SR121463, egy vazopresszin V 2 antagonista méretnövelhető szintézise

Hasonló dokumentumok
Szabó Andrea. Ph.D. értekezés tézisei. Témavezető: Dr. Petneházy Imre Konzulens: Dr. Jászay M. Zsuzsa

Tienamicin-analóg 2-izoxacefémvázas vegyületek sztereoszelektív szintézise

szabad bázis a szerves fázisban oldódik

SR121463, EGY VAZOPRESSZIN V 2 ANTAGONISTA MÉRETNÖVELHET SZINTÉZISE

ZÁRÓJELENTÉS. OAc. COOMe. N Br

Szerves Kémiai Problémamegoldó Verseny

Szerves Kémiai Problémamegoldó Verseny

Zárójelentés a Sonogashira reakció vizsgálata című 48657sz. OTKA Posztdoktori pályázathoz. Novák Zoltán, PhD.

Versenyző rajtszáma: 1. feladat

Hármas helyzetben P-funkcióval rendelkező tetra- és hexahidrofoszfinin-oxidok szintézise és térszerkezet vizsgálata

R R C X C X R R X + C H R CH CH R H + BH 2 + Eliminációs reakciók

Aromás: 1, 3, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 13, (14) Az azulén (14) szemiaromás rendszert alkot, mindkét választ (aromás, nem aromás) elfogadtuk.

Szénhidrogének III: Alkinok. 3. előadás

IV. Elektrofil addíció

Szemináriumi feladatok (alap) I. félév

ÚJ NAFTOXAZIN-SZÁRMAZÉKOK SZINTÉZISE ÉS SZTEREOKÉMIÁJA

szerotonin idegi mûködésben szerpet játszó vegyület

Fémorganikus vegyületek

AMINOKARBONILEZÉS ALKALMAZÁSA ÚJ SZTERÁNVÁZAS VEGYÜLETEK SZINTÉZISÉBEN

Helyettesített karbonsavak

Cikloalkánok és származékaik konformációja

A PhD értekezés tézisei. I. Bevezetés, célkitűzés

I. Bevezetés. II. Célkitűzések

Fémorganikus kémia 1

SZAK: KÉMIA Általános és szervetlen kémia 1. A periódusos rendszer 14. csoportja. a) Írják le a csoport nemfémes elemeinek az elektronkonfigurációit

1. feladat (3 pont) Írjon példát olyan aminosav-párokra, amelyek részt vehetnek a következő kölcsönhatásokban

Szemináriumi feladatok (alap) I. félév

KARBONSAVAK. A) Nyílt láncú telített monokarbonsavak (zsírsavak) O OH. karboxilcsoport. Példák. pl. metánsav, etánsav, propánsav...

Fluorozott ruténium tartalmú katalizátorok előállítása és alkalmazása transzfer-hidrogénezési reakciókban

Szerves kémiai szintézismódszerek

Szerves Kémia. Farmakológus szakasszisztens képzés 2012/2013 ősz

1. feladat. Versenyző rajtszáma:

O S O. a konfiguráció nem változik O C CH 3 O

Név: Pontszám: / 3 pont. 1. feladat Adja meg a hiányzó vegyületek szerkezeti képletét!

TETRAHIDROIZOKINOLIN-VÁZAS DIFUNKCIÓS VEGYÜLETEK SZINTÉZISE ÉS ÁTALAKÍTÁSAI. Schuster Ildikó

Összefoglalók Kémia BSc 2012/2013 I. félév

ALKOHOLOK ÉS SZÁRMAZÉKAIK

1. feladat. Versenyző rajtszáma: Mely vegyületek aromásak az alábbiak közül?

Szerves Kémiai Problémamegoldó Verseny

Szerves Kémia II. Dr. Patonay Tamás egyetemi tanár E 405 Tel:

Új oxo-hidas vas(iii)komplexeket állítottunk elő az 1,4-di-(2 -piridil)aminoftalazin (1, PAP) ligandum felhasználásával. 1; PAP

Intra- és intermolekuláris reakciók összehasonlítása

Szegedi Tudományegyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Gyógyszerkémia, gyógyszerkutatás program Programvezető: Prof. Dr.

