BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI ÉS BIOMÉRNÖKI KAR OLÁH GYÖRGY DOKTORI ISKOLA Foszforatomot tartalmazó koronaéterek szintézise és felhasználási lehetőségeinek vizsgálata Tézisfüzet Szerző: Szabó Tamás Témavezető: Dr. Huszthy Péter Szerves Kémia és Technológia Tanszék 2016
1. Bevezetés A szupramolekuláris kémia napjainkban meghatározó szerepet tölt be számos tudományterületen. E témakör fontos részét alkotják a makrociklusok, ezen belül is kiemelhetők a koronaéterek. A koronaéterek felhasználhatósága rendkívül széleskörű, szenzor-, szelektormolekulaként, vagy fázistranszfer katalizátorként is elterjedten alkalmazzák ezeket a makrociklusokat. Az ilyen típusú molekulák működésének alapja a molekuláris felismerés, mely során egy gazdamolekula (esetünkben a koronaéter) kiválaszt egy vendégmolekulát a körülötte lévő közegből (vagy molekulahalmazból), és azzal stabil komplexet képez másodlagos kötőerők létesítése révén. Ezt host guest kapcsolatnak nevezzük. A makrociklusok világával a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és Technológia Tanszékén ismerkedtem meg Dr. Bakó Péter irányításával. A doktori munkámat ugyanezen a tanszéken Dr. Huszthy Péter egyetemi tanár kutatócsoportjához csatlakozva kezdtem 2012-ben a foszforatomot tartalmazó koronaéterekkel kapcsolatos kutatások témakörében. Munkám során diarilfoszfinsav egységet tartalmazó akirális, és királis, lipofil koronaéterek és azok prekurzorainak előállításával, majd az így kapott lipofil makrociklusok transzportáló képességének széleskörű vizsgálatával foglalkoztam. Az akirális makrociklusok szubsztituens-függő pk a értékeinek vizsgálatára is sor került. Kutatásaim kitértek trivalens foszforatomot tartalmazó koronaéterek szintézisére is a foszfinsavészter foszfanon átalakítás révén, majd utóbbiak az értekezésben bemutatott redukciós eljárás után nyert foszfánokként alkalmasak lehetnek homogén katalitikus reakciókban katalizátorligandumként való alkalmazásra. 2. Irodalmi háttér A szupramolekuláris kémia egy jelentős tudományággá nőtte ki magát, melynek úttörői D. J. Cram, J. M. Lehn és C. J. Pedersen voltak. Alapja a fent már ismertetett molekuláris felismerés, mely során a létrejövő asszociátumot nem kovalens kötések, hanem intermolekuláris másodrendű erők tartják össze, határozzák meg. Úgy mint a hidrogénkötés, a π π kölcsönhatás, az elektrosztatikus vonzás, az ion dipól kapcsolat és a van der Waals-féle erők. Ezt a jelenséget sokáig a természetben egyedülállónak tekintették. Számos példa közül megemlíthetjük az antitest antigén kapcsolatot, vagy 2
az emberi testben a különböző ioncsatornákat, akár a receptorok kölcsönhatását a különböző hormonokkal, vagy a DNS kettős csavarjának kialakulását. 1 Az, hogy a szintetikus úton előállított vegyületek között is elindulhatott a molekuláris felismerés vizsgálata, C. J. Pedersen nevéhez köthető, aki egy véletlen folytán előállította az első koronaétert (dibenzo-18-korona-6-éter), és rájött, hogy az ilyen típusú makrociklusok a korábbi ismeretekhez képest szokatlan komplexképző készséggel rendelkeznek. 