KLINIKAI TOXIKOLÓGIÁBA I. MÉRGEZÉSEK GYAKORISÁGA ÉS TÍPUSAI II. A MÉRGEZÉSES HALÁL OKAI III. A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA

Átírás

1 BEVEZETÉS A KLINIKAI TOXIKOLÓGIÁBA I. MÉRGEZÉSEK GYAKORISÁGA ÉS TÍPUSAI II. A MÉRGEZÉSES HALÁL OKAI III. A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA

2 A MÉRGEZÉSEK GYAKORISÁGA Magyarország (OKBI-ETTSZ, 2013): bejelentett eset = a népesség 0,19%-a 76 halál/év bejelentett mérgezett közül 41 hal meg! USA: ~ 3 millió bejelentett eset/év = a népesség 1%-a ~ 600 halál/év bejelentett mérgezett közül 2 hal meg. KÉRDÉSEK: - Nálunk hatékonyabb az elkövetés? NEM VALÓSZÍNŰ - Nálunk kevésbé hatékony a kezelés? NEM VALÓSZÍNŰ - Nálunk valójában sokkal több a mérgezés? BIZONYÁRA

3 A MÉRGEZÉSEK OSZTÁLYOZÁSA I. A mérgező vegyület alapján II. A mérgezés indítéka alapján III. A mérgezettek köre és a mérgező vegyület eredete alapján

4 A MÉRGEZÉSEK OSZTÁLYOZÁSA I. A mérgező vegyület alapján 1. Gyógyszerek (~70%) 2. Élvezeti szerek etilalkohol, kábítószerek % ALTATÓSZEREK (BZD) ANTIDEPRESSZÁNSOK ANTIPSYCHOTIKUMOK Háztartási és ipari anyagok oldó-, tisztítószer, CO, CO Növényvédőszerek OP-rovarirtók, rodenticidek, fumigánsok 5. Gomba-, növényi és állati mérgezés Psycholeptics PARACETAMOL OPIÁTOK SZALICILÁTOK Analgetics * Antiepileptics Cardiovascular drugs Anti-infectives Anti-inflammatory drugs * Antihistamines H1 Miscellaneous

5 A MÉRGEZÉSEK OSZTÁLYOZÁSA II. A mérgezés indítéka alapján 1. SZÁNDÉKOS MÉRGEZÉS Önkezű mérgezés (öngyilkosság) - Felnőttkori gyógyszermérgezések ~ 98 %-a - Növényvédőszerek ~ 60 %-a - Ipari-háztartási szerek ~ 30 %-a Idegen kezű mérgezés, pl. - Gyilkosság arzén-trioxiddal (tiszazúgi asszonyok) - Ital- és élelmiszerhamisítás: metanol, melamin, minium (PbO 4 ) - Kémiai terrorizmus (sarin Tokio, Irak, Sziria) - Politikai (ricin: Markov, TCDD: Juscsenko, 210 Po: Litvinyenko, VX: Kim Jong-nam) 2. VÉLETLEN MÉRGEZÉS - Gyermekkori gyógyszermérgezés, permetezőszer mérgezés - Gomba- és növényi mérgezések - Iatrogén: digitális-, bupivacain-, cianid mérgezés (nitropruszid-na) - A permetező nem visel védőruházatot - CO (gépkocsi működtetése zárt garázsban), CO 2 (szüret, pince ) - Ólom akkumulátorbontás és ólomkatona-öntés a konyhában 3. ABÚZUS-OKOZTA MÉRGEZÉS

6 A MÉRGEZÉSEK OSZTÁLYOZÁSA III. A mérgezettek köre és a mérgező vegyület eredete alapján Foglalkozási mérgezés, Pl.: - Hg 0 mérgezés a "klór-alkáli" üzemekben A NaCl elektrolízisével Cl-gáz és NaOH gyártás; Hg 0 a katód. - Mn 0 mérgezés ívhegesztőkben Mn 0 a hegesztőpálcában - Pb 2+ mérgezés híd-felújítókban (Pb 2+ a festékben) Környezeti mérgezés Természeti eredetű vagy antropogén szennyezők az ivóvízben vagy a táplálékban - As az ivóvízben Banglades; As a cső-kutak vízében - Cd a rizsben: Itai-itai betegség; Cd-tartalmú ipari szennyvíz - CH 3 -Hg a halban: Minamata Bay disease; MHg-tart. szennyv.

