Antihyperlipidemic activity of medicinal plants. Tímea Bencsik, Pharm.D, PhD Department of Pharmacognosy University of Pécs

Átírás

1 Antihyperlipidemic activity of medicinal plants Tímea Bencsik, Pharm.D, PhD Department of Pharmacognosy University of Pécs

2 Topics Physiological aspects of the lipoprotein metabolism Pathophysiological aspects of the lipoprotein metabolism Antihyperlipidemic drugs Antihyperlipidemic plants

3 Cholesterol It can be found in animals, plants, fungi, and mosses Much less in plants than in animals Regulates the fluidity of membranes Important precursor for synthesis of steroids Csupor D., Szendrei K. (2009): Koleszterin és a gyógynövények. Gyógyszerészet 53:

4 Β-sitosterin Animals Steroid hormones Bile acids Vitamin D ecdisteroids cholesterol Plants Steroid saponins digitaloids Pregnan derivatives ecdisteroids Csupor D., Szendrei K. (2009): Koleszterin és a gyógynövények. Gyógyszerészet 53:

5 The normal level of cholesterol level can vary in the different populations Total cholesterol Normal Risk >5.0 HDL >2.0 LDL >3.0 TG < Csupor D., Szendrei K. (2009): Koleszterin és a gyógynövények. Gyógyszerészet 53: dr. Pados Gyula : Tényeken alapuló lipidcsökkentő kezelés. Gyógyszerész Továbbképzés 2011; 5. (2):

6 Physiology Developed countries: g lipid/day/people (TG > phospholipid, free and esterified cholesterol) Asia: < 25 g, where the consumption of meat is high > 150 g Fonyó Attila: Élettan gyógyszerészhallgatók részére. Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 2005 Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna: Farmakológia. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2007

7 Components of lipoproteins Triglycerides Phospholipids Cholesterol Apoproteins (protein macromolecule carriers + cofactors) Insoluble in water

8

9 The ratio of lipids and proteins in the lipoproteins is different according to the density: VLDL < LDL < HDL The chylomicron and VLDL are rich in TG, az the LDL and HDL are rich in cholesterol. Fonyó Attila: Élettan gyógyszerészhallgatók részére. Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 2005 Székely Miklós: Kórélettani alapok, PTE Nyomda Pécs, 2006

10 Pathophysiology Hyperlipidemia atherosclerosis heart attack, cerebral hemorrhage, stroke The >LDL and <HDL > cardiovascular risk Risk factors: Unmodifiable : genetic background Modifiable: high RR and cholesterol level Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna: Farmakológia. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2007

11 Dyslipidemias Primary Genetically determined E.g. familiar hypercholesterolaemia defect of LDL-rec. diet! (+drugs) E.g. familial HDL-deficiency niacin Secondary Due to e.g. diabetes, alcoholism, chronic renal failure, liver disease, side effects of drugs (e.g. isotretionin, protease inhibitors) Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna: Farmakológia. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2007

12 Prevention of atherosclerosis drugs, medicinal plants, diet The efficiency of the diet is limited (~ 10%) Regular movement HDL ω-3 fatty acids TG moderate alcohol consumption HDL, but TG Pados Gyula dr. Lipidcsökkentőkről gyógyszerészeknek. Gyógyszerész Továbbképzés, 2010; 4 (6): Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna: Farmakológia. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2007

13 PHARMACOLOGY

14 Statins /q10_biosynth.svg.jpg

15 Statins HMG-CoA reductase inhibitors The most potent is rosuvastatin The safest is fluvastatin, because no rhabdomyolysis was found It is recommended in the case of a high risk for acute coronary artery syndrome and stroke independently from blood cholesterol levels Pados Gyula dr. Lipidcsökkentőkről gyógyszerészeknek. Gyógyszerész Továbbképzés, 2010; 4 (6): dr. Pados Gyula : Tényeken alapuló lipidcsökkentő kezelés. Gyógyszerész Továbbképzés 2011; 5. (2):

