Szerkezetvizsgálat A kompozitoktól a nano-gyógyszerekig NAGY ZSOMBOR * PATYI GERGÕ * BODZAY BRIGITTA * VAJNA BALÁZS * DR. MAROSI GYÖRGY * egyetemi tanár A címben jelzett kutatómunka széles területet ölel fel, mégis szoros kapcsolatban áll a tanszék hagyományaival. A jelenlegi tevékenység négy fõ területre irányul: a polimer kompozitok és nanokompozitok fejlesztése, csomagolóanyagok szerkezetvizsgálata és újrahasznosítása, a stabilitás növelése, különös tekintettel az égésgátlásra, valamint a biodegradálható, biokompatibilis polimer rendszerek gyógyászati célú alkalmazása. A következõkben e területek eredményeibõl emelünk ki néhány példát. 1. Kompozitok, nanokompozitok Az elsõ hazai, tízezer tonnás nagyságrendben gyártott, hõre lágyuló kompozitot a Modylen termékcsaládot a TISZAI VEGYI KOMBINÁT és a Tanszék közös szabadalma alapján fejlesztették ki [1 3]. Ennek szerkezeti felépítése már tíz évvel a nanokompozitok megjelenése elõtt az 1. ábrán látható módon elõrevetítette azok kialakításának elvét. A töltõ/erõsítõ anyagok körül kialakított tenzid és elasztomer rétegekbõl álló többrétegû határfázis egyszerre töltötte be a kémiai és mechanikai közvetítõ funkciót a fázisok között. Az alapelv továbbfejlesztéseként dolgoztuk ki a reaktív tenzideket, amelyek a fázishatárrétegekben szelektíven feldúsulva kémiai kapcsolatot hoznak létre egyetlen technológiai (extruziós) lépésben a komponensek között [6]. Az utóbbi idõben, a hagyományos kompozitokkal szerzett tapasztalatok alapján, nanokompozitok kifejlesztésére irányuló össz-európai kutatási projektekbe (NANOFIRE, MULTIHYBRIDS) kapcsolódtunk be. Példaként a szén-nanocsõ (CNT)-polipropilén kompozitok termikus- és szerkezetvizsgálati eredményei láthatók a 2. ábrán. 2 ábra. Kétfalú- (DWCNT) és többfalú (MWCNT) szén-nanocsövek TG görbéi és (beillesztve) MWCNT-PP kompozit SEM képe a (PP fázis lézeres maratása után) [7] 1. ábra. Kompozit és nanokompozit határréteg modellek összehasonlítása [4, 5] 2. Csomagolóanyagok, újrahasznosítás és a Raman spektrometria Az összetett rendszerek fejlesztése, fázishatárrétegek szerkezetének tervszerû módosítása nem képzelhetõ el nagyérzékenységû analitikai módszerek nélkül. Ezek * Budapesti Mûszaki Egyetem, Szerves Kémia és Technológia Tanszék, Gyógyszer-, Biztonság-, és Környezettechnológiai Anyagok Kutatócsoport 450 2009. 46. évfolyam, 12. szám
közül elõször a polimer rendszerek roncsolásmentes vizsgálatára alkalmas Raman spektrometriával kapott pontspektrumok és kémiai térképek LABRAM diszperziós RAMAN mikroszkóppal (JOBIN YVON HORIBA) készültek el, frekvenca-kettõzött Nd:YAG lézer (532 nm) gerjesztõforrással. A többrétegû csomagolóanyagok szerkezete sokszor szabadalmi perekig vezetõ fontos meghatározója a csomagolóanyagok funkcionális pl. élelmiszerbiztonságot meghatározó tulajdonságainak. A vizsgálatok során alkalmazott bármely beavatkozás torzíthatja a gyártás során kialakított rétegszerkezetet, így valós kép csak roncsolásmentes vizsgálattal nyerhetõ. RAMAN mikroszkópos vizsgálatoknál a lézersugarak elõre meghatározható mélységig hatolnak be a minta belsejébe, így