2 A makrociklusok egy fontos csoportját alkotják a deprotonálható koronaéterek. A savanyú protont tartalmazó makrociklusok különlegessége, hogy deprotonálódás után a kationokkal az ion dipól kölcsönhatáson kívül elektrosztatikus vonzást is létesítenek, mely tulajdonság növeli a szelektivitást. A szakirodalomban számos esetben közölték savanyú protont tartalmazó makrociklusok előállítását és felhasználási lehetőségeit. A deprotonálható koronaétereket két csoportba sorolhatjuk aszerint, hogy a deprotonálható egységet a makrogyűrű részeként, vagy az oldalláncon tartalmazzák. A foszforatom előfordulhat rendkívül sokféle kémiai környezetben, nagyon régóta foglalkoznak szerves és szervetlen vegyületeivel. Így nem meglepő, hogy a koronaéterekkel kapcsolatos kutatások területén is találkozhatunk számos olyan irodalmi példával, ahol a foszforatomot valamilyen formában a makrociklusokhoz kötik. Sok kutatás célja olyan vegyületek előállítása, amelyben a foszforatom valamilyen koordinációs szerepet tölt be, mint foszfán-származék, más esetekben különböző foszfát- vagy foszforsav-származékként jelenik meg a heterociklusokban. A kutatási témám alapjául dialkil-hidrogénfoszfát és diarilfoszfinsav egységet tartalmazó koronaéterek előállításával, tulajdonságaival foglalkozó kutatások szolgáltak. 3,4,5 Az általunk szintetizált deprotonálható makrociklusokkal különböző kationok transzportfolyamatai vizsgálhatók. A transzportfolyamatok alatt azt értjük, hogy egy 1 Lehn, J. M. Supramolecular Chemistry; Wiley-VCH: Weinheim, 1995. 2 Pedersen, C. J. Journal of the American Chemical Society 1967, 89, 2495. 3 Bradshaw, J. S.; Huszthy, P.; Izatt, R. M. Journal of Heterocyclic Chemistry 1986, 23, 1673. 4 Kovács, I.; Huszthy, P.; Bertha, F.; Sziebert, D. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 2538. 5 Huszthy, P.; Farkas, V.; Tóth, T.; Székely, G.; Hollósi, M. Tetrahedron 2008, 64, 10107. 3
adott közegből valamilyen anyagot átjuttatunk egy másik közegbe egy membránrétegen keresztül. Ehhez általában valamilyen transzporterre van szükség. Ilyen folyamatokra sok példát találhatunk akár az élő természetben is, ilyen a nátrium-, káliumion transzportja a sejtekben, és még számos karrier facilitált transzport az emberi szervezetben. Sok kutatás irányul ezen folyamatok modellezésére, vizsgálatára, illetve a kutatók már régóta próbálnak mesterséges rendszereket és transzportmolekulákat előállítani, melyekkel ezek a folyamatok megvalósíthatók. A foszfinsav, illetve alkil-foszfinát funkciós-csoport átalakítása révén pentavalens foszfanonok, illetve trivalens foszfánok előállítására nyílhat lehetőség. A trivalens foszfor-vegyületek már régóta tárgyát képezik szerves kémiai kutatásoknak, rendkívül jó, és változatos komplexképző tulajdonságokkal rendelkeznek. Kifejezetten jól koordinálódnak különböző fémekkel, ezért elterjedten használják őket homogén katalitikus reakciókban katalizátor-prekurzorokként, mint például hidrogénezésben. A foszfor-ligandumok széles körben vizsgált vegyületek, ennek ellenére a szakirodalomban nem sok olyan koronaétert közöltek, amely a gyűrűben tartalmazza a trivalens foszforatomot, ezt a szintetikus nehézségek számlájára írják. 