16 Statins LDL, TG, HDL p.o. in the eveneings (the synthesis of cholesterol takes place in the liver mostly at night) Side effects.: mild (GI, sleeplessness, rashes), severe (myopathies, rhabdomyolysis) Contraindicated in pregnancy Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna: Farmakológia. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2007

17 Niacin Activates lipoprotein lipase (hydrolyzes triglycerides in lipoproteins into three free fatty acids)

18 Niacin (nicotinic acid) VLDL, LDL, HDL 2-3x/day Side effects: flushing acipimox (Olbetam ) less side effects but less effective, livertoxicity Contraindicated: gastric ulcer, diabetes, gout, pregnancy Combined with statins: >50% LDL + 30% improved TG and HDL, but side effects may also Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna: Farmakológia. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2007 Paragh György dr., Sztanek Ferenc dr., Márk László dr. Reziduális rizikó és optimális lipidértékek. Metabolizmus, 2009; 7 (2):

19 phpapp02/95/4-acc-prevention-cholesterol jpg?cb=

20 Bile acid sequestrant Expression of LDL-receptors in liver cells plasma LDL HDL unchanged, TG may With meals Side effects: GI (nausea, bloating, diarhhoea, constipation), appetite may, apsorption of drugs and fat-soluble vitamins may cholesthyramin and colestipol is not marketed in Hungary, the newer colesevelam is promising Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna: Farmakológia. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2007 Pados Gyula dr. Lipidcsökkentőkről gyógyszerészeknek. Gyógyszerész Továbbképzés, 2010; 4 (6):

21 Ezetimibe a drug decreasing cholesterol absorption

22 Ezetimibe 20-25% LDL 1x daily Good adsorption, enterohepatic circulation Its plasma concentration is by fibrates and by bile acid sequestrants Fix combinations with simvastatin Pados Gyula dr. Lipidcsökkentőkről gyógyszerészeknek. Gyógyszerész Továbbképzés, 2010; 4 (6): Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna: Farmakológia. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2007

23 Ezetimibe Combination of 10 mg ezetimibe +10 mg simvastatin (INEGY ) may have better reducing effects than 80 mg simvastatin alone Side effects: risk of hepatotoxicity is low, but it can increase with statins, no myopathy Pados Gyula dr. Lipidcsökkentőkről gyógyszerészeknek. Gyógyszerész Továbbképzés, 2010; 4 (6): Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna: Farmakológia. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2007

24 Fibrates activate PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) β-oxidation of fatty acids

25 Fibrates TG (fibrates stimulate the lipoprotein lipase and therefore the hydrolysis of TGs, the free fatty acids can be stored in fatty tissue or metabolized in skeletal muscles) With meals Can be combined with statins side effects Myositis, rhabdomyolysis Contraindicated: kidney failure, alcoholism Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna: Farmakológia. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2007

26 ω-3 fatty acids synthesis of VLDL, TG and Chol 1-4 g E.g. Omacor (1 g) Without prescription: Fish oil supplements (capsules) Székely Miklós: Kórélettani alapok, PTE Nyomda Pécs, 2006 Pados Gyula dr. Lipidcsökkentőkről gyógyszerészeknek. Gyógyszerész Továbbképzés, 2010; 4 (6):

27 Prevention Lifestyle changes Healthy eating Steaming instead of frying Olive oil If the high cholesterol level already developed diet can max. 10% Csupor D., Szendrei K. (2009): Koleszterin és a gyógynövények. Gyógyszerészet 53:

28 Antihyperlipidemic activity of medicinal plants Plant sterols and stanols ( cholesterol adsorption) sitosterin, soy, germ of cereals, vegetable oils, oilseeds Reduction of the adsorption of cholesterol and bile acids: vegetable fibers, fiber-rich plants Inhibition of the synthesis of cholesterol: garlic, artichoke, red rice Herbs, vegetables and fish oils rich in unsaturated fatty acids Csupor D., Szendrei K. (2009): Koleszterin és a gyógynövények. Gyógyszerészet 53:

29 Plants with high fiber content (e.g. fenugreek, psyllium) Cholestiramin, plants, bowels: excretion and sequestration of bile acids, synthesis in the liver, more cholesterol is used,,,,,,,,,,,,,,,,,, Bile acids Stored cholesterol Liver cell Plant sterols and stanos Ezetimibe, plants, adsorption of cholesterol in the bowels synthesis HMG-CoA reductase inhibitors (drugs and plants) Artichoke, red rice, garlic Szendrei Kálmán és Csupor Dezső. Koleszterin és a gyógynövények. 2. rész. Gyógyszerészet

30 Examied therapy Results (% reduction of LDL level) Diet 4-13 statins (min. 6 months) Diet + lovastatin 31 Fenugreek Psyllium Artichooke 23 Red yeast rice Plant sterols and stanols Szendrei Kálmán és Csupor Dezső. Koleszterin és a gyógynövények. 3. rész. Gyógyszerészet ;

31 Plant sterols and stanols Their structure is similar to that of cholesterol competition during adsorption (cholesterol, bile) less bile is readsorbed more should be produced more cholesterol is used Continuous use (each day) With meals! mild GI side effects and it can reduce the adsorption of lipophilic drugs, carotenoids, vitamin E, etc. Heart UK, The cholesterol charity, Csupor D., Szendrei K. (2009): Koleszterin és a gyógynövények. Gyógyszerészet 53:

32 Plant sterols and stanols g daily can significantly reduce the level ( 10%), but higher doses have not higher effectiveness There are no safety data > 3 g/day The effect develops gradually (during about 3 weeks), but diet is also needed for maximal effectiveness Heart UK, The cholesterol charity, Csupor D., Szendrei K. (2009): Koleszterin és a gyógynövények. Gyógyszerészet 53:

33 Plant sterols and stanols They can be combined with statins and fibrates, because their mechanism of action is different It is not worth to combine them with ezetimibe, because their mchanism of action is similar Heart UK, The cholesterol charity,

34 Plant sterols and stanols vs. statins 10% vs % 10% % = 30-70% Heart UK, The cholesterol charity,

35 Garlic One of the most popular spice Sulfur containing compounds (alliin allicin ) May interact with the thiol groups of HMG-CoA reductase and increase their phosphorilation Csupor D., Szendrei K. (2009): Koleszterin és a gyógynövények. Gyógyszerészet 53:

36 Active compunds and effects of Allii sativi bulbus Use: risk of atherosclerosis, high blood pressure, heart attack; antibacterial, antifungal

37 Garlic Inhibits lipid peroxidation (antioxidant) development of atherosclerotic plaques Antihypertensive 5-10 Hgmm direct vasodilation (activation of K + -channels + endogenous synthesis of NO) atherosclerotic plaques Human clinical studies: garlic fermented garlic extracts better Chol, than placebo Csupor D., Szendrei K. (2009): Koleszterin és a gyógynövények. Gyógyszerészet 53:

38 Garlic Metaanalysis (6 clin. studies) Total Chol 9,9% LDL 11,4% TG 9,9% HDL 11,5% But generally too short further studies needed Csupor D., Szendrei K. (2009): Koleszterin és a gyógynövények. Gyógyszerészet 53:

39 Garlic Ajoen, allicin: mild inhibition of tctaggregation (inhibition of COX) protection against cardiovascular risks (t = some weeks) Daily dose: mg extract 3-4 g raw garlic After cooking: the effect still can be found but much lower Side effects: mild GI, characteristic (unpleasant) smell Csupor D., Szendrei K. (2009): Koleszterin és a gyógynövények. Gyógyszerészet 53:

40

41 Ramsons or wild garlic Allium ursinum Csupor D., Szendrei K. (2009): Koleszterin és a gyógynövények. Gyógyszerészet 53:

42 Onion Allium cepa g Csupor D., Szendrei K. (2009): Koleszterin és a gyógynövények. Gyógyszerészet 53:

43 Cynara scolymus artichoke

44 Artichoke Cynara scolimus Slightly bitter taste, frequently used e.g. in Italian and French kitchen, rarely in Hungary Kitchen: flower buds (before blooming), medicinal use: leaves (the older ones are quite bitter cynaropicrine) Traditional use: liver diseases, loss of appetite Csupor Dezső: Ételünk vagy gyógyszerünk-e az articsóka? Fitoterápia, Családorvosi Fórum. 2006/1

45

46 Artichoke Active compunds: cynarine (cholagogue); luteolin and cinaroside (HMG-CoAreductase); cynaropicrine Proved: 6 g dried leaf ( mg extract) to treat dyspepsia related to disorders with production of bile 0.5 h before meals Csupor Dezső: Ételünk vagy gyógyszerünk-e az articsóka? Fitoterápia, Családorvosi Fórum. 2006/1

47 Artichoke human clinical studies Most: choleretic activity, some: cholesterol level Metaanalysis: 2 randomized, controlled trial: Mild but significant of cholesterol level Pittler, M.H., Thompson, C.O., Ernst, E.: Artichoke leaf extract for treating hypercholesterolaemia. Cochrane Database Syst Rev artichoke for patients with hypercholesterolemia significant in total cholesterol changes in HDL-, LDL- and TG-levels are not significant Bundy, R., Walker, A.F., Middleton, R.W., Wallis, C., Simpson, H.C.: Phytomedicine 15, (2008)

48 Artichoke Promising: Antihypercholeserolemic efect: 4-9 g/day few evidence it can be suggested only for supportive therapy or prevention Szendrei Kálmán és Csupor Dezső. Koleszterin és a gyógynövények. 2. rész. Gyógyszerészet

49 Artichoke Side effects, contraindications, interactions: mild GI complaints Contraindicated in obstruction of the bile duct Not recommended under 12 years Cynaropicrine (sesquiterpene) in the leaves may cause allergy (member of the Asteraceae family) Csupor Dezső: Ételünk vagy gyógyszerünk-e az articsóka? Fitoterápia, Családorvosi Fórum. 2006/1

50 Red (yeast) rice Fermentation of the rice with a fungus (Monascus purpureus) the red colour and the Monacolin K are produced paralelly Monakolin K = lovastatin side effects (e.g. myopathy) FDA banned Csupor D., Szendrei K. (2009): Koleszterin és a gyógynövények. Gyógyszerészet 53:

51 Dietary fibers Eating dietary fibres for of cholesterol level is a safe and practical method They have a wide variety of chemical and physical characteristics Usually, they are complex mixtures of carbohydrates with herbal or semisynthetic origin (except for e.g. lignins) Solubility in water: swelling (pectin, mucilage, some hemicellulose), insoluble (lignins, cellulose, some hemicellulose) Szendrei Kálmán és Csupor Dezső. Koleszterin és a gyógynövények. 2. rész. Gyógyszerészet Lisa Brown, Bernard Rosner, Walter W Willett, and Frank M Sacks. Cholesterol-lowering effects of dietary fiber: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 1999;69:30 42.