Reakciókinetika és katalízis

Doktori Értekezés Tézisei

Biszfoszfonát alapú gyógyszerhatóanyagok racionális szintézise

FAMOTIDIN EGY ELJÁRÁS NYOMÁBAN

PhD értekezés tézisei. Funkcionalizált β-aminosavak szintézisei gyűrűnyitó/keresztmetatézis reakcióval. Kardos Márton

GALANTAMIN-SZÁRMAZÉKOK SZINTÉZISE

4) 0,1 M koncentrációjú brómos oldat térfogata, amely elszínteleníthető 0,01 mól alkénnel: a) 0,05 L; b) 2 L; c) 0,2 L; d) 500 ml; e) 100 ml

Aromás vegyületek II. 4. előadás

Monoterpénvázas 1,3-diaminok és 3-amino-1,2-diolok sztereoszelektív szintézise és alkalmazásai

Tantárgycím: Szerves kémia

H 3 C H + H 3 C C CH 3 -HX X 2

HORDOZÓS KATALIZÁTOROK VIZSGÁLATA SZERVES KÉMIAI REAKCIÓKBAN

Név: Pontszám: 1. feladat (3 pont) Írjon példát olyan aminosav-párokra, amelyek részt vehetnek a következő kölcsönhatásokban

Véralvadásgátló hatású pentaszacharidszulfonsav származék szintézise

A kémiatanári zárószigorlat tételsora

Készült a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és Technológia Tanszékén

Az egyensúly. Általános Kémia: Az egyensúly Slide 1 of 27

VILÁGÍTÓ GYÓGYHATÁSÚ ALKALOIDOK

Heterociklusos vegyületek

Tartalmi követelmények kémia tantárgyból az érettségin K Ö Z É P S Z I N T

AMPA receptorra ható vegyületek és prekurzoraik szintézise

Szerves Kémia II. 2016/17

Szénhidrogének II: Alkének. 2. előadás

Hidroxi-szubsztituált aliciklusos β-aminosav származékok szintézise és sztereokémiája. Benedek Gabriella

Az egyensúly. Általános Kémia: Az egyensúly Slide 1 of 27

Gyrtranszformációk és átrendezdések kéntartalmú ikerionos piridinszármazékok körében

CHO CH 2 H 2 H HO H H O H OH OH OH H

1. feladat (3 pont) Az 1,2-dibrómetán főként az anti-periplanáris konformációban létezik, így A C-Br dipólok kioltják egymást, a molekula apoláris.

Bevezetés a biokémiába fogorvostan hallgatóknak Munkafüzet 4. hét

Cherepanova Maria. Szubsztituált ciszpentacin és nyíltláncú β 2,3 -aminosavak sztereoszelektív szintézisei oxidatív gyűrűnyitáson keresztül

O 2 R-H 2 C-OH R-H 2 C-O-CH 2 -R R-HC=O

Szabó Dénes Molekulák és reakciók három dimenzióban

β-dikarbonil-vegyületek szintetikus alkalmazásai

Hogyan lesznek új gyógyszereink? Bevezetés a gyógyszerkutatásba

Nitrogéntartalmú szerves vegyületek. 6. előadás

A cukrok szerkezetkémiája

SZENNYVÍZKEZELÉS NAGYHATÉKONYSÁGÚ OXIDÁCIÓS ELJÁRÁSSAL

Forró Enikı Új enzimes stratégiák laktám és aminosav enantiomerek szintézisére címő MTA doktori értekezésének opponensi véleménye

SYSTEMS CHEMISTRY. Mucsi Zoltán SERVIER

XI. Fémorganikus fotokémia. A cisz-cr(co) 4 (CH 3 CN) 2 előállítása és reaktivitása

β-aminosav származékok enzim katalizált kinetikus rezolválása

Zöld Kémiai Laboratóriumi Gyakorlatok. Aldol kondenzáció

4. változat. 2. Jelöld meg azt a részecskét, amely megőrzi az anyag összes kémiai tulajdonságait! A molekula; Б atom; В gyök; Г ion.