mélységi (és természetesen síkbeli) kémiai térképet lehet készíteni az összetett szerkezetû mintáról (3. ábra). Ha a becsomagolt anyag veszélyes, a zárt csomagolás megbontása nem kívánatos. Ezek azonosítása csak csomagolóanyagon keresztül képzelhetõ el, amelyre azonban kevés módszer alkalmas. A RAMAN mikroszkópos mélységi térképezés ilyen esetekben különösen elõnyösen használható. Jó példa erre a gyógyszerek blisztercsomagoláson keresztül történõ vizsgálata (4. ábra). Amennyiben a lézersugár-fókuszáló objektív fókusztávolságát a becsomagolt mintára állítjuk be, akkor a csomagolóanyag, sõt a tabletta filmbevonata sem zavarja a vizsgálatot, s a kapott spektrumok egyértelmûen a tabletta belsejét jellemzik. A roncsolásmentes vizsgálattal kapott eredmény alapján a módszer gyártásközi minõségellenõrzésre is jól alkalmazható. A kémiai összetétel meghatározása különösen fontos a vegyes mûanyaghulladék komponenseinek azonosítása során. Az üvegszál-optikai kivezetéssel ellátott RAMAN mikroszkóp e területen is alkalmazható on-line vizsgálatra, ami különösen akkor fontos, amikor a mûanyagfajták sûrûségen alapuló pontos szelekcióját a mûanyagok adalékai (pl. töltõ és erõsítõanyagok) meghiúsítják. A spektrometriával segített válogatás során az egyes polimerek kémiai összetétele mellett a bennük levõ adalékanyagokat is meg lehet különböztetni egymástól. Ezáltal a hulladék-összetétel pontos meghatározása és a fajtatiszta frakciók elõállítása válik lehetõvé [8]. A mûanyaghulladékok újrahasznosításának egyik kulcskérdése a degradáció mértékének megállapítása, a stabilizálás megtervezése. Ennek gyors vizsgálata és a stabilitást befolyásoló kölcsönhatások szabályozása ezért szorosan hozzátartozik kutatómunkánkhoz. 3. ábra. PA-LDPE-PA többrétegû fólia optikai mikroszkópos képe. (a), térbeli Raman spektruma (b) és intenzitásgörbéi (c) 4. ábra. Blisztercsomagoláson keresztül végzett on-line Raman vizsgálat 3. Stabilitás, környezetkímélõ égésgátlás A fáziskölcsönhatások szerepe a mûanyagok stabilitásának alakításában ma még csak részben feltárt terület. Egyes pigmentek és töltõanyagok pl. kedvezõtlenül befolyásolhatják a stabilizátorok aktivitását. Az aktivitás csökkenését gyakran az okozza, hogy a stabilizátor adszorbeálódik a szilárd részecskék aktív felületén. Ezt a hatást számos adalék esetében UV spektrometriás módszerrel mutattuk ki [9]. A jól detektálható kedvezõtlen hatást az 1. fejezetben említett reaktív tenzidekkel tudtuk 5. ábra. Ftalocianin zöld pigmentet tartalmazó polietilén fóliák öregítése Xenotest 450 berendezésben kezeletlen formában és a pigment reaktív tenzides kezelése után [10] 2009. 46. évfolyam, 12. szám 451
