I. MELLÉKLET FELSOROLÁS: MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMA(K), GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY- DÓZIS(OK), ALKALMAZÁSI MÓD(OK), KÉRELMEZŐ(K), FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA(I) A TAGÁLLAMOKBAN 1
Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja Törzskönyvezett megnevezés Név Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Csehország Dánia Egyesült Királyság Egyesült Királyság Finnország Görögország Görögország EGIS Gyógyszergyár Nyrt Keresztúri út 30-38 H-1106 Budapest Magyarország Reykjavikvegur 76-78 IS- Forest Laboratories UK Limited Bourne Road Bexley Kent DA5 1NX United Kingdom Forest Laboratories UK Limited Bourne Road Bexley Kent DA5 1NX United Kingdom Reykjavikvegur 76-78 Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories ABEE 14km Hational Highway Athens-Lamia, 14564 K.Kifissia Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories ABEE 14km Hational Highway Athens-Lamia, 14564 K.Kifissia Scutamil C 150mg carisoprodol/ 100 mg paracetamol tabletta Somadril 350 mg filmtabletta Carisoma 125 mg tabletta Carisoma 350 mg tabletta Somadril Comp 200mg carisoprodol/ 160 mg paracetamol/ 32 mg koffein filmtabletta Artifar 350mg filmtabletta Relacton-C 200mg carisoprodol/ 300 mg paracetamol Tabletta 2
Görögország Magyarország Norvégia Olaszország Olaszország Spanyolország Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories ABEE 14km Hational Highway Athens-Lamia, 14564 K.Kifissia Reykjavikvegi 76-78 Reykjavikvegi 76-78 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Keresztúri út 30-38 H-1106 Budapest Magyarország Reykjavikvegi 76-78 TEOFARMA SrI Sede legale : via F.lli Cervi, 8 27010 Valle Salimbene (PV) Italy TEOFARMA Sr Sede legale : via F.lli Cervi, 8 27010 Valle Salimbene (PV) Italy Laboratorios BLEMAC SA Teide, 4-planta baja-polígono Empresarial La Marina (28700 San Sebastian de los Reyes) Madrid Spain Relacton-C 400mg carisoprodol/ 600 mg paracetamol végbélkúp rektális Somadril 350 mg filmtabletta Somadril Comp Scutamil C 200mg carisoprodol/ 160 mg paracetamol/ 150mg carisoprodol/ 100 mg paracetamol filmtabletta tabletta Somadril 350 mg filmtabletta Soma complex Soma complex 140mg carisoprodol/ 500 mg metamizol natrium 600mg carisoprodol/ 1000 mg metamizol natrium filmtabletta kúp rektális Mio Relax 350 mg Tabletta 3
Spanyolország Svédország Svédország Szlovákia Laboratorios Rimafar Polígono industrial Malpica C, no 4 50057 Zaragoza Spain Reykjavikvegur 76-78 Reykjavikvegur 76-78 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Keresztúri út 30-38 H-1106 Budapest Magyarország Relaxibys 200mg carisoprodol/ 500 mg paracetamol tabletta Somadril 350 mg tabletta Somadril Comp Scutamil C 200mg carisoprodol/ 160 mg paracetamol/ 32 mg koffein 150mg carisoprodol/ 100 mg paracetamol tabletta filmtabletta 4
II. MELLÉKLET TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ILLETVE A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK FELFÜGGESZTÉSÉNEK EMEA ÁLTALI INDOKLÁSA 5
TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK A KARIZOPRODOL TARTALMÚ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK TUDOMÁNYOS ÉRTÉKELÉSÉNEK (lásd I. melléklet) ÁLTALÁNOS ÖSSZEFOGLALÁSA A karizoprodol egy centrális támadáspontú gyógyszer, melynek fő javallata a hát alsó részén jelentkező akut fájdalmak rövid távú kezelése. Karizoprodol tartalmú gyógyszerkészítmények 1959 óta kaphatók Európában, használatuk az EU számos tagállamában engedélyezett (Az EU-ban engedélyezett karizoprodol tartalmú gyógyszerkészítmények listáját lásd az I. mellékletben). Ezek között vannak tabletták és végbélkúpok, melyek az EU 12 tagállamában receptre kaphatók. Az EU-ban az összes karizoprodol tartalmú gyógyszerkészítményt nemzeti eljárás keretében engedélyezték. 2007. április 20-án a norvég illetékes hatóság (Norwegian Competent Authority, NoMA) gyorsriasztást tett közzé, melyben a módosított 2001/83/EK irányelv 107. cikkének megfelelően a forgalomba hozatali engedély jogosultjának, az Actavisnak, arról a döntéséről tájékoztatta a tagállamokat, az EMEÁ-t és az Európai Bizottságot, hogy 2008. május 1-től önként visszavonja a karizoprodol tartalmú gyógyszerkészítményekre a tagállamában kiadott forgalomba hozatali engedélyeket. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a norvég illetékes hatóság értékelése alapján döntött az önkéntes visszavonásról. Ebben az értékelésben a NoMA azt a következtetést vonta le, hogy a karizoprodol alkalmazásához abúzus, drogfüggőség, mérgezés és pszichomotoros zavarok társulnak. A CHMP az ügyet a 2007. szeptemberi plenáris ülésén tárgyalta és a módosított 2001/83/EK irányelv 107. cikk (2) bekezdése szerinti eljárás a CHMP 2007. szeptemberi ülésén kezdődött meg. Biztonságosság Bizonyíték van arra, hogy a karizoprodol az abúzus, pszichomotoros zavarok és a mérgezés kockázatával jár. Több olyan tudományos publikáció jelent meg, mely a mérgezést és a pszichomotoros zavarokat, mint nemkívánatos gyógyszerhatásokat elemzi. Ezen túlmenően ismeretesek olyan spontán beszámolók, valamint európai és Egyesült Államok-beli toxikológiai központokból származó jelentések, melyek a mérgezéssekkel kapcsolatos problémák létezéséről számolnak be. A Norvégiában, 2007-ben publikált három megfigyelésen alapuló vizsgálat a gyógyszerrel való visszaélésnek és zavaroknak a norvég spontán bejelentési rendszer által azonosított jeleiről tanúskodik. Az ilyen vizsgálatok egyikében azt a következtetést vonták le, hogy a karizoprodolt szedő betegek között észrevehetően megnőtt a személyi sérüléssel járó közlekedési balesetek kockázata. A vizsgálat alátámasztotta a karizoprodol zavaró hatásairól szóló egyik korábbi beszámoló megállapításait. Mivel a karizoprodollal végzett farmakológiai vizsgálatok egyszeri adagolással végzett vizsgálatokra korlátozódtak némi bizonytalanság alakult ki a karizoprodol megfigyelt hatásainak mechanizmusát illetően, és hogy vajon azok magához a karizoprodolhoz vagy a metabolitjaihoz társulnak-e. Az eljárás során benyújtott vizsgálati eredmények alapján szedáltság, pszichomotoros zavarok és más zavarok voltak megfigyelhetők körülbelül 1,5 órával a bevételt követően, ami azt jelzi, hogy ezek a hatások magához a karizoprodolhoz, nem pedig a metabolitjaihoz társulnak. A fent említett vizsgálat farmakokinetikai része azt mutatta, hogy a plazmakoncentráció görbéje növekvő, majd meredeken csökkenő. Ez azt jelenti, hogy a karizoprodol magas koncentrációival összefüggésben lévő nem kívánt gyógyszerhatásokat könnyebb azonosítani. Az ebben a vizsgálatban mért karizoprodol szérumkoncentrációk és azok aluszékonyságot eredményező farmakodinamikai hatásai egyértelműen igazolták a norvégok megfigyelésen alapuló vizsgálati eredményeit, miszerint az álmosságnak tulajdonítható komoly figyelmeztető jelek szólnak a gépkocsivezetés ellen a karizoprodollal végzett gyógyszeres kezelés ideje alatt. 6
A karizoprodol más, részletesebben tanulmányozott biztonságossági profillal rendelkező, ugyanabban a javallatban alkalmazott fájdalomcsillapító szerekkel mostanában végzett összehasonlításának hiánya a további szisztémás vizsgálatok szükségességét hangsúlyozza. A forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai több, kockázatot minimalizáló intézkedést javasoltak (így például a javallat korlátozását, ajánlást a csak rövid távú kezelésre, csak kisebb csomagolások forgalmazását és a kiadhatósági besorolás szigorítását). Ezeknek az intézkedéseknek a többségét Norvégiában már 1995-ben bevezették, anélkül hogy bármilyen hatásuk lett volna a készítmény felírási és alkalmazási szokásaira. A mostanában végzett megfigyelésen alapuló vizsgálatokban a felírási szabályokat tovább szigorították. Ebben a megvilágításban úgy ítélték meg, hogy amennyiben a kockázat-minimalizálási intézkedések nem monitorozhatók, és azok hatásai nem értékelhetők pontosan, akkor nem lehetnek a karizoprodol használat értékelésének értékes szempontjai. Előny/kockázat profil A karizoprodol az abúzus, a pszichomotoros zavarok és a mérgezés kockázatával jár. A hát alsó részének akut fájdalomcsökkentése az egyetlen indikáció, amit 350 mg karizoprodol alkalmazásával három randomizált, ellenőrzött klinikai vizsgálatban dokumentáltak a 60-as és 70-es években, ami nem felel meg a fázis III. klinikai vizsgálatokra vonatkozó jelenlegi szabványoknak. Ami a néhány más országban engedélyezett többi indikációt illeti, azt a következtetést kell levonni, hogy azok hatásossága nem dokumentált, hanem kontrollálatlan klinikai vizsgálati eredményeken alapul. Az érintett javallatokra alternatív kezelési opciók léteznek az EU-ban. Mindezeket az elemeket figyelembe véve a CHMP azt a következtetést vonta le, hogy a karizoprodol előny/kockázat profilja nem tekinthető kedvezőnek, és az I. mellékletben felsorolt gyógyszerkészítmények forgalomba hozatalai engedélyeinek felfüggesztését javasolta. 7
