Új tri- és tetraciklusos pirrolotriazepin származékok előállítása. Kutatási beszámoló Földesi Tamás, 2015.11.19. Bevezetés A héttagú nitrogénheterociklusok kutatása és gyógyításban történő alkalmazása hosszú múltra tekint vissza. Az első ilyen vegyületcsalád az 1,4-benzodiazepinvázas vegyületeké volt, melyek közül a múlt század második felében több kereskedelmi forgalomba is került, ilyen volt például a diazepam (1) és az alprazolam (2) (1. ábra). 1. ábra Az 1,4-benzodiazepinek a GABA neurotranszmitter hatását fokozzák, ennek eredményeképpen számos módon hatnak az idegrendszerben, ezek közül a legismertebbek a nyugtató, izomrelaxáns, görcsoldó, szorongásoldó és altató hatások, emellett nemkívánt mellékhatásaik is vannak, például függőséget okoznak. Ez utóbbiak kiküszöbölése érdekében intenzív kutatás folyt hasonló szerkezetű molekulák előállítására és vizsgálatára. A következő nagy vegyületcsalád a 2,3-benzodiazepinek csoportja volt, melyek kutatásában az Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár (EGYT, ma Egis Gyógyszergyár Zrt.) és a néhai Gyógyszerkutató Intézet (GYKI) jártak az élen. Az intenzív munka eredményeképpen került a piacra 1974-ben a tofizopam (3), mely jó szorongásoldó gyógyszernek bizonyult, különösen a vegetatív tünetekkel járó szorongásos betegségek gyógyításában. Az új gyógyszer hatalmas előnye volt, hogy nem volt sem altató, sem nyugtató hatása, az idegrendszert nem tompította, emellett tartós alkalmazása esetén sem alakult ki függőség. Sajnos a tofizopam hatásmechanizmusa máig sem ismert. A kutatás tovább folytatódott, ennek eredményeképpen további, rokon vegyületek kerültek klinikai kipróbálásra, mint például a nerisopam (4), azonban gyógyszerré egyik sem vált. Eközben a GYKI-52466 jelű anyagról (5) kiderült, hogy AMPA antagonista hatású, e tulajdonságot a stroke következményeként kialakuló ischaemiás kaszkád által 1
okozott agyi károsodás megakadályozására lehetne felhasználni. Ez utóbbi területen a talampanel (6) jutott el a klinikai kipróbálásig [1] (2. ábra). 2. ábra Az irodalomban részletes vizsgálatokat írtak le arról, hogy a benzodiazepin alapvázra épített harmadik gyűrű hogyan befolyásolja a biológiai aktivitást. Az eddigi eredmények alapján elmondható, hogy egy imidazolszármazék (7) az AMPA antangonista hatás mellett Parkinsonellenes hatást is mutatott [2], míg más szerzők olyan tapasztalatokról adnak számot, hogy a triazolon-származékoknak (8) megnövekedett, míg triazol- (9), illetve tetrazolgyűrűvel (10) kondenzált származékoknak csökkent a antikovulzáns hatása volt a GYKI-52466 referencia anyaghoz képest [3, 4]. A metiléndioxi-gyűrűvel kondenzált triciklusok szintén ígéretes AMPA antagonisták voltak [5, 6] (3. ábra). 3. ábra A kinazolinon-származékok (kinazolin-4(3h)-on, 11, 4. ábra) nagyon fontos, biológiailag hatékony molekulák [7, 8, 9], a vegyületcsoport számos egyszerűbb és bonyolultabb szerkezetű tagja izolálható különféle növényekből, állatokból és mikroorganizmusokból [10, 11, 12, 13]. Például a loutonin A (12) a Kínában honos Peganum nigellastrum gyógynövényből nyerhető ki, amely rákellenes hatást mutatott [14, 15]. A kinazolinon- 2
alkaloidok egy másik fontos képviselője a pentaciklikus rutaecarpine (13), amelyet az Evodia rutaecarpa szárított terméseiből különítették el [16]. Magát a növényt a kínai orvoslás régóta alkalmazza kolera és emésztőrendszeri fertőzések ellen [17]. Különböző gombákból kinazolino-benzodiazepin alkaloidokat sikerült kinyerni [18], ezek közül a benzomalvin A (14) a P anyaggal szemben inhibeáló hatást mutatott az NK1 neurokinin receptoron [19]. 4. ábra A kinazolinon-származékok széleskörű biológiai aktivitása a struktúrakör kiterjedt kutatásához vezetett [20, 21, 22, 23, 24]. Az Egis originális kutatásának egyik fontos célkitűzése volt a 2,3-benzodiazepinekkel rokon vegyületek kutatása. Ennek az egyik irányvonala volt, hogy a benzodiazepin alapvázon a benzolgyűrűt elsősorban nitrogénheterociklusokkal helyettesítsék, valamint vizsgálják, hogy a C gyűrű kiépítése hogyan befolyásolja a vegyületek alkalmazhatóságát. Eddig elért eredmények Az először általunk leírt [25] imidazolo-pirrolotriazepineket két lépésben állítottuk elő a 15 kiindulási anyagokból (5. ábra). Első lépésben a savamid nitrogénatomját alkileztük a megfelelő 2-jódacetofenon származékokkal, a reakciókat diklórmetán-acetonitril elegyben, cézium-karbonát alkalmazásával szobahőmérsékleten végeztük. 5. ábra A 18 triazolszármazékokat szintén két lépésben szintetizáltuk a 15 alapvegyületekből [25] (6. ábra). Először a megfelelő tioamidokat (19) állítottuk elő Lawesson-reagens alkalmazásával, a 3
