A FÉLELEM NEUROBIOLÓGIÁJA

VISELKEDÉSÉLETTAN 12. ELŐADÁS A FÉLELEM NEUROBIOLÓGIÁJA Dobolyi Árpád ELTE, Élettani és Neurobiológiai Tanszék

AZ ELŐADÁS VÁZLATA Az érzelmek A félelem idegi háttere A félelem-kiváltotta immobilizáció neuronális pályái A félelem tanulása (a félelem kondicionálás mechanizmusa) A félelemmel kapcsolatos memóriák

MOTIVÁCIÓK TÍPUSAI Motiváció: az agy állapota abban a tekintetben, hogy egy adott viselkedést milyen mértékben akar végrehajtani Alapmotivációk: éhség, szomjúság, fájdalom, alvás-ébrenlét Társas motivációk: valahová tartozás, reprodukció Magasabb szintű motivációk: - ÉRZELEM: külső ingereket és motivációs állapotokat kísérő szubjektív élmény Alapérzelmek: boldogság, félelem, düh, undor, szomorúság, meglepődés, kíváncsiság Társas érzelmek: büszkeség, bűntudat, zavartság, együttérzés, féltékenység, szeretet - ÉRTELEM: tudás/megértés iránti vágy, esztétikai igény

ÉRZELMET MAGÁBA FOGLALÓ (EMOCIONÁLIS) VISELKEDÉS SZABÁLYOZÁSA Emóció (emotion, emotional expression): nem tudatosuló kiértékelése egy helyzetnek, melyet szubkortikális autonom, endokrin és specifikus szomatomotoros válaszok jellemeznek Érzelem (feeling, emotional experience): a kortikális központok által tudatosuló érzet, ami a válasz tendenciájával korrelál Stimulus

TEÓRIÁK AZ EMÓCIÓK MECHANIZMUSÁRÓL

A LIMBIKUS RENDSZER Papez kör, melyet MacLean kiterjesztett az amygdalára, szeptumra, n. accumbensre, orbitofrontális kéregre Megállapítást nyert, hogy elsősorban az amygdala és nem pedig a hippokampusz koordinálja a kéreg és a hypotalamusz közötti kapcsolatot

A LIMBIKUS RENDSZER FŐ KIMENETEI 1. Agykérgi asszociációs területek gondolkodás, memória 2. Motoros kimenet emocionális viselkedéshez (pl. mimika) 3. Vegetatív (szimpatikus és paraszimpatikus) idegrendszer szabályozása 4. Endokrin rendszer hormonális rendszer szabályozása a hypotalamuszon keresztül 5. Jutalmazó és motivációs rendszer

FÉLELEM Szótári definíció: Veszély által kiváltott szorongásos érzés Tudományosabb definíció: A szervezet egy adaptív emocionális állapota, ami növeli a motivációt a túléléshez szükséges gyors válaszokra, és azok kivitelezését szervezi Állatokban a védekező válaszok alapján mérhető

Unconditioned Fear Circuit: Central Nucleus of the Amygdala and its Outputs AMYGDALA = "ALMOND"

AMYGDALA KÁROSODÁSÁNAK, ILLETVE ÁLLATOKBAN A KÍSÉRLETES LÉZIÓJÁNAK KÖVETKEZMÉNYEI (KLUVER-BUCY SZINDRÓMA) Képtelen a beteg átélni vagy elképzelni a félelmet Az arckifejezésekben és hangokban levő érzelmek felismerésének hiánya Növekvő agresszivitás, erőszakra való hajlam Megváltozó szexuális aktivitás, állatokban döntően hiperszexualitás A páciensek visszahúzódóak lesznek, elvesztik az érdeklődésüket a szociális interakciók iránt

AZ AMYGDALÁT MAGÁBA FOGLALÓ TEMPORÁLIS LEBENY INGERLÉSEK HATÁSAI - Emócióhoz kapcsolódó érzések, leggyakrabban félelem - Általános aktivitás, deszinkonizált EEG - Viszcerális szenzációk, autonom paraméterek változása - Szexuális élmények - Deja vu tapasztalat Human electrical stimulation of the brain Robert Heath, 1962