7 A MÉRGEZÉSES HALÁL OKAI I. LÉGZÉSI ELÉGTELENSÉG II. KERINGÉSI ELÉGTELENSÉG III. SZISZTÉMÁS HIPOXIA IV. GÖRCSÁLLAPOT V. MÁS SZERV KÁROSODÁSA VI. BALESET

8 A MÉRGEZÉSES HALÁL OKAI I. LÉGZÉSI ELÉGTELENSÉG 1. Légzőközpont bénulás 2. Légúti elzáródás - idegentest - nyelv KIR-depresszív szerek COMA - Opioidok - Altatószerek - Alkohol - Antidepresszánsok (TCAD) - Antipsychoticumok

9 A MÉRGEZÉSES HALÁL OKAI II. KERINGÉSI ELÉGTELENSÉG 1. A szívműködés elégtelensége - Asystolia - Letális arrhytmia 2. Az értónus elégtelensége - VMC-bénulás - -Receptor blokád - Direkt vasodilatátor hatás 3. Hipovolemia - Vérzés - Nagy folyadékveszteség digoxin digoxin, TCAD, amfetamin altatószerek TCAD, fenotiazinok teofillin Fe (GI-ulceráció), Kumarin As (rizslé-szerű hasmenés)

10 A MÉRGEZÉSES HALÁL OKAI III. SZISZTÉMÁS HIPOXIA 1. O 2 szállítás zavara 2. O 2 felhasználás zavara CO CO-Hb Met-Hb-képzők Met-Hb - Fenil-hidrazin, anilin, o- v. p-toluidin, nitrobenzol, Na-nitrit - Dapszon, primaquin, benzocain, prilocain, fenacetin Cianid, H 2 S Citokróm-oxidáz gátlás

11 A MÉRGEZÉSES HALÁL OKAI IV. GÖRCSÁLLAPOT következményei lehetnek: Légzési elégtelenség Aspiráció Hipertermia Tejsavas acidózis Izomkárosodás (rhabdomyolysis) Hiperkalemia Mioglobinuria vese-elégtelenség

12 A MÉRGEZÉSES HALÁL OKAI IV. GÖRCSÁLLAPOT A GÖRCSKELTŐK KIR-i neuronális izgalmat okoznak, mert 1. Közvetlenül vagy közvetve excitátoros receptorokat izgatnak: Acetilkolin-M1 (G q -kapcsolt) Glutamát-NMDA (kation-csatornához kapcsolt) 2. Közvetlenül vagy közvetve inhibitoros receptorokat gátolnak: GABA-A (anion-csatornához kapcsolt) Glicin (anion-csatornához kapcsolt) Adenozin-A1 (G i -kapcsolt)

13 A MÉRGEZÉSES HALÁL OKAI IV. GÖRCSÁLLAPOT Görcskeltők: GYÓGYSZEREK: - TCAD, fenotiazinok, tramadol (gyenge GABA-receptor gátlók) - Isoniazid (piridoxal-depléció GAD gátlás GABA szintézis gátlás) - Kokain (Na + csat blokk a GABA-erg neuronban GABA release gátlás) - Teofillin (Adenozin-A1 receptor gátló) - Li + (depolarizálja Glu-erg neuront Glu release) - Bupropion, klozapin, fenciklidin, ketamin (ismeretlen mechanizmussal) NEM GYÓGYSZEREK: - Ciklodién inszekticidek: lindan, dieldrin (GABA-receptor gátlók) - Strychnin rodenticid (Gly-receptor gátló) - OP inszekticidek, idegmérgek (Ach kummuláció M1-rec izgalom) MÁS: Neuronális ATP hiány NaKATPáz aktivitás: repolarizáció-zavar CaATPáz aktivitás: i.c. Ca 2+ Glu release - Hipoxia (CO mérgezés) - Hipoglikémia (szulfonilurea típusú orális antidiabetikumok, inzulin) - Mitokondriális diszfunkció (CN - mérgezés)

14 A MÉRGEZÉSES HALÁL OKAI V. MÁS SZERV KÁROSODÁSA 1. Máj 2. Vese 3. Tüdő Paracetamol NAPBQI, egy reaktív elektrofil metabolit Fe 2+ Fenton reakció: hidroxil-szabadgyök (HO ) képződés Amanita phalloides -amanitin RNS polimeráz-ii gátlás Etilénglikol glikolsav, glioxilsav, oxálsav Hg 2+ Paraquat (GRAMOXON ) redox cycling légzőfelszín károsodás Heroin ARDS

15 A MÉRGEZÉSES HALÁL OKAI VI. BALESET Alkohol - Fagyás - Fejsérülés szubarachnoidális vérzés - Közlekedési baleset Hallucinogének - LSD hatására kiugrik az ablakon - PCP (fenciklidin) hatására berohan a forgalomba

16 A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA A. SÜRGŐSSÉGI ELLÁTÁS kóma, konvulzió, szívmegállás B. DIAGNOSZTIKUS VIZSGÁLATOK C. DEKONTAMINÁLÁS D. ANTIDÓTUM ADÁSA E. A MÉRGEZŐ VEGYÜLET REDISZTRIBÚCIÓJÁNAK FOKOZÁSA F. A MÉRGEZŐ VEGYÜLET ELIMINÁCIÓJÁNAK FOKOZÁSA G. TÁMOGATÓ KEZELÉS