52 Dietary fibers They cannot be broken down by digestive enzymes of the vertebrates, and they are not adsorbed, but they can influence some physiological processes in the bowels Szendrei Kálmán és Csupor Dezső. Koleszterin és a gyógynövények. 2. rész. Gyógyszerészet

53 Dietary fibers The flora of the colon can partially break it down, and the smaller parts may be adsorbed They can play a part in physiological processes (e.g. consistency of feces, influencing the adsorption) Proved efficacy in metabolic syndrome (obesity, diabetes, CV disorders ) Szendrei Kálmán és Csupor Dezső. Koleszterin és a gyógynövények. 2. rész. Gyógyszerészet

54 Fenugreek Trigonella foenum-graecum L. (Fabaceae) cultivated spice, salads (in eastern countries) blood sugar levels too Szendrei Kálmán és Csupor Dezső. Koleszterin és a gyógynövények. 2. rész. Gyógyszerészet

55 Fenugreek AC: fibers + saponins inhibit the adsorption of the cholesterol and the bile acids Husk: bitter substances increased secration of the bile acids Szendrei Kálmán és Csupor Dezső. Koleszterin és a gyógynövények. 2. rész. Gyógyszerészet

56 Trigonellae foenugraeci semen Special amino acid: 4-hydroxyisoleucine Preclinical studies: Significant in blood cholesterol and sugar levels Our current knowledge: Can be used to supplement the antihyperlipidemic therapy No accepted, proved dosage Szendrei Kálmán és Csupor Dezső. Koleszterin és a gyógynövények. 2. rész. Gyógyszerészet

57 Psyllii semen Plantago afra L.(Plantago psyllum L.) P. indica L. (P. arenaria W. et K.) (Plantaginaceae) AC: mucilage, iridoids (aucubin) laxative Plantago afra Ph. Eur.

58 Psyllium Psyllii semen Ispaghula Plantaginis ovatae semen Plantago afra L.(Plantago psyllium L.) P. indica L. (P. arenaria W. et K.) Szendrei Kálmán és Csupor Dezső. Koleszterin és a gyógynövények. 2. rész. Gyógyszerészet

59 Plantago seeds clinical studies Several randomized trials metaanalysis: Total cholesterol level: 5-15% LDL: 10-20% In some studies: significant in HDL levels, but compared to e.g. lovastatin, it is much lower! Combiantion of 10 mg simvastatin + 15 g psyllium: same in cholesterol levels than with 20 mg simvastatin Plantago seeds can be used for supportive therapy in hypercholesterolemia Side effects: higher doses are laxative Brown, L., Rosner, B., Willett, W.W., Sacks, F.M.: Am J Clin Nutr. 69, (1999). Solà, R. et al. Am J Clin Nutr. 85, (2007).

60 The indication of the products containing psyllium is constipation

61 Cyamopsidis seminis pulvis, Guar galactomannanum Cyamopsis tetragonolobus (L.) Taub. (Fabaceae) guar Middle East, India, Africa Powdered seeds of the husk AC: galactomannan guaran Use: high viscosity appetite, adjuvant in diabetes and high blood cholesterol, cosmetics Ph. Hg. VIII.

62 Guar Human studies: Mild cases of hyperlipidemia: g powder/day: blood lipid levels, the ratio of LDL/HDL the amount of fat removed with feces Indication, posology: Used in granules, tablets blood lipid and sugar levels Daily dose: 3 x 5 g Importance of drinking! Side effects: mild hypoglycemic symptoms may reduce the adsorption of drugs

63 Oenothera biennis, O. erythrosepala evening-primrose oil: favourable composition of fatty acids (ω fatty acids: linolic acid, -linolenic acid) For vascular diseases

64 What can pharmacists do? To help the patients in raising their awareness, that this is a chronic condition, and the medication reduces the further risks, but they should take their drugs as ordered by their doctors To help the doctors to improve the patients compliance The cost of the drugs sometimes leads to the cessastion of taking the drugs offering generic drugs If the patients are taking statins or fibrates, raise their attention to the possible side effects If the patients are complaining of myopathies (especially if they are taking statins or fibrates), they should be sent to see their doctors immeditely Pados Gyula, dr. Tényeken alapuló lipidcsökkentő kezelés. Gyógyszerész Továbbképzés 2011; 5. (2):

65 THANK YOU FOR YOUR KIND ATTENTION