AZ AMYGDALA AKTIVÁLÓDÁSA FÉLELMET KIFEJEZŐ ARC HATÁSÁRA

A SZENZOROS BEMENET KÉT LEHETSÉGES ÚTJA AZ AMYGDALA FELÉ

AZ AMYGDALÁT ALKOTÓ MAGOK

A FÉLELMI VÁLASZOK KIMENETE AZ AMYGDALA CENTRÁLIS MAGJA

FÉLELEM KIVÁLTOTTA IMMOBILIZÁCIÓ (MEGDERMEDÉS) A megdermedést mozdulatlan és merev izmok jellemzik Az állatok nem próbálnak ellenállni Az emberek 10-25%-a is hasonlóan reagál katasztrófa vagy erőszak esetén Az állatvilágban elterjedt válasz a félelemre, mert sok ragadozó elkerüli a dögevést Jellemző az emocionális és kognitív válaszképtelenség A memória kikapcsol, nincs a történtekről emlékezet

A CENTRÁLIS AMYGDALA MAG (CE) GABA-ERG NEURONJAI VETÜLNEK A VENTROLATERÁLIS PAG-BA (vlpag) Tovote et al. (2016) Midbrain circuits for defensive behavior. Nature 534, 206-212. Kérdés: A PAG milyen sejtjein végződnek a CE-ből érkező GABA-erg végződések?

A VESZETTSÉG VÍRUSÁNAK ENV A BURKOT TARTALMAZÓ PSEUDOTÍPUSA (ENVA-ΔGRABIES-GFP) EnvA: Envelope protein from avian sarcoma/leukosis virus subtype A Csak olyan sejtet tud fertőzni, amin rajta van a TVA (avian-derived tumor necrosis receptorrelated proteins, az EnvA receptora) Mivel nem kódolja a rabies G glycoproteint, nem tud transszinaptikusan fertőzni.

A CE AMYGDALA GABA-ERG PROJEKCIÓS NEURONJAI A vlpag GABA-ERG SEJTJEIN VÉGZŐDNEK Tovote et al. (2016) Midbrain circuits for defensive behavior. Nature 534, 206-212.

MODELL: A CEA HATÁSÁT DISZINHIBÍCIÓVAL FEJTI KI A vlpag MEGDERMEDÉST OKOZÓ NEURONJAIRA Ha a modell igaz, akkor: - A vlpag GABAerg neuronjainak aktivitása csökken megdermedés során - A vlpag serkentő neuronjainak szelektív stimulálásával kiváltható a megdermedés

OPTOGENETIKAILAG IGAZOLT GABA-ERG NEURONOK AKTIVITÁSA CSÖKKEN MEGDERMEDÉS SORÁN A vlpag-ban

IMMOBILIZÁCIÓ KIVÁLTHATÓ A vlpag GLUTAMÁTERG NEURONJAINAK AZ OPTOGENETIKAI INGERLÉSÉVEL

AZ IMMOBILIZÁCIÓ MEGSZŰNTETHETŐ VOLT A vlpag GLUTAMÁTERG NEURONJAINAK A GÁTLÁSÁVAL Tovote et al. (2016) Midbrain circuits for defensive behavior. Nature 534, 206-212.

EREDMÉNYEK A centrális amygdala mag GABA-erg neuronjai vetülnek a PAG-ba, és ott GABA-erg sejteken végződnek A PAG GABA-erg sejtjeinek aktivitása csökken a megdermedés során A PAG Glu-erg neuronjainak az optogenetikai aktiválása immobilizációt vált ki, míg gátlása megakadályozza a félelmi reakciót Konklúzió: a centrális amygdala mag diszinhibíciós mechanizmussal serkenti a PAG megdermedést kiváltó serkentő neuronjait További kérdés: Hogy jut el az ingerület a motoneuronokhoz?