17 Válaszra késztetés GLASGOW KÓMA SKÁLA (GCS) az öntudati állapot mértékének megállapítására A válasz mértéke Pont Szemnyitás Beszéd Végtagmozdítás, testtartás ÖSSZESEN Mérsékelten súlyos Kritikus állapot Spontán Felszólításra Fájdalomingerre Nincs válasz Orientált, párbeszédet folytat Dezorientált, párbeszédet folytat Értelmetlen szavakat mond Érthetetlen hangokat hallat Nincs válasz Végrehajtja felszólításra Jelzi a fájdalominger helyét Visszahúzódik fájdalomingerre Flexált felső végtag (dekortikált tartás) Extenzió (decerebrációs rigiditás) Nincs válasz <8

18 A kómás mérgezett beteg sürgősségi ellátása I. OXIOLÓGIAI ELLÁTÁS ABCD A = AIRWAYS LÉGUTAK: - A légutak megtisztítása hányadéktól, idegentesttől A beteget az oldalára fektetni, hogy nyelve ne csússzon hátra. - Intubálás, ha szükséges - Leszívni a légutakat a tubuson át, ha szükséges A beteg Trendelenburg helyzetben legyen. B = BREATHING LÉLEGEZTETÉS: Mechanikus lélegeztetés (ballonnal), ha szükséges C = CIRCULATION KERINGÉS: CPR, ha szükséges: 30 kompresszió + 2 lélegeztetés D = DRUGS GYÓGYSZEREK: Konvulzió: BZD (diazepam, lorazepam, midazolam) Szívmegállás: adrenalin Adásmód: i.v., intraosszeális inf., intrakardiális inj.

19 A kómás mérgezett beteg sürgősségi ellátása II. TOXIKOLÓGIAI ELLÁTÁS a. Infúzió bekötése és vérvétel laborvizsgálathoz klinikai labor, méreganalízis: gyorstesztek, TOX.I.S., FPIA b. Kómás betegnek ha az ok ismeretlen ex iuvantibus adható: - Glükóz: 25 g i.v. (=50 ml 50% oldatból) Tartós hipoglikémia agykárosodást okoz! - Naloxon (Narcanti): 2 mg i.v. Alkohol és altatószer ellen is hatékony lehet. - Flumazenil (Anexate): 0.3 mg i.v. megfontolandó! c. Alkohol-mérgezettnek adj tiamint (Vitamin B1; 100 mg i.m.) a Wernicke enkefalopátia (WEP) megelőzésére. WEP: enkefalopátia + motoros neuropátia ENKEFALOPÁTIA: Zavartság, Ataxia (vestibuláris és kisagyi) >>> Stupor, Kóma NEUROPÁTIA:Hipotónia, Oftalmoplégia (n.iii-iv-vi), Nyelészavar (n.ix-x-xi) Mech.: TPP koenzim a mit PDH és KGDH-ban; TPP hiány neuronális ATP depléció

20 A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA A. SÜRGŐSSÉGI ELLÁTÁS B. DIAGNOSZTIKUS VIZSGÁLATOK < C. DEKONTAMINÁLÁS D. ANTIDÓTUM ADÁSA E. A MÉRGEZŐ VEGYÜLET REDISZTRIBÚCIÓJÁNAK FOKOZÁSA F. A MÉRGEZŐ VEGYÜLET ELIMINÁCIÓJÁNAK FOKOZÁSA G. TÁMOGATÓ KEZELÉS

21 DIAGNOSZTIKUS VIZSGÁLATOK 1. Anamnézis felvétel: Mit, mikor, mennyit? 2. Fizikális vizsgálat: - Életjelek: vérnyomás, pulzus, légzés, testhőmérséklet - Egyéb jelek: szem, száj, has 3. Labor-vizsgálatok: po 2 -pco 2, ph, elektrolitok, anion-rés, ozmoláris rés 4. Műszeres vizsgálatok: EKG, gasztroszkópia, Rtg 5. Méreg-analízis: - Kvalitatív gyorstesztek vizeletből, vérből - Kvantitatív analízis szérumból

22 FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT I. ÉLETJELEK: Vérnyomás és pulzus HYPERTENSIO és TACHYCARDIA Szimpatomimetikumok: amfetamin és származékai (MDMA,katinonok), cocain, PCP HYPOTENSIO és BRADYCARDIA - VMC depresszív szerek: szedatohipnotikumok, opioidok - Szimpatolitikumok: 2-agonisták (clonidin), -blokkolók - Ca-csatorna blokkolók (kivéve nifedipin) HYPOTENSIO és TACHYCARDIA - Teofillin, nifedipin: vazodilatáció reflex-tachycardia - TCAD, fenotiazinok HT: 1-receptor blokk és VMC ; TC: M2-receptor blokk és indirekt szimp. mim.