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK FELFÜGGESZTÉSÉNEK INDOKLÁSA Tekintettel arra, hogy A bizottság a karizoprodol tartalmú gyógyszerkészítményekkel kapcsolatban figyelembe vette a módosított 2001/83/EK irányelv 107. cikke szerinti eljárást; A bizottság úgy ítélte meg, hogy növekvő számú bizonyíték áll rendelkezésre a karizoprodolhoz társuló abúzus, pszichomotoros zavarok és mérgezések kockázatával kapcsolatban. Ezek a tünetek a karizoprodol alacsony terápiás indexének tulajdoníthatók. A visszaélési lehetőségeket, a toxicitást és a függőséget számos publikációban leírták. Ezen túlmenően a toxikológiai információs központokból is rendelkezésre állnak ezeket megerősítő adatok. A bizottság figyelembe vette, hogy a karizoprodolt elsősorban a hát alsó részének akut fájdalmára javasolják, ez azonban az alsóhát fájdalmak természetéből kifolyólag a gyógyszer inkább krónikus alkalmazási tendenciáját eredményezi, ami növeli a függőség kockázatát. Ezért sok betegnél nehéz a gyakorlatban megvalósítani a karizoprodol tartalmú készítmények biztonságos adagolási sémáját. A bizottság úgy ítélte meg, hogy a karizoprodol tartalmú készítmények hatásossága rosszul dokumentált: csak három viszonylag régi vizsgálat eredményei állnak rendelkezésre a hatásosság dokumentálására az alsóhát akut fájdalomcsökkentésében. A különböző karizoprodol adagok hatásosságának és a kombinációban történő alkalmazás igazolása teljesen hiányzik. A karizoprodol tartalmú készítmények forgalomba hozatalai engedélyeinek jogosultjai nem nyújtottak be egyetlen olyan megbízható klinikai adatot sem, ami a karizoprodol hatásosságát igazolná. A CHMP ezen túlmenően azt is megjegyezte, hogy más, kedvezőbb biztonságossági profilú, hatásos gyógyszeres terápiák állnak rendelkezésre az alsóhát akut fájdalmának kezelésére. A fenti megállapítások figyelembe vételével a bizottság azt a következtetést vonta le, hogy a karizoprodol tartalmú gyógyszerkészítmények előny/kockázat egyenlege már nem pozitív. Ezért a CHMP az I. mellékletben felsorolt valamennyi karizoprodol tartalmú gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélyének felfüggesztését javasolta. A felfüggesztés megszüntetéséhez a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjainak a következőket kellene benyújtaniuk: Adatokat annak igazolására, hogy az európai toxikológiai központokból származó mérgezésre vonatkozó információk figyelembe vételével a készítmény biztonságosan alkalmazható. Megfelelően megtervezett (egy hatásos komparátor készítményt is magában foglaló) klinikai vizsgálatokból származó, a hatásosságot és a biztonságosságot meggyőzően bizonyító adatokat és a javasolt adag indokoltságát alátámasztó adatokat. Részletesen kidolgozott, a kockázatokat minimálisra csökkentő intézkedéseket és olyan módszereket, melyekkel biztosítható az ilyen intézkedések hatásainak a bevezetést követő megfelelő értékelése. 8
III. MELLÉKLET A FELFÜGGESZTÉS MEGSZÜNTETÉSÉNEK FELTÉTELEI 9
A felfüggesztés megszüntetéséhez a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjainak a következőket kellene benyújtaniuk az nemzeti illetékes hatóságoknak: Adatokat annak igazolására, hogy az európai toxikológiai központokból származó mérgezésre vonatkozó információk figyelembe vételével a készítmény biztonságosan alkalmazható. Megfelelően megtervezett (egy hatékony komparátor készítményt is magában foglaló) klinikai vizsgálatokból származó, a hatásosságot és a biztonságosságot meggyőzően bizonyító adatokat és a javasolt adag indokoltságát alátámasztó adatokat. Részletesen kidolgozott, a kockázatokat minimálisra csökkentő intézkedéseket és olyan módszereket, melyekkel biztosítható az ilyen intézkedések hatásainak a bevezetést követő megfelelő értékelése. 10