeresés új érzések, új tapasztalatok gyönyörkeresés önmegismerés 2. Javítsunk rossz közérzetünkön szorongás, félelmek ill. gátlások oldása gondoktól való megszabadulás menekülés a valóságtól, rossz emlékektől öngyógyítás 3. e lógjunk ki a sorból a társak hatása, beilleszkedés önértékelés + - = 4. Rituális, vallási okokból 5/42
A neurotranszmitter-rendszerek rendszerek és a viselkedés H H H 2 H 5 H 2 noradrenalin H energia érdeklődés motiváció éberség szorongás ingerlékenység H hangulat emóciók szex észlelés étvágy aggresszió szerotonin impulzivitás örömérzés ösztönzés H H 2 dopamin H 6/42
A kábítószer-fogyasztás a 15-64 évesekre* vonatkozó globális prevalenciák tükrében (2006/2007) Tiltott drogot EM fogyasztók: ~4.064 millióan EM használtak az előző évben 95,1% Valamilyen tiltott drogot fogyasztók: ~208 millióan* kábítószert az előző évben 4,9% *ebből: ~166 millióan marihuánát az előző évben 3,9% *ebből: ~34 millióan amfetaminokat at (9 millióan Ecstasy-t) 0,8% ~16 millióan opiátokat (nagyrészt heroint) 0,4% ~16 millióan kokaint (EU-ban ~4 millióan) 0,4% *A 6.475 millió össznépességből 4.272 millió ó esik ebbe a korosztályba 7/42 World Drug Report 2008. U ffice on Drugs & Crime. Vienna, 2008
A droghasználat életprevalenciája Magyarországon *,# alkohol 93 dohány 65 marihuána Ecstasy amfetaminok hallucinogének kokain heroin/ópiátok oldószerek egyéb drog 2.0 1.6 2 1 3 0.8 0.7 0.6 0.5 5 4 1.6 5.7 3.4 8 13 9-10. évf. diákok* felnőttek (18-65)# a válaszolók %-a 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 8/42 * Hibell et al. (2009) The 2007 ESPAD Report; # Paksi B. (2003) Drogok és felnőttek
Stimulánsokkal kapcsolatos egészségügyi problémák miatt újonnan kezelést igénylők számaránya 3 EU országban 2006-ban n hazánkban kábítószerproblémákkal szakellátásban 5673 új beteget kezeltek. incidencia az adott évben % 70 kokain: amfetaminok, MDMA: Cseho. Hollandia Magyaro. Cseho. Hollandia Magyaro. 60 50 40 30 20 10 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 9/42 Annual Report 2008. EMCDDA, Lisbon
A kokacserje (Erythroxylum coca, E. novogranatense) 10/42.. - 16. sz. - inkák (mai Peru, Bolívia, Kolumbia) (A. A. Vespucci, 1499, F. Pizzaro, 1532) 1801 - kokalevelek és alkáli élénkítő hatása (Peru; A. v. Humboldt) 1860 - tiszta kokain kokalevelekből (A. iemann, F. Wöhler, Göttingen) 1884 - a kokain morfinizmus ellen? (S. Freud: Über Coca ) 1884 - a kokain érzéstelenítő tő hatása a békán és emberi szemben (K. Koller) 1898 - javaslat a kokain kémiai szerkezetére (R. Willstätter) tter)
A kokain, egy klasszikus pszichomotoros p stimuláns H C 3 C CH 2 3 szippantva, szájon át, iv,* elszívva 20-120 mg kokain HCl só (lvadásp. 195 o C) kokain bázis (lvadásp. 98 o C) freebasing; crack binge benzoil-(metil-ekgonin) ekgonin) alkaloid TÖBBRÉTEGŰ HATÁSMÓD Stimuláns / eufóriás hatás (KIR) gátolt a dopamin-visszavétel + gátolt a szerotonin-visszavétel Érszűkítő hatás (környéki idegrendszer) gátolt noradrenalin visszavétel Helyi érzéstelenítő tő hatás a + csatorna gátlás; ma is gyógyszer! *speedball: kokain + heroin házilag készítve: kokain HCl + sütőpor v. szódabikarbóna 11/42
A kokain farmakokinetikája különböző adagolásoknál Kokain koncentráció a vérben, ng / ml 250 200 intravénás inhalált szippantás 150 100 50 0 0 60 120 180 adagolás után eltelt idő (perc) 12/42 Cone EJ (1995) J Anal Toxicol 19: : 459-478 478