23 FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT I. ÉLETJELEK: Légzés - TACHYPNOE - CNS stimulálók: Amfetamin és származékai - Glomus caroticum stimulálók: CO, - CN - Metabolikus acidózist okozók, mint pl: aszpirin, izoniazid, vas, metanol, etilénglikol (később Kussmaul légzés: mély, erőltetett, de nem gyors) - FELÜLETES LÉGZÉS Opioidok, α2-receptor agonisták (klonidin, tizanidin)

24 FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT I. ÉLETJELEK: Testhőmérséklet HYPERTHERMIA - CNS-izgató szimpatomimetikumok, pl. amfetamin, Extasy (=MDMA) - Görcskeltő szerek - Szétkapcsoló szerek: szalicilátok, DNOC (herbicid), pentaklorfenol (fungicid) - Antikolinerg szerek: atropin, TCAD

25 FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT II. SZEM Miosis Mydriasis Nystagmus Nystagmus Oculogiriás krízis külső szemizmok dystoniája, EP tünet Ptosis + ophthalmoplegia Opioidok, klonidin, tizanidin Szerves-P észterek (?) - parszipatomim. hatás Altatószermérgezés-okozta mély kóma Amfetamin, kokain, LSD Atropin (és más M-rec blokkolók, pl. TCAD, antih) Terminális kóma Alkohol, altatószer, phenytoin (korai jel) Fenciklidin (PCP), ketamin Fenotiazinok, butirofenonok Botulizmus

26 SZÁJ - Felmaródás FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT - III. Sav, lúg, mercuri sók (szürke lepedék HgS) - A lehelet szaga BŐR - Izzadt - Száraz, forró, kipirult - Rózsaszín - Cianotikus (kékes) - Szürke - Sárga HAS - Paralyticus ileus - Erős hasmenés - Jellemző: alkoholos ital, oldószer - Keserűmandula: cianid - Fokhagyma: arzén [As(CH3)3], OP-észter [H3C-S-CH3] SzervesP-észter, nikotin, amfetaminok Atropin CO (COHb), - CN (az O2 a vénás vérben marad) - DeoxiHb: > gázcserezavar, pl. benzin-aspirácó > szétkapcsolók (DNOC, PCP) - MetHb: Na-nitrit, anilin, nitrobenzol, dapson - Májkárosodás (paracetamol, A. phalloides) - Hemolízis (pl. arzin AsH3 mérgezés) Antimuscarin-szerek, opioidok, altatószerek - OP-észter, teofllin, A. phalloides - Egyes akut fém-mérgezések: Fe, As, Tl

27 LABORVIZSGÁLATOK - I. Szérum elektrolitok ANION RÉS Anion-rés = (Na + + K + ) (Cl + HCO3 ) Normális: <12 meq/l Növekedett anion-rés: ha sav kerül a vérbe és csökkenti a bikarbonátot Pl.: - Aszpirin, izoniazid, metanol, etilénglikol, vas - Görcskeltő szerek (laktacidózis) Dif.DG: diabeteszes ketoacidózis, sokk-okozta laktacidózis Szérum ozmolaritás OZMOLÁRIS RÉS Ozmolaritás mérése: ozmométerrel fagyáspont-csökkenés alapján Ozmolaritás számítása: 2Na + glükóz + BUN (ha mindegyik mmol/l = mosm/l) Ozmoláris rés: MÉRT ozmolaritás - SZÁMÍTOTT ozmolaritás Normális: <10 mosm/l Növekedett ozmoláris rés: ha sok olyan ozmotikusan aktív vegyület kerül a plazmába, amit nem veszünk számításba Pl.: Etanol, izopropanol, metanol, etilénglikol A szérum ozmolaritás, az ozmoláris rés és az anion rés meghatározása GYORSTESZTKÉNT használatos METANOL és ETILÉNGLIKOL mérgezés diagnosztizálására. Megnövekedett szérum OZMOLÁRIS RÉS + megnövekedett ANION RÉS + metabolikus ACIDÓZIS erősen támogatja metanol vagy etilénglikol (és savi metabolitjaik) jelenlétét a vérben.

28 LABORVIZSGÁLATOK - II. Artériás vérgázok po2, pco2 Légcserezavar; toxikológiai okai: - Légzőközpont : opiátok, altatószer - Légzőizom innerv : Tl +, OP (átmeneti sy), botulizmus - Légzőfelszín : aspir pneumonia, tüdőödéma, paraquat Szérum elektrolitok - kálium - Hypokalemia - Hyperkalemia Vesefunkció és vizelet - BUN, se kreatinin - Myoglobinuria + se CK - Ca-oxalát kristályok a vizelet üledékében 2-izgató, koffein, teofillin Gs/PDE camp PKA NaK-ATPáz aktivitás Diuretikumok (K + vesztés), Ba 2+ (K + csat blokk), toluol -blokkoló Gi camp PKA NaK-ATPáz aktivitás Digitalis (NaKATPáz gátlás), fluorid, litium Konvulzó (izomból), hemolízis (vvt-ből) Nefrotoxikus szerek (etilénglikol, Hg 2+ ), sokk Izom-nekrózis (görcs) Etilénglikol