6. ábra. Polipropilén lézerpirolízise során képzõdött szén nanoszálak ellensúlyozni. Miután ezek a feldolgozás során az említett módon gyorsan és szelektíven adszorbeálódnak a fázishatárokon, megakadályozzák a stabilizátor kivonását a polimer fázisból [10]. A fázishatárréteg-tervezés eredményeként a polietilén stabilitását (az 50%-os szakadási nyúláscsökkenéshez tartozó besugárzási idõ) megközelítõen a kétszeresére növeltük (5. ábra). A mûanyagokkal szembeni stabilitási követelmények egyik legnehezebben teljesíthetõ területe az éghetõség csökkentése, különösen, ha környezetkímélõ halogénmentes égésgátlás megvalósítása a cél. A halogénmentes égésgátlás legintenzívebben kutatott területe a nanoadalékok, a montmorillonit, sepiolit, hidrotalcit és szénnanocsõ alkalmazása más adalékokkal kombinálva [11]. Miközben számos polimer halogénmentes égésgátlására fejlesztettünk ki additív, illetve reaktív égésgátlási módszert, s bevezettünk egy új vizsgálati eljárást, a lézerpirolízissel (LP) segített spektrometriát (LP-FTIR-Raman), egy új jelenséget is megfigyeltünk. A drága és bonyolult nanocsõ/nanoszál elõállítási módszerek alternatívájaként úgy találtuk, hogy szén nanocsövek/nanoszálak elõállítása megfelelõ adalék-összetétel esetén egyszerû LP eljárással, akár polimer hulladékból is megvalósítható (6. ábra). Újrahasznosított égésgátolt rendszereket is kifejlesztettünk poliolefin, poliuretán és gumihulladékok felhasználásával, létrehozva ezzel az értéknövelõ újrahasznosítás (upcycling) új és fontos példáit [12]. Az égésgátlás nemcsak a szintetikus polimer alapú, hanem a biokompozitok esetében is fontos. Biodegradálható polimerrendszerek égésgátlását foszforszármazék (ammónium-polifoszfát) alkalmazásával oly módon sikerült megoldani, hogy az eredményül kapott termékek az életciklusuk végén késleltetett hatású mûtrágyaként is hasznosíthatók [13]. 4. Biodegragálható, biokompatibilis polimerek és a nano-gyógyszerek Biodegradálható és biokompatibilis polimerrendszerek a gyógyszereknek is fõ alkotói. Ezért mûanyagos szemmel a gyógyszerrendszerek polimer kompozitoknak tekinthetõk. Itt is alkalmazható lehet pl. a többrétegû határfázis koncepció, s a reaktív tenzid határréteg. A nanokompozitok pedig példaként szolgálnak a nanomedicina (nanostrukturált gyógyszerformák) fejlõdéséhez. A nanorészecskék, illetve nanorétegek elõnyei közül a rosszul oldódó hatóanyagok oldódásának elõsegítését, a hatóanyag célzott helyre irányítását, a tartózkodási idõ megnövekedését, a felszívódás elõsegítését és a stabilitásnövelõ hatást kell kiemelni. A nanorendszerek ipari méretû gyártását a technológia jelenlegi korlátai (gazdaságos, méretnövelésre alkalmas módszerek hiánya, a fáziázishatárrétegek tervszerû szabályozásának megoldatlansága, a gyártáshoz illeszthetõ nano-szerkezetvizsgálati módszerek kidolgozatlansága stb.) jelentõsen megnehezítik. Az ipari gyártás útjában álló akadályok legyõzésére nemzetközi együttmûködés jött létre (MUL- TIHYBRIDS EU projekt) amelynek célja nanokompozitok gyártásának gyártásközi, illetve gyártásközeli ellenõrzését szolgáló metodológia kidolgozása, amely a nanomedicina területének fejlõdéséhez is jelentõsen hozzájárulhat. A következõkben gyógyszerkészítmény extruziós elõállításának és a hatóanyag-(nano)segédanyag kapcsolat stabilizáló hatásának példájaként mutatunk be néhány eredményt a közelmúlt fejlesztési tapasztalatai alapján. A hatóanyagok és segédanyagok egyesítését granulátummá a gyógyszertechnológia ismert szakaszos berendezéseivel, általában vizes közegben hajtják