A kokain dózisfüggő pszichostimuláns hatásai EGYSZERI ALACSY ADAG EYHÉBB TÜETEK hangulatváltozás: eufória/ diszfória megnövekedett energia pupillatágulás alvászavarok, álmatlanság fejfájás motoros izgatottság, nyugtalanság beszédesség hiperaktivitás indulatosság, verbális agresszió fokozott libidó túlzott önbizalom csökkent étvágy (enyhe anorexia) AGY ADAG / TARTÓS HASZÁLAT SÚLYSABB MELLÉKHATÁSK izgatottság, szorongás, paranoia ingerlékenység, dühkitörések félelemérzet, visszahúzódás túlzott megerőltetést követő kimerültség alvásképtelenség kényszeres, sztereotip mozgás / tevékenység zavaros, összefüggéstelen beszéd csapongó ötletrohamok hallucinációk (taktilis: kokainbogarak) csökkent szexuális érdeklődés nagyzási hóbort teljes étvágytalanság, lefogyás Túladagolás tünetei: keringési és szívritmus-zavarok, zavarok, infarktus, agyvérzés (stroke), magas vérnyomás, nehéz légzés, görcsök, kóma 13/42 Egyéb káros hatások: polidrog-használat használat; orrsövény övény-perforáció; pszichózis, erőszakos viselkedés; s; szívinfarktus, hirtelen szívhalál vhalál; cocaine/ crack babies?
A kokain és szerkezeti eti rokonai kokain H C 3 C CH 2 3 Az emberi szervezetben: kokain + CH 2 H = kokaetilén C H 3 C2 CH2CH3 Szintetikus helyi érzéstelenítők tők (a neuron a + ioncsatornáira hatnak) em pszichostimulánsok! H 3 C H 3 C H 3 prokain (1906) (ovocain ) H 2 valamint oxybuprocaine, lidokain,, bupivacain, stb. Egy kokainszerű stimuláns gyógyszer (DAT & A szállítófehérjé tófehérjékre re hat) H C 2 metil-fenid fenidát (1944) (Ritalin ) figyelemhiányos/ hiperaktivitás-zavar Attention Deficit-Hyperactivity Disorder (ADHD) kezel elésének k gyógyszere 14/42
Önadagolásos állatkísérlet növekvő dózissal gombnyomással szabályozott intravénás (iv) ) adagolás Vízoldható legyen a vegyület! 15/42 C Sanchis-Segura Segura & R Spanagel: Addiction Biol 11: : 2-382 (2006)
A heroin és s a kokain önadagolása patkányoknál befecskendezések száma óránként 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 kokain HCl dózis: 1 mg/kg iv heroin HCl dózis: 0,1 mg/kg iv elpusztult kokain heroin A kísérletk során n a kokainista patkányok lesoványodtak (-30%).. A kísérlet végére a kokainista patkányok 90%-a, 9 a heroinista állatok 36%-a pusztult el. 0 0 5 10 15 20 25 30 a korlátlan hozzáférés (ad libitum) napjainak száma 16/42 MA Bozarth & RA Wise (1985) JAMA 254: 81-8383
A kokain hatása a hangulatra és a viselkedésre noradrenalin energia érdeklődés motiváció éberség szorongás ingerlékenység hangulat emóciók észlelés szex étvágy aggresszió szerotonin impulzivitás örömérzés ösztönzés dopamin 17/42 Erős dopaminerg d hatás az agy jutalmazási (reward) központjában - reinforcer
Az z agy emlékszik a kokainfogyasztás kísérőjeleire k (cues) agyi véráramlás PET (Pozitron ozitron Emissziósmissziós Tomográfiás) vizsgálata (jelzőanyag: 15 -vel jelzett víz; v iv) Amygdala TERMÉSZETFILM KKAIS FILM set-setting! VÉRÁRAMLÁS megnövekedett Anterior cingulate átlagos alacsony 18/42 Childress AR et al (1999) Am J Psychiatry 156: : 11-18 18
Természetes és szintetikus fenetilamin-típusú stimulánsok endogén H H H H R (1904, 1906) R = adrenalin (epinefrin): hörgtágító, tó, kardiostimulátor, pupillatágító tó R = H noradrenalin (norepinefrin): adrenerg, vérnyomásnövelő növényi H efedrin H H H pszeudoefedrin csikófarkfű (ma( huang, Herbal Ecstasy ) Ephedra sinica, E. dystachia (E. vulgaris) katinon H 2 katcserje Catha edulis (Szendrei K., 1980) 19/42 szintetikus amfetamin H 2 (1887, 1927) H metamfetamin (1911) (hörgtágító, tó, narkolepszia, ADHD kezel elése) H metkatinon (1928) tkp. félsf lszintetikus, mert efedrinből készül kémiai oxidációval stb.