29 EKG MŰSZERES VIZSGÁLATOK - PQ nyúlás, AV blokk, ST és T, kamrai ES Digoxin - QRS kiszélesedés (>0.1 sec) - QT hosszabbodás - Isémiás jelek (ST emelkedés) Gasztroszkópos vizsgálat Eldöntendő: kell-e műtét (Van-e perforáció?) Rtg vizsálat - Has - Mellkas - Koponya CT TCAD, karbamazepin, kinidin, Ca-csatorna blokkolók, amantadin Fenotiazinok, Ca-csatorna blokkolók, As szertindol, fluorokinolonok CO, kokain és fenciklidin (akut koronária sz.) Marószerek (sav, lúg, hipo ) ivása Figyelem: A beteg vizet igyon, ne tejet! A tej fehér csapadékot képez a gyomorban! Vas, intesztinoszolvens drg. Aspirációs pneumonia, tüdőödema Koponya-sérülés gyanúja esetén: Van-e i.c. vérzés?

30 MÉREGANALÍZIS KVALITATÍV analízis vizeletből, vérből, szérumból, gyomormosó folyadékból KÉRDÉS: Mi a mérgező ágens? KVANTITATÍV analízis vérplazmából KÉRDÉS: Milyen súlyos a mérgezés?

31 KVALITATÍV analízis Vizelet, vér, szérum, gyomormosó folyadékból: Mi a mérgező ágens? GYORS TESZTEK ál +/- eredmény! - Kábító- és altatószerekre (vizeletből) Rapitest, Triage-8, Frontline - Alere Triage TOX Drug Screen* Morfin, methadon, barbiturátok, benzodiazepinek, amfetamin, kokain, kannabinoidok A fentiek plusz paracetamol* és TCAD HPLC-UV rendszer, pl. TOX.I.S. (Shimadzu) ~3000 szer azonossága valószínűsíthető A biológiai minta injektálása Online minta-előkészítés Izokratikus több-oszlopos elválasztás Az eluálódó vegyületek teljes UV spektrumának felvétele (DAD; UV scanning) Az ismeretlen vegyület adatainak (elúciós idő, UV spektrum) összvetése a készülék adattárában tárolt vegyületek adataival AZ ISMERETLEN VEGYÜLET AZONOSÍTÁSA (valószínűsítése) HPLC-MS-MS HPLC-ICP-MS Szerves vegyület azonosítására Fémvegyület azonosítására * Kérj vizsgálatot paracetamolra (és ha lehet szalicilátra), ha a páciens anamnézise bizonytalan, vagy ha a mérgezés szándékos! Ezek a szerek: (1) könnyen hozzáférhetők, (2) kevés korai tünetet okoznak még letális adagban is, pedig (3) korai beavatkozás esetén a mérgezés hatékonyan kezelhető. Alere Triage TOX Drug Screen: fluorescence immunoassay vizeletből paracetamolra is.

32 KVANTITATÍV analízis Vérplazmából: Milyen súlyos a mérgezés? Szükséges-e antidótum (pl. NAC)? Szükséges-e hemodialízis? Szükséges-e hemoperfúzió? Paracetamol* Kiértékelés: Rumack-Matthew nomogram Plazma konc. limit: 150 mg/l 4 órakor - Li (lángfotometriás mérés) - Szalicilát (Trinder r.: FeCl3 lila komplex) - Metanol (GC mérhető a hangyasav is) - Etilénglikol (GC mérhető a glikolsav is) Karbamazepin*, digoxin*, fenobarbital*, teofillin*, paraquat * FPIA = Fluorescens Polarizációs ImmunoAssay FELTÉTELE: - Reagensek kitben: fluoresceinnel jelölt gyógyszer és antitest a gyógyszer ellen - Fluorimeter, pl. az Abbot TDx rendszer

33 A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA A. SÜRGŐSSÉGI ELLÁTÁS B. DIAGNOSZTIKUS VIZSGÁLATOK C. DEKONTAMINÁLÁS < D. ANTIDÓTUM ADÁSA E. A MÉRGEZŐ VEGYÜLET REDISZTRIBÚCIÓJÁNAK FOKOZÁSA F. A MÉRGEZŐ VEGYÜLET ELIMINÁCIÓJÁNAK FOKOZÁSA G. TÁMOGATÓ KEZELÉS