Királis aminoalkil-foszfin ligandumok platina(ii)- komplexeinek koordinációs kémiai vizsgálata

Szemináriumi feladatok (kiegészítés) I. félév

Osztályozó vizsgatételek. Kémia - 9. évfolyam - I. félév

Bevezetés a biokémiába fogorvostan hallgatóknak

Sztereokémia, királis molekulák: (királis univerzum, tükörképi világ?) memo: a földi élet királis elemek sokasága!

Szerves kémiai szintézismódszerek

Kurtán Tibor. Természetes eredetű és szintetikus heterociklusok sztereokémiai vizsgálata. című akadémiai doktori értekezésének bírálata

Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia Tanszék. Aszpidoszpermánvázas és rokon indolalkaloidok, valamint analogonjaik szintézise

HIDROFIL HÉJ KIALAKÍTÁSA

Ciklohexán alapú molekuláris triskelionok szintézise és jellemzése

KARBONIL-VEGY. aldehidek. ketonok O C O. muszkon (pézsmaszarvas)

BIOLÓGIAILAG AKTÍV NITROGÉN-HETEROCIKLUSOK SZINTÉZISE PALLÁDIUM-KATALIZÁLT REAKCIÓKKAL. Ph. D. Értekezés tézisei. Készítette: Fekete Melinda

REZERPIN-TIPUSU ALKALOIDOK ÉS SZTEREÓIZOMERJEIK SZINTÉZISE. Kandidátusi értekezés tézisei. Irta: dr.blaskó Gábor

GALAKTURONSAV SZEPARÁCIÓJA ELEKTRODIALÍZISSEL

Átírás:

Ph.D. ÉTEKEZÉS TÉZISEI Sántáné Csutor Andrea CII Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára S121463, egy vazopresszin V 2 antagonista méretnövelhető szintézise Témavezető: Dr. ermecz István a kémiai tudományok doktora Tanszéki konzulens: Dr. Keglevich György egyetemi tanár Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémiai Technológia Tanszék 2005.

Bevezetés A gyógyszerfejlesztés meghatározó eleme a fejlesztésre kiválasztott gyógyszerjelölt molekula méretnövelhető szintézisének kidolgozása. A terápiásan ígéretes vegyület preklinikai vizsgálatai (toxikológia, gyógyszerforma fejlesztés) csak azután indulhatnak el, ha az analitikailag jól jellemzett hatóanyag már kg-os mennyiségben áll rendelkezésre. A kémiai fejlesztés első kulcsaktivítása a kiválasztott vegyület előállítására alkalmasnak vélt racionális szintézisek összegyűjtése (eljárás kutatás), majd az egyes változatok kritikus lépéseinek (méretnövelhetőség, környezeti ártalom és biztonságtechnika) kísérletekkel is alátámasztott értékelése (eljárás fejlesztés). Az 1990-es évek kezdetén jelentek meg a nem peptid típusú vazopresszin receptor antagonista vegyületek kutatására vonatkozó első közlemények. A Sanofi kutatói 1995 végén szabadalmaztatták az S121463 jelű molekulát, mely egy hatékony, orálisan aktív, szelektív, nem peptid típusú vazopresszin V 2 receptor antagonista, szerkezetét tekintve egy spiroindolinon származék A V 2 antagonisták klinikai jelentősége nagy, mert e vegyületek specifikus akvaretikus potenciálja révén elkerülhető a klasszikus diuretikumok súlyos mellékhatása, a fokozott sóürítés (a + és K + ionvesztés). Et S x 3 P 4 2 Me CtBu S121463B (satavaptan) 1