Amfetamin-típusú szintetikus stimulánsok H α R amfetamin R = H metamfetamin R = CH alfa-metil-fenetilamin speed, spuri, gyorsító szájon át, iv, sc,, szippantva, elszívva 5-50 mg Benzedrin inhaláló : amfetamin + mentol (1932; szénanátha ellen) Benzedrin : amfetamin H 2 S 4 só (p( >300 o C) ice : metamfetamin HCl só (p 172 o C) Pervitin (piko) : metamfetamin HCl só yaba : metamfetamin + koffein speedball : (met)amfetamin + heroin; iv Az első (met)amfetamin-járványok: USA (1940-1972), Japán (1945-1957), Svédország (1942-1962) 20/42
Az amfetaminok eredete és főbb szállítási útjai (2001-2006) 2006) 21/42 UDC (2008) Amphetamines and Ecstasy 2008 Global ATS Assessment
Amfetaminokat gyártó üzem az indonéziai Jakartában (2005) Elméleti kapacitás: : napi 200 kg metamfetamin 1 kg metamfetamin gyártás melléktermékeként 5-7 7 kg veszélyes hulladék keletkezik! 22/42 UDC (2008) Amphetamines and Ecstasy 2008 Global ATS Assessment
Az z amfetamin-típusú stimulánsok jellegzetes hatásai...hasonlóak a kokainéhoz (De: könnyebb hozzáférhetőség Hatások: frisseség, fokozott éberség & alkotóképesség álmatlanság átmeneti teljesítménynöveked vekedés éhségérzet csökkenése gyógyszer katonai felhasználás (a spanyol polgárháború óta) sportban doppingszer valamint : szájszárazság fogcsikorgatás amfetamin-pszichózis! (tartós használat esetén) nagyobb abúzuskockázat!) meth mouth 23/42 Gátolják a dopamin (DA) visszavételét Fokozzák DA & noradrenalin felszabadulását Gátolják a katekolamin neurotranszmitterek és más fenetilaminok lebomlását (MA( MA-gátlás), stb. Roncsolják a dopamin- és szerotonintartamú neuronokat (toxikus metabolitok?)
A metamfetamin (MET) részben visszafordíthatóan károsítja a dopamint szállító fehérjét (DAT) PET (Pozitron ozitron Emissziósmissziós Tomográfiás) vizsgálat DAT-ligandum: 11 C-vel jelzett metil-fenidát MET-et nem fogyasztó agyi PET-szelete MET-fogyasztó agyi PETszelete 1 hónapos absztinencia után [ 11 C]metil-fenidát eloszlása (jelzi a DAT mennyiségét) MET-fogyasztó agyi PETszelete 14 hónapos absztinencia után 24/42 Volkow D et al: J eurosci 21,, 9414 (2001)
Az amfetamin és rokon stimulánsok használata Svédországban az 1959. emzeti Kábítószertörvény meghozatala előtt és után Használók száma 350,000 300,000 250,000 200,000 Alkalmi Kisérletező Rendszeres 200,000 150,000 133,000 100,000 Visszaélésszerű Súlyos abúzus 100,000 100,000 50,000 25/42 50,000 0 60,000 50,000 25,000 4000 10,000 10,000 15,000 3000 2500 2500 2725 200 750 1000 1250 1943 1959 1961 1965 Boekhout van Solinge T (1997) The Swedish Drug Control System.. CEDR, University of Amsterdam
Diszkódrogok az Ecstasy (MDMA) tabletták széles(?) választéka 26/42
Az Ecstasy (MDMA) eredete és főbb szállítási útjai (2001-2006) 2006) 27/42 UDC (2008) Amphetamines and Ecstasy 2008 Global ATS Assessment
Designer jeans designer drog 1873 hasonló funkció eltérő forma & címke 28/42 designer drog (1985) Az aktuális törvények által (még) nem tiltott, könnyen előállítható drog. Általában a szerkezetileg módosított tott amfetamin-szerű vegyületeket nevezték designer drognak, de ismertek designer ópiátok (fentanilok),, sőt újabban designer kannabinoidok ok (pl. Spice) is. Egy designer drog pszichoaktivitása igen hasonló a feketepiaci forgalomban levő - kábítószernek minősülő - rokonához,, de előállítása, tása, forgalmazása és reklámozása (pl. internet) nem ütközik semmilyen törvénybe. A tetszetős csomagolás címkéjén c mkéjén olykor o feltüntetik: Emberi fogyasztásra nem alkalmas!...