34 DEKONTAMINÁLÁS Bőr Gyomor a. Szappanos lemosással (szerves P-észterek) b. Ecetes lemosással (nikotin) a. A gyomor kiürítésével (általában ha < 1 óra) - Hánytatás (?) - Gyomormosás (?) - Gasztroszkóppal, műtéttel (pl. gombadarabok) b. A méreg megkötésével: aktív szén adás Fuller-föld: paraquat; Berlinikék: 137 Cs, 201 Tl; Na2SO4: Ba KMnO4: nikotin, foszfidok a. ((Hashajtás)) Bél b. Bélmosás izozmótikus PEG-elektrolit oldattal

35 A BŐR DEKONTAMINÁLÁSA Szappanos lemosással: szerves foszforsav-észter (mustárgáz, klórbenzilidén-malonitril) DOVE HOH ph > 8 metilparation [WOFATOX, DONATOX] hatástalan hidrolízistermékek Ecetes lemosással: nikotin H + H + nikotin (lipofil) egyszer és kétszer protonált nikotin (vízoldékony)

36 DEKONTAMINÁLÁS Bőr Gyomor a. Szappanos lemosással (szerves P-észterek) b. Ecetes lemosással (nikotin) a. A gyomor kiürítésével (általában ha < 1 óra) - Hánytatás (?) - Gyomormosás (?) - Gasztroszkóppal, műtéttel (pl. gombadarabok) b. A méreg megkötésével: aktív szén adás Fuller-föld: paraquat; Berlinikék: 137 Cs, 201 Tl; Na2SO4: Ba KMnO4: nikotin, foszfidok a. ((Hashajtás)) Bél b. Bélmosás izozmótikus PEG-elektrolit oldattal

37 DEKONTAMINÁLÁS a gyomor kiürítésével A gyomor kiürítése célravezető lehet: Általában, ha <1 óra telt el a bevétel óta Kősőbb is, ha a gyomorban lehet még nem szétesett méreg-forrás (tabletta, gomba) A gyomor kiürítés módszerei: Hánytatás Gyomormosás Gasztroszkóppal, műtéttel gomba, meprobamát vagy As 2 O 3 massza, ólom-idegentest, gombelem és ceruzaelem A hánytatás és gyomormosás célszerűségét szakmai szervezetek tagadják, mert: Hatásuk kérdéses a mérgezés kimenetelére A beteget megviselik A hánytatással történő gyomorkiürítés hatásfoka változó

38 DEKONTAMINÁLÁS a gyomor kiürítésével HÁNYTATÁS Hánytatás csak akkor végezhető, ha: a beteg eszméleténél van a mérgezés kiváltója nem: - görcskeltő (pl. TCAD, INH, teofillin) - sav, lúg - benzin (aspiráció veszélye) Hánytató: Ipecac syrup 2010 óta az USA-ban sem gyártják. Nálunk: Tinctura ipecacuanhae nem használtuk hánytatásra. Hatóanyag: emetin és cephaelin (alkaloidok) Mech.: izgatják a 5HT4-receptorokat (Gs-kapcsolt receptor) a vagus afferens rostjain a gyomorban hányás-reflex Dózis: - 15 ml gyermeknek, 30 ml felnőttnek - Ismételhető, ha nincs hányás 30 percen belül.

39 DEKONTAMINÁLÁS a gyomor kiürítésével GYOMORMOSÁS Gyomormosás végezhető eszméletlen betegen is (trachea tubus!) Eljárás: Vastag csövet használj: French = mm külső átmérő Bevezetés előtt a csövet: - Jelöld meg - Nedvesítsd meg (Paraffiinum liquidum) Bevezetés után: Ellenőrizd, hogy a cső vége a gyomorban van-e (Befújásra bugyborékol? ph?) A beteg a bal oldalára feküdjön, a feje mélyebben legyen. Tölts ml vizet vagy fiz. sót a gyomorba, majd folyasd ki. Ismételd, mígnem a kifolyó folyadék víztisztává válik.

40 A FELSZÍVÓDÁS CSÖKKENÉSE (%) DEKONTAMINÁLÁS a méreg megkötésével AKTÍV SZÉNNEL általában a leghatékonyabb és legkíméletesebb 1813, Bertrand: Aktív C + 5 g As 2 O , Touery: Aktív C + 1 g strychnin KÍSÉRLET ÖNKÉNTESEKEN Aktív szén adása nagyobb mértékben csökkenti a 30 perccel korábban adott ampicillin felszívódását, mint a gyomormosás vagy a hánytatás Tenenbein et al., Ann. Emerg. Med. 16: , Gyomormosás 38 Hánytatás Fajlagos felület: 1000 m 2 /g 57 Aktív szén DÓZIS: 1-2 g/kg ( g) KONTRAINDIKÁLT: a bélhangok hiányában HATÁSTALAN: vas, lítium etanol, metanol savak, lúgok ellen (az AC elfedi a sérülést!) TÖBBSZÖRI ADÁS: Ha a szer a bélbe exkretálódik - az epével, vagy - a bélmukózán át Pl.: karbamazepin fenobarbitál dapszon kinin teofillin