Doktori értekezésem a gyógyszerjelölt molekula méretnövelésre alkalmas szintézisének kidolgozása során végzett fejlesztési munkát összegzi. Az új, méretnövelt eljárásunkat összevetem a Felfedező kutatás által javasolt reakcióúttal (W 9715556), továbbá egy független kutatók által leírt módszerrel (J. rg. Chem. 2001, 66, 3653). A szintézis változatok közös eleme, hogy az S121463 a zárólépésben egy indolinon (1) és egy szulfonsavklorid származék (2) acilezési reakciójában képződik. Et + S Me 1 2 Cl CtBu Et S Me S121463 CtBu A két intermedier (1) és (2) szintézise azonban az egyes eljárásokban eltérő. Dolgozatomban részletesen ismertetem e két vegyület előállítására, illetve a végső acilezési lépés megvalósítására kifejlesztett módszereket. Két kulcsfontosságú lépés a spirociklus és a megfelelő térállású morfolinoetiloxi oldallánc kialakítása, ezért a reakciók mechanizmusának felderítésére irányuló elméleti és kísérleti munka tárgyalása kapott jelentősebb teret. 2

Új gyakorlati és tudományos eredmények 1. A gyógyszerjelölt molekula előállítására egy új eljárást dolgoztunk ki. Egy 23 kémiai lépést, ezen belül 13 izolált intermediert tartalmazó konvergens szintézisben az alapeljárás 2%-os össztermelését 8%-ra javítottuk. A módszer ipari méretben is megvalósítható, jól reprodukálható, robusztus. 2. Az indolinon struktúra kiépítésére számos irodalmi módszer ismeretes. Méretnövelhető eljárásunkban 2-hidroxi-5-nitrotoluolból (3) kiindulva, a eissert szintézis szerint valósítottuk meg az 5-etoxi-indolin-2-on (4) előállítását. C 3 Et C 2 C Et 3 2 2 4 Technológiai módosításokkal elkerültük a nitrocsoportot tartalmazó genotoxikus intermedierek izolálását. 3. A 6 spiroketon származékot egy eddig csak -szubsztituált indolinonok esetében ismert eljárással állítottuk elő. A nitrogénen védőcsoportot (PG) tartalmazó indolinon 3-as szénatomjára akrilésztert addicionáltunk, a képződő dipropionsavésztert Dieckmann-kondenzációban gyűrűbe zártuk, majd hidrolízis és dekarboxilezés után jutottunk a 6 intermedierhez. A fejlesztés során kidolgozott új one-pot eljárás szerint a nitrogén előzetes védése szükségtelen. A reagensként 3

alkalmazott metil-akrilát egyben egy bázisérzékeny védőcsoport szerepét is betölti, ami a retro-michael koncepció szerint könnyen eltávolítható. Így a 6 spiroketont az intermedierek kipreparálása nélkül, 65%-os termeléssel állítottuk elő. EtC CEt Et Et PG PG = Boc tetrahidropiranil dietoxi-metil PG Et PG CEt Et MeC CMe 6 Et Et 4 5 Et CMe CMe Megállapítottuk, hogy az eljárás akkor sikeres, ha a triészterképzési lépés egységes terméket (5) eredményez, ez viszont a reakciókörülmények függvénye (DMS, katalitikus KtBu alkalmazása). 4. Azt tapasztaltuk, hogy 3 ekvivalensnél kevesebb akrilátot alkalmazva, a reakcióelegy négy komponenst tartalmazott különböző arányban, a kiindulási indolinon és a triészter mellett a szénen mono- és dialkilezett származékokat, ami egy egyensúlyi elegy kialakulására utalt. Vizsgáltuk Az 5 triészter képződését során az egyes lépések lehetséges sorrendjét, és javaslatot tettünk a reakció 4

mechanizmusára. A reakció egy előegyensúlyi és a Michael addíciós szakaszra osztottuk. Az előegyensúlyban az indolinon deprotonálódása megy végbe KtBu hatására (1)-en, 2 C(3)-on vagy mindkét helyen. Katalitikus mennyiségű bázis esetén csak a két monoanion képződésével számoltunk, melyek reagálnak a metilakriláttal A illetve B út szerint végül azonos terméket eredményeznek: Előegyensúly: Michael addició: - - - - A út CMe - tbu - tbu - MeC CMe tbu tbu - MeC - MeC CMe tbu CMe CMe CMe CMe CMe CMe B út CMe tbu tbu - - MeC CMe tbu tbu - MeC - CMe tbu tbu - tbu - MeC - CMe tbu MeC CMe tbu - MeC CMe - A javasolt mechanizmust analitikai módszerek segítségével (PLC és in situ I reakciókövetés) és elméleti számítások alapján kívántuk magyarázni. Kvantumkémiai számításokat alkalmaztunk az átmeneti állapotokat jellemző egyensúlyi és reakciósebességi állandók, aktiválási energiák meghatározására. Kimutattuk, hogy az alkilezés a nitrogénen reverzibilis, míg a szénen irreverzibilis folyamat. 5