6 3. Kísérleti módszerek A szintetikus munka során a preparatív szerves kémia módszereit alkalmaztuk. A reakciók előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával követtük. Az anyagok tisztítására oszlopkromatográfiát, preparatív vékonyréteg-kromatográfiát, átkristályosítást, illetve eldörzsölést alkalmaztunk. Az anyagok tisztaságának ellenőrzésére vékonyréteg-kromatográfiát, olvadáspontmérést, optikai forgatóképességmérést, illetve HPLC-t használtunk. Az előállított vegyületek szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel (IR, 1 H, 13 C és 31 P NMR, MS, HRMS), valamint elemanalízissel igazoltuk. A transzportokat egy előzetesen kidolgozott módszer alapján végeztük, az eredményeket tömegmérés, optikai forgatóképesség-mérés, illetve GC-s és HPLC-s módszerek alkalmazásával analizáltuk. 6 Van Zon, A.; Torny, G. J.; Frijns, J. H. G. Recl Trav Chim Pays-Bas 1983, 102, 326. 4
4. Eredmények 4.1 Új, deprotonálható koronaéterek szintézise Doktori munkám célja enantiomertiszta, lipofil, diarilfoszfinsav egységet tartalmazó koronaéterek szintézisének kidolgozása, illetve ezek transzporterligandumként történő alkalmazhatóságának vizsgálata volt [1 4]. A ph-gradiens által kontrollált transzportfolyamatokban fontos tényező a karriermolekulák pk a értéke. Ezért előállítottuk az analóg akirális koronaéter-származékokat is, mivel ezek kevésbé lipofilek, így a savi disszociációs állandójuk pontosabban meghatározható. A vizsgálatok során az aromás gyűrűk szubsztituáltságát széleskörűen változtattuk. A pk a mérések során anomáliával találtuk szembe magunkat, ezt szintetikus, illetve számításos kémiai úton oldottuk fel [5, 6]. A deprotonálható koronaéterek egyik prekurzora esetén felmerült a lehetőség, hogy a makrociklusokat trivalens foszfánszármazékokká alakítsuk, kidolgoztunk egy módszert trifenilfoszfán egységet tartalmazó koronaéterek szintézisére [3, 7, 8]. Az új (S,S)-160 (R,R)-164 enantiomertiszta makrociklusok mellett a 154 159 akirális koronaétereket elsőként szintetizáltuk, és a 74 ismert vegyületet (1. ábra) jobb termeléssel kaptuk az előállítási eljárás fejlesztése után. Az akirális koronaéterek pk a mérései kapcsán megoldottunk egy anomáliát, és rámutattunk arra, hogy mekkora hatása lehet a vegyületek tulajdonságaira a koronagyűrű közreműködésével kialakuló másodlagos kötőerőknek [5, 6]. 1. ábra Deprotonálható diarilfoszfinsav egységet tartalmazó koronaéterek A királis vegyületek szintézisét rac-1,2-epoxidodekánból indítottuk. Egy 5
kinetikai rezolválásos eljárás 7 útján mindkét enatiomert nagy tisztasággal izoláltuk, majd a származékokat sikeresen továbbalakítottuk, míg végül a megfelelő (S,S)-143 (R,R)-153 etil-diarilfoszfinátokhoz jutottunk (2. ábra). A szintézis során a kiralitáscentrumokat nem érintettük. Az észterhidrolízisek egy részénél az irodalomból ismert sósav dioxán rendszert alkalmaztuk bizonyos származékok érzékenysége miatt, azonban a legtöbb esetben az általunk fejlesztett lúgos hidrolízist használtuk, mely gyorsabban és jobb termeléssel eredményezte a kívánt termékeket [1 4]. 2. ábra Az enantiomertiszta koronaéterek szintézise 4.2 Transzportfolyamatok Az enantiomertiszta makrociklusok transzporttulajdonságainak kiaknázására kidolgoztunk egy optimális módszert, és számos fémion, akirális és királis 7 Schaus, S. E.; Brandes, B. D.; Larrow, J. F.; Tokunaga, M.; Hansen, K. B.; Gould, A. E.; Furrow, M. E.; Jacobsen, E. N. Journal of the American Chemical Society 2002, 124, 1307. 6