A MOTOROS KIVITELEZÉS PÁLYÁJÁNAK IGAZOLÁSA Mc: magnocellular nucleus of the medulla Tovote et al. (2016) Midbrain circuits for defensive behavior. Nature 534, 206-212.

A FÉLELEM- OKOZTA MEGDERMEDÉS PÁLYÁJA

ÁLLATKÍSÉRLETEK SZERINT A CENTRÁLIS AMYGDALA MAG A FÉLELMI VÁLASZOK KIMENETE

A FÉLELEM TÍPUSAI Veleszületett (innate) félelem - Öröklött (ösztönös) félelem, pl. hangos zaj, fájdalmas inger - Azok az ingerek, amik veleszületett félelmet váltanak ki, feltétlen ingernek tekinthetők Kondicionált (tanult, szerzett) félelem - Fokozza a veleszületett félelem adaptív értékét - A legtöbb félelem kondicionált. Ilyenkor az ingert feltételesnek nevezik, ami egy feltétlen ingerrel társulva alakult ki

A FÉLELEM TANULÁSA EVOLÚCIÓS ELŐNY nagyon gyors folyamat (1 alkalom elég lehet) nagyon sokáig tart a félelmi memória (sokszor egész életre szól) minden fajnál megtalálható:

A LEGGYAKORIBB ÁLLATMODELL: ELEKTROMOS SOKK MINT FELTÉTLEN INGER (US) ÉS HANG MINT FELTÉTELES INGER (CS)

A FÉLELEM KONDÍCIONÁLÁSÁNAK ELMÉLETE: KELL LEGYEN A KÉT INGERÜLETNEK EGY TALÁLKOZÁSI PONTJA

AZ AUDITOROS BEMENET LEHETSÉGES ÚTJAI AZ AMYGDALA FELÉ

AZ AMYGDALA LATERÁLIS MAGJÁBAN LEVŐ NEURONOK SEJTES PLASZTICITÁSA Az amygdalába vetülő talamikus bemenet nagyfrekvenciás ingerlése az amygdala laterális magjában LTP-t indukál, vagyis a tanulás és memória sejtes korrelátuma megtalálható a területen.

A LATERÁLIS AMYGDALA MAG NEURONJAINAK FOKOZOTT AKTIVITÁSA FÉLELEM KONDICIONÁLÁS SORÁN

FÉLELEMRE ÁRAMMAL MINT FELTÉTLEN, ÉS HANGGAL MINT FELTÉTELES INGERREL TÖRTÉNŐ KONDÍCIONÁLÁS LEHETSÉGES NEURONÁLIS ÚTVONALAI

A TALAMO-AMYGDALÁRIS ÚTVONAL A FONTOSABB A FÉLELEM KONDICIONÁLÁS KIALAKÍTÁSÁBAN - Extracelluláris unit mérések szerint a kortikális útvonal lassabban változik, mint a talamikus - fmri adatok szerint a humán amygdala tanulás során bekövetkező aktivitásváltozása korrelál a talamusz aktivitásával, de nem a kortexével

KONTEXTUÁLIS FÉLELEM KONDICIONÁLÁS A kísérleti állatok félelmi választ mutatnak, amikor az adott helyre (kontextusba) visszakerülnek A kontextuális kondicionálást a hippokampusz mediálja - Vetül a bazális amygdala magba - Sérülése gátolja a kontextuális tanulást

A HIPPOCAMPUS LÉZIÓJA SZELEKTÍV DEFICITET OKOZ A KONTEXTUÁLUS FÉLELEM TANULÁSÁBAN 100 100 Context Summary Tone Summary 75 75 50 25 50 25 Sham DH 0 Remote Recent 0 Remote Recent (first six min) (six min)

A BASOLATERÁLIS AMYGDALA BEMENETEI

EMOCIONÁLIS MEMÓRIA Az amygdala küld a hippokampuszba, illetve a cortexbe információt a veszélyről, ami ott rögzülhet. Így a félelem Pavlovi kondicionálásán kívül létrejöhet további emocionális memória az amygdalán kívül. Az emocionális memória iniciálhat félelmet a veszély elmúltával, illetve a félelem visszatérhet akár semleges ingerek hatására is.