végre. Az utóbbi idõben egyre nagyobb figyelem fordul a folytonos olvadékos technológiák felé, amelyet leghatékonyabban a kétcsigás extruzió valósít meg. Azáltal, hogy a szemcseméret végsõ beállítása (pl. nanonizálást) és a hatóanyag morfológiájának szabályozása (pl. amorfizálást) a segédanyagok jelenlétében egy jól szabályozott, folytonos berendezésben történik, a szerkezet tervezésének és stabilizálásának szabadsági foka megnõ és a technológia gazdaságossága javul. Kilogrammos mennyiségû granulátum elõállítására COLLIN ZK 25 T, néhány grammos mennyiséghez a HAAKE Rheomax CTW5 MiniLab kétcsigás laboratóriumi extrudert használtuk. Utóbbi berendezéshez on-line RAMAN detektort is csatlakoztattunk, amellyel a szerkezetváltozás folyamata közvetlenül nyomon követhetõ. Spironolakton modellhatóanyag esetében a kétcsigás extruder intenzív nyíróhatása lehetõvé tette hatóanyag komplexálását ciklodextrinnel, valamint amorfizálását. Referenciaként aceton/víz oldószerelegybõl rotációs vákuumbepárlóban különbözõ arányú spironolakton (SPIR):hidroxipropil-β-ciklodextrin (HPCD) adduktumokat állítottunk elõ (7. ábra). A spironolakton 1662 cm -1 -nél megfigyelhetõ jelleg- 452 2009. 46. évfolyam, 12. szám
7. ábra. HPCD (A), spironolakton (B) és 2:1 (C), 1:1 (D), 1:1,5 (E, G), 1:2 (F) arányú adduktjaik spektruma, és az extruderben elõállított mintáinak (H), valamint keményítõ/szorbit mátrixának (I) Raman spektrumai zetes csúcsának eltolódása és kiszélesedése amorfizálódásra utal. A rotációs vákumbepárlóban elõállított mintasorozat spektrumai (7. ábra baloldali görbék) szolgáltak referenciaként az extruzióval elõállított SPIR:HPCD tartalmú, keményítõ-szorbit mátrixú rendszerek minõsítéséhez. Az extrudált minta spektrumán ugyanolyan sáveltolódás és alakmódosulás figyelhetõ meg, mint a referenciaspektrum esetében, azaz a komplexálás (az erre alkalmas mátrix kialakítása után) végbement. A spironolaktonnal végzett kísérletek során megállapítottuk, hogy az ikercsigás extruzió gyógyszeripari alkalmazása számos sajátságot mutat. Ilyenek pl. az alacsony feldolgozási hõmérséklet biztosítása (amit pl. szuperkritikus extruzióval értünk el), a polimer mátrixok és a segédanyagok hidrofil jellege, és a tisztaság kiemelkedõ fontossága. A gyógyszeriparban kötelezõ GMP, GLP (good manufacturing practice, good laboratory practice) elveknek megfelelõen csak olyan extruderek alkalmazhatók, amelynek tisztítása a mûanyagipari extrudereknél egyszerûbben, gyorsabban és teljes alapossággal megvalósítható. Egy hatóanyag morfológiai stabilitását, illetve instabilitását befolyásolhatja kölcsönhatása a segédanyagokkal. Ez viszont módosítja a molekulák mozgékonyságát. Amorfizálás és az amorf állapot stabilizálása érdekében gyakran állítják elõ a hatóanyag szilárd oldatát üvegszerû állapotban lévõ polimerben, ahol a szegmensmozgás hiánya a stabilizáló tényezõ. Az üvegesedési hõmérséklet (T g ) csökkenése szobahõmérséklet közelébe vagy az alá azonban a polimer szegmensmozgásainak megindulásához, s ezáltal a stabilitás megszûnéséhez vezethet. Az üvegesedési hõmérsékletnél meginduló szegmensmozgások