41 A GYOMOR DEKONTAMINÁLÁSA Más adszorbens, komplex-képző, v. oxidáló szerrel Fuller-föld Paraquat mérgezés (márvány tisztítás: Taj Mahal) Fuller-föld agyag: Al-Mg-szilikát, kation-cserélő adszorbens; fulling=gyapjúványolás Deferoxamin: Vas mérgezés?! Mert a DFO Fe 3+ -t köt erősen! Berlini kék: Köt K +, Tl + és Cs + ionokat. Két formája van: - Ferri-hexacianoferrát, Fe 4 [Fe(CN) 6 ] 3 oldhatatlan Készítmény: RADIOGARDASE kapszula (500 mg) Alkalmazása: Katasztrófavédelem: 137 Cs és 201 Tl dekontaminációra Radioaktív Cs vagy Tl lehet az ún. piszkos bombákban! 137 Cs: -sugárzó, T 1/2 =30 év; 201 Tl: -sugárzó, T 1/2 =73 nap - Kálium-ferri-hexacianoferrát, KFe[Fe(CN) 6 ] oldható Alkalmazása: Tallium mérgezés, a Tl + ürülés gyorsítása a széklettel Tl + + KFe[Fe(CN) 6 ] = TlFe[Fe(CN) 6 ] + K + Na 2 SO 4 vagy MgSO 4 : mérgezés oldható Ba-sóval KMnO 4,1 : nikotin ( N-oxid), foszfid (Zn 3 P 2 PH 3 PO 4 ) mérgezés

42 DEKONTAMINÁLÁS Bőr Gyomor a. Szappanos lemosással (szerves P-észterek) b. Ecetes lemosással (nikotin) a. A gyomor kiürítésével (általában ha < 1 óra) - Hánytatás (?) - Gyomormosás (?) - Gasztroszkóppal, műtéttel (pl. gombadarabok) b. A méreg megkötésével: aktív szén adás Fuller-föld: paraquat; Berlinikék: 137 Cs, 201 Tl; Na2SO4: Ba KMnO4: nikotin, foszfidok a. ((Hashajtás)) Bél b. Bélmosás izozmótikus PEG-elektrolit oldattal

43 A BÉL DEKONTAMINÁLÁSA Bélmosás (WBI) J A V A L L T Per os mérgezésben, ha a szer felszívódása lassú, pl.: - Elhúzódó hatóanyag-leadású készítmény, pl. teofillin, verapamil, lítium-karbonát - Vasmérgezés P. os mérgezésben, ha a szer aktív szénnel nem adszorbeálható, pl. lítium A bél kiürítésére body packerekben, a kábítószercsomagok eltávolítására A bél kiürítésére vizsgálat előtt, pl. kolonoszkópia, BaSO 4 -Rtg BÉLMOSÓ OLDAT (G-oldat) Izozmotikus PEG-tartalmú elektrolit oldat Vegyület mmol/l g/l KCl 10 0,75 NaHCO3 20 1,68 NaCl 25 1,46 Na2SO4 (sicc.) 40 5,68 Macrogolum ,00 Gyári készítmények: GoLYTELY, Colyte, EndoStar ADAGOLÁS: 2 liter/óra per os (gyermek: 0,5 L/h) ELŐTTE: Rektális vizsgálat! A bélmosó oldat izozmotikus, kolloid-ozmotikus nyomására nézve is izotóniás. Ezért a bélmosás során nincs nettó folyadék- és sómozgás a bélmukózán át. A bélmosás nem okoz volumen depléciót, sem elektrolit egyensúlyzavart.

44 A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA A. SÜRGŐSSÉGI ELLÁTÁS B. DIAGNOSZTIKUS VIZSGÁLATOK C. DEKONTAMINÁLÁS D. ANTIDÓTUM ADÁSA < E. A MÉRGEZŐ VEGYÜLET REDISZTRIBÚCIÓJÁNAK FOKOZÁSA F. A MÉRGEZŐ VEGYÜLET ELIMINÁCIÓJÁNAK FOKOZÁSA G. TÁMOGATÓ KEZELÉS

45 ANTIDÓTUMOK Gyógyszerek ellen Nem gyógyszer-vegyületek ellen Fém-vegyületek ellen

46 ANTIDÓTUMOK GYÓGYSZEREKKEL SZEMBEN Mérgező ANTIDÓTUM ágens Antikolinerg szerek Physostigmin [ANTICHOLIUM inj.] Benzodiazepinek Flumazenil [ANEXATE inj.] Bupivacain Intralipid emulzió infuzióban Digitálisz-glikozidok Digitalis-antitoxin [DIGIBIND inj.] Dabigatran-etexilát Idarucizumab [PRAXBIND inj.] Izoniazid (INH) Piridoxin [VITAMIN B 6 inj.] Kumarinok K 1 vitamin [KONAKION inj.] Opioidok Naloxon [NARCANTI inj.] Paracetamol N-acetilcisztein [FLUIMUCIL inf., gran.] Szulfonilureák Teofillin* Glükóz + octreotid [SANDOSTATIN] Adenozin [ADENOCOR inj.] + -receptor blokkoló