Újabb amfetamin-típusú típusú szintetikus drogok H 2 amfetamin (1887, 1927) H 2 MDA (1910) H 3 C H 2 DM (1963) H MDMA (Ádám) (1912) H 2 C H MBDB (1986) H MDE (Éva) (1980) S H 2 4-MTA (1963) Hatásos adag: 60-80 mg Halálos adag: 150 mg H 2 PMA (1910) 29/42 Ujváry I. (2000) Psychiatria Hungarica 15: 641-687
Fenetilaminok hallucinogén (H),, stimuláns (S) és entaktogén (E) tulajdonságai 3 H 4 MDMA (1912) 3,4-Metilén etiléndioxi--metil-amfetamin H H 2 entaktogén belsőleg megérintő kapcsolatkönnyítő, tő, nyitottságot, empátiát kiváltó szer MDA - love/ hug drug MDMA - instant házassági szindróma; 1970-es években 1985-ig (betiltásáig) pszichoterápiában használták (USA); ismét indultak klinikai vizsgálatok DM H 3 C (-)-MDA H 2 (+)-MDA (±)-MDA MDMA H H 2 C MBDB S E 31/42 Az MDMA a szerotonin szállítófehérjéihez kötődve gátolja annak szinaptikus visszavételét
Az MDMA kívánt és nemkívánt hatásai EGYSZERI ALACSY ADAG EYHÉBB TÜETEK hangulatváltozás: eufória megnövekedett energia, izgatottság nyitottság, barátságosság beszédesség, fokozott önbizalom pupillatágulás érzékelés fokozódása étvágycsökkenés (enyhe anorexia) fokozott folyadékveszteség # szájszárazság, fogcsikorgatás izomfájdalom fejfájás; szédülés; álmatlanság *Szerotonin-szindróma! 5-HT (lásd következő ábrát) AGY ADAG AKUT MÉRGEZÉSI TÜETEK* hallucinációk, időérzék elvesztése szorongás, félelemérzet, pánik nyugtalanság, izzadás, reszketés szemtekerezgés (nisztagmus) szívdobogás, vérnyomásemelkedés magas láz (hipertermia) alvásképtelenség megerőltetést követő kimerültség izommerevség, görcsök,, kómak étvágytalanság (napokig) pszichés másnaposság (napokig) # Ellensúlyozása: nem túlzásba vitt folyadék- és sópótlás (óránként fél liter víz v + sós ropi ) Egyéb b káros k krónikus hatások: emocionális problémák, szorongás, depresszió,, önkontrollhiány; 5-HT gondolkodási & koncentrálási problémák, memóriazavarok; vese- & májelégtelenség Tolerancia - nem jellemző: its most desirable effects diminish with frequency of use. Shulgin AT (1986) J Psychoactive Drugs 18: : 291-304 32/42
Diszkódrogok - az MDMA A táncparkettől a boncasztalig? (±)-MDMA H Tablettákban: MDMA HCl só 60-125 mg Lorna Spinks (19) 2001. május 43 o C idioszinkrázia alacsony drogmetabolizáló képesség miatt? 33/42 csúcs H A G U L A T alap idő (h) Az MDMA hatásgörbéje (bevételi idő: 0 h) danse macabre ideális diszkó/partidrog: jó hangulat, feldobottság, serkentő hatás enyhe hallucinogén hatás: fogékonyság külső ingerekre (pl. zene, fény) Szerotonin-szindr szindróma: nyugtalanság, g, izomráng ngás, zavartság, fokozott reflex-ingerl ingerlékenység, szájz jzár, izzadás,, erekció,, extrémül l felfelé fordult szemgolyók, reszketés, esetleg eszmélet let-vesztéshez vezető görcsrohamok