nyomon követésére a termikusan stimulált depolarizációs árammérés (TSC) módszerét választottuk, amit TSC II (SETARAM) berendezésben valósítottunk meg (fûtési sebesség 7 C/min, polarizációs feszültség 100 V/mm). A 8. ábrán látható, hogy a T g -t TSC módszerrel vizsgálva jól értékelhetõ csúcs adódik (míg a DSC vizsgálatban csak egy lépcsõ, vagy gyenge csúcs jelenik meg). A TSCvel meghatározott T g a kisebb fûtési sebesség miatt általában alacsonyabb a DSC esetében adódó értéknél (kisebb vizsgálati sebességnél a kinetikai jellegû T g átmenet alacsonyabb hõmérsékleten jelentkezik). A 8. ábrán megfigyelhetõ jelentõs T g eltolódás oka a hidrofil polimer, a poli(vinilpirrolidon) (PVP) által felvett víz, amely lágyítóként hatva az üvegesedési hõmérsékletet jelentõsen csökkenti. Az ilyen megnövekedett szegmensmozgékonyságú mátrix szilárd oldatában a hatóanyag polimorf stabilitása idõvel csökken. A stabilizálás érdekében kristályosodásgátló adalékokat, illetve nedvességzárást kell biztosítani. Kristályosodásgátló adalék a felületén immobilizálja a hatóanyagot, és ezáltal a molekulák kristályrácsba rendezõdését megakadályozza (míg más segédanyagok a kristályosodást nem befolyásolják, vagy éppen kristálygócképzõ hatásúak lehetnek). A stabilitás megváltozását kiváltó kölcsönhatások korai felismerésére RAMAN mikroszkópos vizsgálatokat alkalmaztunk. A hatóanyagot aerosil, mikrokristályos cel- 8. ábra. PVP és PVP+25% H 2 O TSC görbéi 9. ábra. SiO 2, mikrokristályos cellulóz, és laktóz monohidrát felületére felvitt hatóanyag spektruma 2009. 46. évfolyam, 12. szám 453
10. ábra. Az elektrosztatikus szálképzés elve és az elõállított 16% hatóanyagtartalmú, polivinil alkohol mátrixú nanoszálak pásztázó elektronmikroszkópos képe lulóz, illetve laktóz monohidrát felületére vizes oldat formájában porlasztottuk (9. ábra). A 9. ábrán kiemelt spektrumrészlet jól mutatja, hogy a SiO 2 és a mikrokristályos cellulóz a vizsgált hatóanyagra vonatkozóan kristályosodást gátló adalékok, míg a laktóz monohidrát felületén a kristályos forma stabilizálódott. Az extruzióhoz számos hasonlóságot mutató elektrosztatikus szálképzés (electrospinning) rokonságot mutat a porlasztva szárítással is, így lehetõség van a két technológia elõnyeinek kombinálására. Ennek az új gyógyszertechnológiai módszernek az elve elõször a szálgyártásban vált ismertté, de kis termelékenysége miatt alig terjedt el. Adaptálása a gyógyszeriparra az extruzióhoz hasonlóan jelentõs technológiai változtatásokat igényel. Elektrosztatikus szálképzéssel elõállított hatóanyagtartalmú nanoszálrendszer a 10. ábrán látható. 5. Összefoglalás Kutatási feladataink fõ iránya az idõk folyamán többször módosult, s tevékenységi körünk ennek megfelelõen folyamatosan bõvült. Miközben érdeklõdésünk és aktivitásunk a polimer kompozitok, a csomagolástechnika, az újrahasznosítás, a stabilizálás és égésgátlás területén nem csökkent, fõ feladatunknak jelenleg a gyógyszeriparban is használható biokompatibilis, illetve biodegradálható polimerrendszerek kutatását tartjuk. Az egyik ilyen terület a szilárd gyógyszerformák szerkezetének