5. A molekula sztereocentrumot nem tartalmaz, de a biológiai hatás szempontjából mégis meghatározó a vegyület térszerkezete, jellemzésére konformáció analízist végeztük. A kívánt termék a ciklohexán gyűrű C-1 szenéhez kapcsolódó ekvatoriális állású morfolino-etiloxi csoportot az oxindol gyűrű 2`-es karbonil csoportjához képest cisz helyzetben tartalmazza. Mind az oxovegyület redukciója, mind a belőle képzett dioxolán reduktív gyűrűfelnyitása izomerkeveréket eredményez. Et Et 6 7 Et 8, 9 = 8 = C 2 C 2 9 A részletes M vizsgálatokhoz előállítottuk a 8 és 9 származékok két-két izomerjét tiszta formában. Domináns formáknak a ciklohexán gyűrű két székkonformerét tekintettük. Mindkét izomernek két stabil konformert feltételeztük, az lánc ekvatoriális és axiális sztérikus pozíciójának megfelelően. 6

E t 1 3 2 Et 3 1 2 cisz-ekv transz-ax Et Et cisz-ax transz-ekv = C 2 C 2 A minták oldatbeli konformációs egyensúlyát és a konformer arányt a csatolási állandókból és az alacsony hőmérsékletű dinamikus M mérésekből határoztuk meg, ami jó egyezést mutatott a félempírikus AM1 számításokból nyert adatokkal. A hidroxi származék egyik izomeréből előállított egykristály röntgendiffrakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a ciklohexán gyűrű a várt székkonformációjú, az oxigén atomja ekvatoriális, míg a savamid csoport szene axiális helyzetű. Ez a cisz-ekvatoriális struktúrának felel meg, ahol az indolinon gyűrű 2`-oxo csoportja és a ciklohexil szubsztituense a hattagú gyűrű azonos oldalán helyezkedik el. A transz módosulatnál ezek a csoportok a gyűrű ellentétes oldalán vannak. Azt 7

találtuk, hogy oldatban a cisz és a transz izomer esetében is a ciklohexán gyűrűn ekvatoriális helyzetű helyettesítőt tartalmazó forma a domináns. 6. Az 1,3-dioxolángyűrű bázikus és semleges körülmények között inaktív nukleofilekkel szemben. Vízmentes közegben, különböző erősségű Lewis- vagy protonsavval aktiválva, a karbonil szén nukleofil szubsztitúciós reakcióba vihető. idrid típusú nukleofilekkel redukálva szabad -t tartalmazó éter keletkezik. E reakciók regio- és sztereoszelektivitása magas, ha a két oxigénatom kémiai környezete eltér. A 7 dioxolán azonban szimmetrikus molekula, nem várható aszimmetrikus indukció, ennek ellenére elértünk szelektivitást. Vizsgáltuk a paraméterek (redukálószer, saverősség, oldószer) változtatásának hatását az izomerarányra. 7. A királis vagy aszimmetrikusan szubsztituált ciklusos acetálok reduktív gyűrűfelnyitására vonatkozó irodalmi mechanizmus javaslatok érvényességét elméleti módszerekkel kívántuk meghatározni. Egyszerűsített ciklohexil-dioxolán modellvegyületen kvantumkémiai számításokat végeztünk különböző erősségű Lewis-savakra diklór-metán oldószermodellt alkalmazva. árom lehetséges mechanizmust feltételeztünk, az irodalmi mechanizmus javaslatokhoz hasonlóan: S 1, S 2 és kvázi S 1. Meghatároztuk a feltételezett átmeneti állapotok és közti termékek szerkezetét és energiszintjeinek közelítő értékét, felvázoltuk a reakció lefutásának energiaprofilját a reakciókoordináta mentén. A kísérletek és a 8