Ecstasy-fogyasztással kapcsolatos halálesetek Anglia & Wales, 1994.. januárj - 2003.. december Kb. 340 ezer rendszeres fogyasztó ( elmúlt havi prevalencia; ; 2002. évi adat) Esetszám ill. mg/tabletta 100 80 60 40 20 31 15 25 17 20 35 Esetszám Ár, GBP/tabletta MDMA, mg/tabletta 76 78 49 48 18 16 14 12 10 8 6 4 2 GBP/tabletta 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 0 Általában 10-ből 4 kizárólag csak Ecstasy-t t fogyasztott Polidrog-használat: heroin, alkohol, kokain, amfetaminok, benzodiazepinek, marihuána,, GHV 34/42 Schifano F et al : J Psychopharmacol 20: : 456-463 463 (2006)
Végzős középiskolások Ecstasy-fogyasztása és kapcsolatos veszélytudata (USA, 1996-2008) 96-200 Ártalmas-e e az Ecstasy kipróbá óbálása 1-2 alkalommal ommal? prevalencia % 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Az igen igen válaszok aránya % 100 havi prevalencia éves prevalencia 90 ártalmasság 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 0 35/42 Johnston LD et al (2008): Monitoring the Future 1975-200 2008,, IH-IDA IDA
A lefoglalt Ecstasy-tabletták tabletták hatóanyagai gyakoriság % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 amfetamin MDMA egyéb mcpp össz. 138 857 tabletta 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2005-ben a megjelent az mcpp! 36/42 Forrás: Jelentés a magyarországi kábítószer-helyzetről 2006 & 2008. emzeti Drogfókuszpont
Piperazinszármazékok Új, MDMA/ amfetamin-szerű legális drogok? X H H piperazin Legal X, Legal E, pep pills 2002-től az USA-ban, majd Ausztráliában és az EU országokban is az ellenőrzött anyagok közé kerültek! Kémiailag nem az amfetamin-típusú anyagok közé tartoznak! Cl H F 3 C H H mcpp szerotonerg TFMPP, Molly szerotonerg BZP, A2 főként dopaminerg mcpp: stimuláns & szerotonerg hatás szerotonin-szindróma! szindróma! étvágycsökkentő is BZP vagy BZP / TFMPP kombináció egymást szinergizáló hatás, szenzitizáció! lassan kialakuló hatás toxikus következményekkel szívdobogás, reszketés, görcsök 37/42
A γ-hidroxivajsav ( folyékony Ecstasy ) EM STIMULÁS! 4-aminovajsav γ-aminobutyric acid (GABA) H 2 H in vivo γ-hidroxivajsav (GHV) γ-hydroxybutyric acid (GHB) a-só: nátrium-ox oxibát (Xyrem ) Liquid E, Gina, Dzsina, Gamma H H γ α színtelen, sósízű folyadék in vivo iv érzéstelenítő tő narkolepszia ellen alkoholmegvonás kezelése(?) táplálkozás-kiegész kiegészítő depresszáns Főbb hatások: eufória, szorongásoldás hallucinációk, amnézia (emlékezet-kiesés), kiesés), alvás 38/42 ipari oldószerek: butirolakton (GBL) H 1,4-butándiol Hatásmód: : összetett, nem ismert pontosan Dózis-hatás összefüggés: : 0,5 g - relaxáció, gátlások csökkennek 1 g - eufória 2-3 g - mély alvás agyobb dózisok esetén: gutaütés, légzési zavarok, kóma Halálos adag: 5-25 g H agy a túladagolás kockázata.
Szünet után a HALLUCIGÉEK kel folytatjuk! 39/42
Régi és új kokaitalok John S. Pemberton (1831-1888) 1888) Angelo Mariani (1838-1914, 1914, Korzika) 1863 - az első kokabor (11% EtH) 1886 Az 1-grammos1 - állítólag kokainmentes - Mate de coca filteres tea ~5 5 mg (0,5%) kokaint tartalmaz 40/42