szabályozása beleértve a nanomedicina, kristályos/ amorf morfológia és a fázishatárrétegek tervezett alakítását iparilag megvalósítható technológiával. Extruziós tapasztalataink legjobban az olvadékfázisú technológiák fejlesztése területén hasznosíthatók, ami ígéretes alternatívát kínálhat a jelenlegi szakaszos és (a folyadék beés elvitel miatt) energiaigényes megoldások helyett. Megállapítottuk, hogy a termikusan stimulált depolarizációs árammérés (TSC) elve más módszereknél érzékenyebben jelzi a polimer mátrix üvegesedési hõmérsékletének változását, pl. vízfelvétel hatására. A polimorf stabilitás szabályozása érdekében módszert dolgoztunk ki a hatóanyag-segédanyag kölcsönhatás érzékeny vizsgálatára. Megkezdtük a technológiai lépések on-line ellenõrzését és egyes elemeinek szabályozását is, ami különösen az elektrosztatikus szálkápzés léptéknövelésekor válhat különösen fontossá. A közös nevezõ, ami e szerteágazó témaköröket összekapcsolja, a fázishatárrétegek szabályozásának szükségessége. Ez jelenti az alapot, amely az eltérõ alkotóktól függetlenül mindenfajta összetett polimer rendszerben döntõ fontosságú, és amelynek fizikai kémiai alapjai valamennyi területen azonosak. Irodalomjegyzék [1] Magyer szabadalom, 167063 (1975); US Pat. 4116897 (1978); German Pat. 2453491 (1986). [2] Rusznák, I.; Bertalan, Gy.; Trézl, L.; Horváth, V.; Huszár, A.; Székely, G.; Molnár, I.: Mûanyag és Gumi, 16/9, 257 (1979). [3] Marosi, Gy.; Bertalan, Gy.; Rusznak, I.; Anna, P.: Colloids and Surfaces, 23/3, 185 198 (1986). [4] Bertalan, Gy.; Rusznák, I.; Huszár, A.; Székely, G.; Trézl, L.; Horváth, V.; Kalmár, Z.; Jancsó, A.: Plaste Kautsch., 25/6, 340 (1978). [5] Kojima, Y.; Usuki, A.; Kawasumi, M.; Okada, A.; Kurauchi, T.; Kamigaito, O.: J. Appl. Polym. Sci., 49, 1259 1264 (1993). [6] Marosi, Gy.; Marton, A.; Csontos, I.; Matko, S.; Szép, A.; Anna, P.; Bertalan, Gy.; Kiss, E.: Progress in Colloid and Polymer Science, 125, 189 193 (2004). [7] Marosfõi, B., Szabó, A.; Marosi, Gy.; Tabuani, D.; Camino, G.; Pagliari, S.: J. Therm. Anal. Calorim., 86/3, 669 673 (2006). [8] Vajna, B.; Palásti, K.; Bodzay, B.; Toldy, A.; Patachia, S.; Buican, R.; Croitoru, C.; Tierean, M.: Complex analysis of car shredder light fraction, Open Waste Management Journal (megjelenés alatt). [9] Maatoug, M. A.; Anna, P.; Bertalan, Gy.; Ravadits, I.; Marosi, Gy.; Csontos, I.; Márton, A.; Tóth, A.: Macromol. Mater. Eng., 282, 30 36 (2000). [10] Anna, P.; Bertalan, Gy.; Marosi, Gy.; Ravadits, I.; Maatoug, M. A.: Polym. Degrad. Stab., 73, 463 466 (2001). [11] Marosi, Gy.; Marosfõi, B. B.; Bodzay, B.; Igricz, T.; Bertalan, Gy.: Design of Interlayers for Fire-Retarded Polymeric Systems. In: Fire Retardancy of Polymeric Materials, Second Edition, Edit: Wilkie, Ch. A.; Morgan, A. B.; CRC Press, 329 347 (2009). [12] Matkó, S.; Repási, I.; Szabó, A.; Bodzay, B.; Anna, P.; Marosi, Gy.: express Polymer Letters, 2/2, 126 132 (2008). [13] Matkó, Sz.; Toldy, A.; Keszei, S.; Anna, P.; Bertalan, Gy.; Marosi, Gy.: Polymer Degradation and Stability, 88/1, 138 145 (2005). 454 2009. 46. évfolyam, 12. szám