számítások végső konklúziója az, hogy a szelektivítás gyengébb Lewis-savak alkalmazásával növelhető, de ez a reakciósebességet negatívan befolyásolja. 8. A méretnövelésre kifejlesztett redukciós eljárásunk további optimalizálását a kísérlettervezés módszerével is elvégeztük, azt találtuk, hogy a hagyományos módszerrel meghatározott redukálószer mennyiség a felére csökkenthető. 9. A morfolino csoport bevezetését a 10 tozilát intermedier izolálása nélkül egy onepot reakcióban valósítottuk meg. Et Ts Et Et 9 10 1 10. A 2 acilező ágens előállítása egy új eljárás szerint történt, a 11 hidroxi-benzoesav származék regioszelektív szulfonilezése után a fenolos hidroxicsoportot metileztük, majd elóállítottuk a disavkloridot. Felismertük, hogy a hőmérséklet megfelelő megválasztásával szelektív amidálás valósítható meg, kihasználva a két savklorid funkció reaktivitásbeli különbségét. 9

S - 3 K + S - 3 K + Me 11 S 2 tbu Me S 2 Cl Me S 2 Cl Me 20 C < -5 C tbu Cl 2 tbu 11. Az S121463 végtermék előállítására két eljárást dolgoztunk ki. Az első módszer szerint az acilezést DMS-ban, bázisként KtBu-ot használva valósítottuk meg. A második eljárás egy fázistranszfer reakció (szilárd a és diklór-metán alkalmazása), amelynek előnye, hogy elkerülhető az iparban kevésbé kívánatos reagensek és oldószerek (fémhidridek, alkoholátok ill. DMS, TF) használata. Mindkét reakció 90% körüli termeléssel szolgáltatja a célvegyületet, mely további tisztítás nélkül felhasználható a végső sóképzéshez. A terméket foszfát monohidrát formájában nyertük ki. 10

A Ph. D. értekezéshez kapcsolódó publikációk: Közlemény: 1. ermecz, I.; Sánta-Csutor, A.; Gönczi, Cs.; éja, G.; Csikós, E.; Simon, K.; Smelkó-Esek, Á.; Podányi, B.: Chemical development of the vasopressin receptor 2 antagonist S-121463. Pure and Applied Chemistry 2003, 73, 1401-1409. 2. alász, J.; Podányi, B.; Sánta-Csutor, A.; Böcskei, Zs.; Simon, K.; anusz, M.; ermecz, I.: Conformational analysis of spiro[cyclohexane-1,3 -indolin]-2 -ones. J Mol. Structure 2003, 654, 187-196. 3. ermecz I., Sántáné Csutor A., Gönczi Cs., Várkonyiné Schlovicskó E., Török Z., Morvai M., Szabó A., Simon K., Simon A., avasi G.: Gyógyszerfejlesztés: a kémia kihívása. Magy. Kém. Lapja 2003, 58, 161-167. 4. Sánta-Csutor, A.; Mucsi, Z.; Finta, Z.; Gönczi, Cs.; Csikós, É.; alász, J.; ermecz, I.: Kinetic and Theoretical Studies of a Facile ne-pot Preparation of a Spiro-cyclohexylindolinone Derivative. Eur. J. rg. Chem. közlésre elfogadva Elõadás, poszter: 1. ermecz I., Gönczi Cs., éja G., agy L., Csikós É., Szomor T.-né, Sántáné Csutor A., Szvoboda Gy.-né, Simon K., Smelkóné Esek Á., Podányi B., Simon A., ajdú F., alász J.: Egy Vasopressin 2 receptor antagonista, az S121463 kémiai és analitikai fejlesztése (Vegyészkonferencia 2001, ajdúszoboszló, Előadásösszefoglalók 2.) 2. alász J., Podányi B., Sántáné Csutor A., Böcskei Zs., ajdú F., ermecz I.: Az S121463 egyik intermedierjének és rokon vegyületeinek konformációs vizsgálata (Vegyészkonferencia 2001, ajdúszoboszló, Előadásösszefoglalók 20.) 3. Csutor A., alász J., ajdú F., éja G., ermecz I., Finta Z.: 1,3-Dioxolán gyűrű sztereoszelektív felnyitása ipari méretben (Vegyészkonferencia 2003, ajdúszoboszló, poszter, Előadásösszefoglalók 69.) 4. Csutor A., Mucsi Z., Finta Z., Gönczi Cs., ermecz I.: Spiro-ciklohexil-indolinon származékok előállítása, a reakciómechanizmus vizsgálata elméleti és analitikai módszerekkel (Vegyészkonferencia 2005, ajdúszoboszló, poszter, Előadásösszefoglalók 63.) 11