ammóniumion transzportját vizsgáltuk a transzportkészülékben (3. ábra). 3. ábra A transzportkészülék (a adófázis, b szedőfázis, c lipofil membrán, d mágneses keverőmag) Az eredmények szerint a ligandumok nagyságrendekkel gyorsabban szállítják az ammóniumionokat, mint a fémionokat, a vizsgált királis ammóniumionok esetében kismértékű enantiomerszelektivitást is tapasztaltunk. Részletesen vizsgáltuk a transzportra ható körülményeket, így az idő, a hőmérséklet, a membrán minősége, az adó- vagy szedőfázis összetétele, és a ligandum szubsztituáltságának hatását. Azt állapítottuk meg, hogy az enantiomerszelektív transzportok esetén a homokirális komplexek képződése preferált a vizsgált protonált aminokra. Bizonyítottuk a phgradiens által kontrollált transzport meglétét, az egyik modellvegyület teljes mennyiségét sikerült az adófázisból a szedőfázisba átjuttatni, telítési-görbe szerű kinetikával zajlott a transzport (4. ábra) [1 4]. 4. ábra A benzil-amin transzportjának időfüggése 7
4.3 Trifenilfoszfán egységet tartalmazó koronaéterek szintézise A trifenilfoszfán és trifenilfoszfanon funkcióscsoportot a makrociklusok a koronagyűrűbe foglalva tartalmazzák, erre az irodalomban korábban csak egy példa volt. Ezt a kis számú előállítási kísérletet a szintetikus nehézségeknek tulajdonították. Az etil-diarilfoszfinát egység átalakításával sikeresen hajtottuk végre a fenilcsoport foszfinsavkloridon 8 keresztül történő bevitelét, és jó termeléssel kaptuk a 169, (R,R)- 170, (S,S)-174 és (S,S)-175 foszfanonokat. A trifenilfoszfanon trifenilfoszfán átalakítást alkalmaztuk modellreakcióként a pentavalens foszfanonok redukciójának kidolgozására. A szakirodalomban korábban önmagában trimetoxi- vagy trietoxiszilánt nem használtak ilyen redukciókban. A sikeres modellreakciók után a koronaétereken is hatékonyan alkalmaztuk az új eljárást, jó termeléssel, tisztán kaptuk a kívánt foszfánokat [117, (R,R)-180, (S,S)-181 és (S,S)-182] (5. ábra) [3, 7, 8]. 5. ábra A trifenilfoszfanon és trifenilfoszfán egységet tartalmazó makrociklusok előállítása 8 Keglevich, G.; Kovács, A.; Tőke, L.; Újszászy, K.; Argay, G.; Czugler, M.; Kálmán, A. Heteroatom Chemistry 1993, 4, 329. 8
5. Tézisek 1. Kilenc új enantiomertiszta lipofil oldalláncot tartalmazó etil-diarilfoszfinát és hét új diarilfoszfinsav egységet hordozó koronaétert állítottunk elő.