MCGAUGH MODELLJE AZ EMOCIONÁLIS MEMÓRIA STRESSZHORMONOK ÁLTALI KONSZOLIDÁCIÓJÁRÓL Az amygdala tárolhat memóriát, és hozzá is járulhat a memória máshol történő tárolásához

KÉRDÉS A félelem által aktivált hippokampális neuronok ingerlése ki tud-e váltani kontextus-függő félelmi válaszreakciót?

KONTEXTUSBAN AKTIVÁLÓDÓ NEURONOK SZELEKTÍV OPTOGENETIKAI INGERLÉSÉNEK TERVE

A CHR2 AKTIVITÁS-FÜGGŐ KIFEJEZŐDÉSE Liu X et al. (2012) Optogenetic stimulation of a hippocampal engram activates fear memory recall. Nature 484:381-7.

A CHR2-T KIFEJEZŐ HIPPOKAMPÁLIS NEURONOK INGERLÉSE MEGDERMEDÉST OKOZ KONKLÚZIÓ: a félelmi memóriát tároló neuronok serkentésével kiváltható a félelmi reakció

AZ AUDITOROS BEMENETHEZ CSATOLT FÉLELMI MEMÓRIA KIALAKÍTÁSÁHOZ SZÜKSÉGES KORTIKÁLIS BEMENETEK

KÉRDÉS Milyen mechanizmussal érvényesül a félelemhez kapcsolódó kortikális memória?

A FÉLELMI EMLÉKNYOMOK ELŐHÍVÁSA: MEDIÁLIS PREFRONTÁLIS KÉREG Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.

PROJEKCIÓS ÉS INTERNEURONOK EXTRACELLULÁRIS UNIT-AINAK ELKÜLÖNÍTÉSE Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.

A PROJEKCIÓS NEURONOK EGY RÉSZE MEGDERMEDÉS ALATT FÁZISOSAN TÜZEL (ASSEMBLY NEURONOK) Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.

MEGDERMEDÉS ALATT A MEDIÁLIS PREFRONTÁLIS KÉREGBŐL 4 Hz-ES MEZŐPOTENCIÁL VEZETHETŐ EL Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.

A FÁZISOSAN TÜZELŐ NEURONOK A MEZŐPOTENCIÁL FELSZÁLLÓ ÁGÁBAN TÜZELNEK LFP: mezőpotenciál (local field potential) Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.

MEDIÁLIS PREFRONTÁLIS NEURONOK GÁTLÁSA GÁTLÓ INTERNEURONOK SERKENTÉSÉVEL Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.

A PROJEKCIÓS NEURONOK OPTOGENETIKAI GÁTLÁSA A FELSZÁLLÓ SZAKASZON GÁTOLTA, A LESZÁLLÓN NÖVELTE A MEGDERMEDÉST

ÖSSZEFOGLALÁS A dorsomediális prefrontális kéregből megdermedés alatt egy 4 Hz-es mezőpotenciál aktivitás vezethető el A projekciós neuronok egy része szinkronizálódik, kisülésük szelektíven a mezőpotenciál felszálló szakaszában történik A szinkronizálódó (assembly) neuronok aktivitásának gátlása a memória okozta megdermedés csökkenéséhez vezetett A nem szinkronizálódó neuronok (leszálló fázis) aktivitásának gátlása növelte a memória által kiváltott megdermedés gyakoriságát

A FELSZÁLLÓ ÁGBAN KIMENŐ INGERÜLET NÖVELI A FREEZING-ET, MÍG A LESZÁLLÓ ÁG CSAK ZAJT VISZ BELE: A FÁZISOS TÜZELÉSBE BEVONT NEURONOK ARÁNYA DÖNTI EL A KORTIKÁLIS HATÁS ERŐSSÉGÉT