5. Mucsi Z., Csutor A., Finta Z., Gönczi Cs., ermecz I.: Az elméleti kémiai módszerek alkalmazása a gyakorlati gyógyszerfejlesztésben. A dioxolángyűrű reduktív felnyílásának mechanizmusa (Vegyészkonferencia 2005, ajdúszoboszló, Előadásösszefoglalók 40.) Szabadalom: 1. eja, G.; Csikos, E.; Eros Takacsy, T.; Gonczi, Cs.; alasz, J.; ermecz, I.; Majlath, Cs.; agy, L.; Santa Csutor, A.; Sarosi, P.; Simon, K.; Szomor,T.; Szvoboda, Gy.: Sulfonamidation process for the preparation of -(1,1-dimethylethyl)-4-[[5 -ethoxy-4-cis-[2-(4- morpholino)ethoxy]-2 -oxospiro[cyclohexane-1,3 -[]indole]1 (2 )yl] sulfonyl]-3- methoxybenzamide and its salt from its corresponding indolone derivative and 4-(-tertbutylaminocarbonyl)-2-methoxybenzenesulfonyl chloride in DMS. W0105791, 2001, Chem. Abstr. 2001, 134, 115963. 2. Gonczi, Cs.; Csikos, E.; ermecz, I.; eja, G.; Illar, A.; agy, L.; Santa Csutor, A.; Simon, A.; Simon, K.; Smelko-Esek, A.; Szomor,T.; Szvoboda, Gy.: Preparation of spiro[(4- cyclohexanone)-[3]-indol]2 [1 ]-ones from protected indolinones and acrylate esters. W0105760, 2001, Chem. Abstr. 2001, 134, 115851. 3. eja, G.; Csikos, E.; Gonczi, Cs.; alasz, J.; ajdu, F.; ermecz, I.; Kis, L.; agy, L.; Santa Csutor, A.; Simon, K.; Szomor,T.; Szvoboda, Gy.: Process for the preparation of spiro-[cis-4- (β-hydroxyethyloxy)cyclohexane-[3]indol]2 [1 ]one derivatives by the reduction of dispiro[(1,3-dioxolane)-2,4 -cyclohexane-1,3 -[3]indol]2 [1 ]-one derivatives. W0105759, 2001, Chem. Abstr. 2001, 134, 115850. 4. Gonczi, Cs.; Csikos, E.; ajdu, F.; ermecz, I.; eja, G.; eja, G.; agy, L.; Santa Csutor, A.; Simon, K.; Smelko-Esek, A.; Szomor,T.; Szvoboda, Gy.: Method for the preparation of 2- methoxy-4-[(-tert-butylamino)carbonyl]benzenesulfonyl chloride from 3-hydroxybenzoic acid. W0105754, 2001, Chem. Abstr. 2001, 134, 115756. 5. Csikós, É.; Gönczi, Cs.; ajdú, F.; ermecz, I.; éja, G.; éja, G.-né; Majláth, Cs.; agy, L.; Sánta-Csutor, A.; Szomor, T-né.; Szvoboda, Gy-né : Process for preparation of an - sulfonylspirocyclohexylindolin-2-one. W011827, 2003, Chem. Abstr. 2003, 138, 170074. 12