[1 4] 2. Új hatékony módszert dolgoztunk ki etil-diarilfoszfinát egységet tartalmazó koronaéterek diarilfoszfinsavvá történő lúgos hidrolízisére. [1 4] 3. Hat új akirális etil-diarilfoszfinát és hat új akirális diarilfoszfinsav egységet tartalmazó koronaétert szintetizáltunk. Modellvegyületek segítségével bizonyítottuk, hogy a diarilfoszfinsav egységet tartalmazó koronaéterek pk a értékét a koronaéter makrogyűrűje és az aromás gyűrűn lévő szubsztituensek jelentősen befolyásolják. [3,5,6] 4. Igazoltuk, hogy az enantiomertiszta lipofil diarilfoszfinsav egységet tartalmazó koronaéterek segítségével megvalósítható a királis aminok enantiomerjeinek a szakirodalomban eddig még nem közölt enantiomerszelektív aktív transzportja egy vizes adófázis lipofil folyadékmembrán vizes szedőfázis rendszerben, azonban a vizsgált aminok esetén az elért enantiomerszelektivitás alacsony. [2,3] 5. Kimutattuk, hogy a lipofil deprotonálható koronaéterek sokkal gyorsabban transzportálják a protonált aminokat, mint a fémionokat. [1,3,4] 6. Három új enantiomertiszta trifenilfoszfanon és három új trifenilfoszfán egységet tartalmazó koronaétert szintetizáltunk. [3,7,8] 7. Új egyszerű módszert dolgoztunk ki foszfanonok trialkoxi-szilánokkal foszfánokká történő redukciójára. [3,7,8] 6. Alkalmazási lehetőség Az általunk szintetizált lipofil enantiomertiszta deprotonálható koronaéterek transzportja alkalmazható számos vendégmolekulára. A szintetikus módszert alkalmazva új, rokon szerkezetű makrociklusok előállítására nyílik lehetőség, melyek transzportáló képessége felülmúlhatja az eddig ismertekét. Az előállított trifenilfoszfán egységet tartalmazó makrocikluscsalád alkalmas 9
lehet homogén katalitikus reakciókban katalizátorligandumként való alkalmazásra, ilyen irányú előkísérletek már folyamatban vannak. 7. Közlemények 7.1 Az értekezés alapját képező publikációk 7.1.1 Az értekezés alapját képező közlemények 1. Szabó T.; Hirsch E.; Tóth T.; Huszthy P.: Synthesis and transport studies of new enantiopure lipophilic crown ethers containing a diarylphosphinic acid unit, Tetrahedron: Asymmetry, 2014, 25, 1443 1449. [IF (2014): 2,155, független idézet: 0] 2. Szabó T.; Hirsch E.; Tóth T.; Müller J.; Riethmüller E.; Balogh Gy. T.; Huszthy P.: Synthesis and enantioselective transport studies of optically active lipophilic proton-ionizable crown ethers containing a diarylphosphinic acid unit, Tetrahedron: Asymmetry, 2015, 26, 650 656. [IF (2015): 2,108, független idézet: 0] 3. Szabó, T.; Huszthy, P.: Foszfor heteroatomot tartalmazó koronaéterek szintézise és azok molekuláris felismerése, Magyar Kémiai Folyóirat, 2016, 122, 36 42. 4. Hirsch E.; Szabó T.; Tóth T.; Huszthy P.: Új, optikailag aktív, lipofil makrociklusok szintézise és alkalmazhatóságuk, KEN konferencia kiadvány, 2014, 175 179. (ISBN 978-963-9970-53-3) 5. Szabó, T.; Dargó, G.; Szentjóbi, H.; Tóth, T.; Krámos, B.; Izrael, R.; Oláh, J.; Németh, T.; Balogh, G. T.; Huszthy, P.: Synthesis, experimental and theoretical studies on the factors influencing the pk a values of new crown ethers containing a diarylphosphinic acid unit, Tetrahedron, közlésre elfogadva. [IF (2015): 2,645] 6. Szentjóbi H.; Szabó T.; Németh T.; Dargó G.; Tóth T.; Balogh Gy. T.; Huszthy P.: Diarilfoszfinsav egységet tartalmazó 18-korona-6-éterek előállítása és pk a értékük meghatározása, KEN konferencia kiadvány, 2015, 188 192. (ISBN 978-963-9970-64-9) 7. Szabó T.; Petri L.; Gergely Sz.; Huszthy P.: Synthesis of achiral and new chiral crown ethers containing a triphenylphosphane unit, Arkivoc, 2015, V, 20 33. [IF 10