reakciókat toluolban forralva végeztük. Az így kapott 19 tioamidokat változatos savhidrazidokkal butanolban forralva reagáltattuk, így kapva a 18 céltermékeket, amelyeket oszlopkromatográfiás úton tisztítottunk. 6. ábra A tetrazolgyűrűt tartalmazó 20 triciklusos vegyületeket a már előzőleg bemutatott 19 tioamidokból két lépésben állítottuk elő [25] (7. ábra). Először a tioamidot hidrazin-hidráttal, tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten kezeltük, ekkor a 21 hidrazonok keletkeztek, amely köztitermékeket ezután diazotálási reakcióban zártunk gyűrűbe. 7. ábra Munkánk további céljául azt tűztük ki, hogy a kutatócsoport által korábban előállított pirrolotriazepin szerkezeti elemre kinazolongyűrűt felépítve biológiailag várhatóan hatékony új tetraciklusos vegyületcsaládot hozzunk létre [26]. A célvegyületeket a 22 S-metil származékok és antranilsavak forró ecetsavban történő reakciója szolgáltatta, összesen hét új vegyületet állítottunk elő (8. ábra). 8. ábra 4
Irodalomjegyzék 1. Tarnawa, I.; Berzsenyi, P.; Andrási, F.; Botka, P.; Hámori, T.; Ling, I.; Kőrösi, J.; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3, 99 104 2. Ábrahám, G; Sólyom, S.; Csuzdi, E.; Berzsenyi, P.; Ling, I.; Tarnawa, I.; Hámori, T.; Pallagi, I.; Horváth, K.; Andrási, F.; Kapus, G.; Hársing Jr., L. G.; Király, I.; Patthy, M.; Horváth, G.; Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 2127 2143 3. Zappala, M.; Gitto, R.; Bevacqua, F.; Quartarone, S.; Chimirri, A.; Rizzo, M.; De Sarro, G.; De Sarro, A.; J. Med. Chem., 2000, 43, 4834 4839 4. Gitto, R.; Zappala, M.; De Sarro, G.; Chimirri, A.; Il Farmaco, 2002, 57, 129 134 5. Sólyom, S.; Tarnawa, I.; Curr. Pharm. Design., 2002, 8, 913 939. 6. Csuzdi, E.; Hámori, T.; Ábrahám, G.; Sólyom, S.; Tarnawa, I.; Berzsenyi, P.; Andrási, F.; Ling, I.; Simay, A.; Gál, M.; Horváth, K.; Szentkuti, E.; Szöllösy, M.; Pallagi, I.; PCT Intern. Pat. Appl. WO 9728163; Chem. Abstr. 1997, 127, 205597n. 7. Connolly, D. J.; Cusack, D.; O Sullivan, T. P.; Guiry, P. J. Tetrahedron 2005, 61, 10153 10202 8. Sharma, P. C.; Kaor, G.; Pahwa, R.; Sharma, A. Rajak, H. Curr. Med. Chem. 2011, 18, 4786 4812 9. He, L.; Li. H.; Chen, J.; Wu, X.-F. RSC Adv. 2014, 4, 12065 12077 10. Michael, J. P. Nat. Prod. Rep. 2004, 21, 650 668 11. Argade, N. P.; Mhaske, S. B. Tetrahedron 2006, 62, 9787 9826 12. Eguchi, S. Top. Heterocycl. Chem. 2006, 6, 113 156 13. Demeunynck, M.; Baussanne, I. Curr. Med. Chem. 2013, 20, 794 814 14. Ma, Z.-Z.; Hano, Y.; Nomura, T.; Chen, Y.-S. Heterocycles 1997, 46, 541 546 5
15. Cagir, A.; Jones, S. H.; Gao, R.; Eisenhauer, B. M.; Hecht, S. M. Loutonin A. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13628 13629 16. Asahina, Y.; Kashiwaki, K. J. Pharm. Soc. Jpn. 1915, 1293 17. Lee, S.H.; Son, J.-K.; Jeong, B. S.; Jeong, T.-C.; Chang, H. W.; Lee, E.-S.; Jahng, Y. Molecules 2008, 13, 272 300 18. Liu, J.-F.; Kaselj, M.; Isome, Y.; Chapnick, J.; Zhang, B.; Bi, G.; Yohannes, D.; Yu, L.; Baldino, C. M. J. Org. Chem. 2005, 70, 10488 10493 19. Sun, H. H.; Barrow, C. J.; Sedlock, D. M.; Gillum, A. M.; Cooper, R. J. Antibiot. 1994, 47, 515 522 20. Xu, L.; Jiang, Y.; Ma, D. Org. Lett. 2012, 14, 1150 1153 21. Adib, M.; Sheikhi, E.; Bijanzadeh, H. R. Synlett 2012, 85 88 22. Romero, A. H.; Salazar, J.; López, S. E. Synthesis 2013, 2043 2050 23. Cheng, R.; Guo, T.; Zhang-Negrerie, D.; Du, Y.; Zhao, K. Synthesis 2013, 2998 3006 24. Wei, H.; Li, T.; Zhou, Y.; Zhou, L.; Zeng, Q. Synthesis 2013, 3349 3354 25. Milen, M.; Földesi, T.; Dancsó, A.; Simig, Gy.; Balázs Volk, B.; Synlett, 2015, 26, 2418 2424 26. Földesi, T.; Dancsó, A.; Simig, Gy., Volk, B.; Milen, M.; Tetrahedron, 2015, 71, 6759 6763 6