(2015): 1,165, független idézet: 0] 8. Petri L.; Szabó T.; Huszthy P.: Új, királis trifenilfoszfanon és trifenilfoszfán egységet tartalmazó koronaéterek szintézise, KEN konferencia kiadvány, 2014, 170 174. (ISBN 978-963-9970-53-3) 7.1.2 Az értekezés alapját képező előadások és poszterek 9. XVIII. Nemzetközi Vegyészkonferencia, Félixfürdő, Románia, 2012. (Előadás) Szabó Tamás, Hirsch Edit, Tóth Tünde, Huszthy Péter: Új lipofil deprotonálható diarilfoszfinsav egységet tartalmazó optikailag aktív koronaéterek szintézise. 10. MTA Heterociklusos és Elemorganikus Munkabizottság Előadóülése, Balatonszemes, 2013. (Előadás) Szabó Tamás, Hirsch Edit, Tóth Tünde, Huszthy Péter: Új lipofil deprotonálható diarilfoszfinsav egységet tartalmazó optikailag aktív koronaéterek szintézise. 11. 18 th European Symposium on Organic Chemistry, Marseilles, Franciaország, 2013. (Poszter) Tamás Szabó, Edit Hirsch, Tünde Tóth, Péter Huszthy: Synthesis of new lipophilic crown ethers containing a diarylphosphininc acid unit. 12. XX. Nemzetközi Vegyészkonferencia, Kolozsvár, Románia, 2014. (Előadás) Szabó Tamás, Petri László, Huszthy Péter: Új akirális és királis trifenilfoszfán egységet tartalmazó koronaéterek szintézise. 13. MTA Heterociklusos és Elemorganikus Munkabizottság Előadóülése, Balatonszemes, 2014. (Előadás) Szabó Tamás, Hirsch Edit, Szentjóbi Hajnalka, Tóth Tünde, Huszthy Péter: Lipofil, deprotonálható koronaéterek szintézise és kationtranszportáló képességük vizsgálata. 14. Oláh György Doktori Iskola Konferenciája, Budapest, 2014. (Előadás) Szabó Tamás, Hirsch Edit, Tóth Tünde, Huszthy Péter: Enantiomertiszta, lipofil, diarilfoszfinsav egységet tartalmazó koronaéterek szintézise és szelektív 11
transzportáló képességük vizsgálata. 15. Balticum Organicum Syntheticum, Vilnius, Litvánia, 2014. (Poszter) Tamás Szabó, Edit Hirsch, Hajnalka Szentjóbi, Tünde Tóth, György T. Balogh, Péter Huszthy: Synthesis and transport studies of proton-ionizable crown ethers containing a diarylphosphinic acid unit. 7.2 Egyéb publikációk 7.2.1 Egyéb közlemények 16. Rapi Zs.; Szabó T.; Keglevich Gy.; Szöllősy Á.; Drahos L.; Bakó P.: Enantioselective synthesis of heteroaromatic epoxyketones under phase-transfer catalysis using D-glucose- and D-mannose-based crown ethers, Tetrahedron: Asymmetry, 2011, 22, 1189 1196. [IF (2011): 2,652, független idézet: 0] 17. Bakó P.; Rapi Zs.; Keglevich Gy.; Szabó T.; Sóti P. L.; Vigh T.; Grűn A.; Holczbauer T.: Asymmetric C C bond formation via Darzens condensation and Michael addition using monosaccharide-based chiral crown ethers, Tetrahedron Letters, 2011, 52, 1473 1476. [IF (2011): 2,683, független idézet: 2] 18. Szabó T.; Rapi Zs.; Keglevich Gy.; Szöllősy Á.; Drahos L.; Bakó P.: Synthesis of L-arabinose-based crown ethers and their application as enantioselective phase transfer catalysts, Arkivoc, 2012, VIII, 36 48. [IF (2012): 1,057, független idézet: 0] 7.2.2 Egyéb előadás 19. XXXIII. Kémiai Előadói Napok, Szeged, 2010. (Előadás) Szabó Tamás, Sóti Péter Lajos, Rapi Zsolt, Vígh Tamás, Bakó Péter: Monoszacharid alapú koronaéterek szintézise és alkalmazása aszimmetrikus reakciókban. 12