47 MÉRGEZÉS ANTIKOLINERG SZERREL GYÓGYSZEREK - Atropin, scopolamin - Vizelet-inkontinencia ellenes szerek: darifenacin, tolterodin, oxybutinin - Antiparkinson szerek: biperiden, methixen, procyclidin; amantadin - Antihisztaminok (I. generációs), pl. diphenhydramin - Antiarritmiás szerek (I.a.), pl. chinidin, disopyramid NÖVÉNYEK - Maszlagos nőszirom = Datura strammonium - Maszlagos nadragulya = Atropa belladonna - Beléndek = Hyosciamus niger KEZELÉS ANTIDÓTUM: Physostigmin (Anticholium ): 1-4 mg i.v. - Óvatosan: asztmásnak, vagy ha lassú az AV átvezetés! - Ne: TCAD mérgezésben, mert konvulziót provokálhat! TÜNETI: - Hyperthermia: Hűtés - Izgatottság: Benzodiazepin - Tachycardia: β-blokkoló

48 Cl F N O CH 3 N N N O CH 3 Diazepam (T 1/2 = 40 h) Flumazenil, ANEXATE BZD-receptor antagonista (T 1/2 = 1 h) Dózis: mg i.v. egyszeri vagy infúzió (1-4 mg/h) O O PROBLÉMÁK FLUMAZENILLEL: 1. Megszünteti a szedációt, de nem védi ki a BZD-okozta légzésdepressziót. 2. Komplikációkat okozhat: a. Konvulzió (görcshajlam esetén) BZD + konvulzív szer-mérgezés pl. TCAD, INH, teofillin Krónikusan BZD-kezelt, mert a GABA-A receptorszám csökkent Nem BZD-nel mérgezett, hanem epilepsziás, fejsérült, vagy konvulzív-szerrel mérgezett b. Reszedáció, mert rövid a hatása (90 min) aspiráció félálomban Dilemma: Adni vagy nem adni, ez itt a kérdés!

49 DIGITALIS INTOXIKÁCIÓ ANTIDÓTUM: Dig(it)oxin-ellenes atintitest Fab fragmentuma DIGIBIND inj: 1 üveg tartalma (40 mg) 0.5 mg digoxint vagy digitoxint köt Affinitása nagyobb a digoxinhoz, mint a NaK-ATPázé! Hatékony, de: - Drága - Nem problémamentes: > A dig(it)oxin szérum-koncentrációja mérhetetlen lesz (mérjük a kötöttet is) > Allergizálhat ritkán > Hipokalemiát okozhat, mert igen gyorsan reaktiválja a NaK-ATPázt Fenntartandó súlyos esetekre: - Súlyos arrhythmia (pl. ventricularis tachycardia, AV blokk) - A bevett dózis >10 mg digoxin (= 20 üveg DIGIBIND!) - A szérum K + nem alacsony (>5,5 mm) TÜNETI KEZELÉS Arrythmia: phenytoin (Epanutin, mg iv), vagy pace-maker Bradycardia: atropin a szívfrekvencia növelésére, vagy pace-maker K + infúzó (csak ha nincs hiperkalemia) Mg 2+ az esetleges intracellularis hipomagnezémia korrekciójára

50 ISONIAZID (INH) PIRIDOXAL DEPLÉCIÓT OKOZ Antidótuma: piridoxin (B6 vitamin) Isoniazid (INH) Piridoxál-foszfát Isoniazid-piridoxál-foszfát hidrazon O C NH NH 2 HO O CH CH 2 O OH P O O C NH N HO CH CH 2 O OH P O N H 3 C N OH HOH N H 3 C N OH Piridoxál depléció, HO H 3 C HO CH 2 N CH 2 OH piridoxin INH ANTIDÓTUM Glutamát dekarboxiláz (GAD) gátlás, GABA képzõdés csökken, EPILEPTIFORM GÖRCSÖK A piridoxin más hidrazin-vegyületek antidótuma is! Papsapka gombák (Giromitrin metilhidrazin: CH 3 -NH-NH 2 )

51 Opioid szerek morfin, meperidin, metadon, propoxifen, kodein, fentanil, heroin; klonidin HO O Morfin HO O OH Naloxon NARCANTI opioid receptor antagonista T 1/2 = 1 h N CH 3 N CH 2 HO H 2 C KEZELÉS ANTIDÓTUM: Naloxon 1-2 mg 10 mg i.v. - Lassan injektáld, nehogy elvonási tünetek lépjenek fel! - Ismételve, mert hatástartama 1-1,5 óra (a nalmefen tartósabb, T 1/2 = 10 h) TÜNETI KEZELÉS: - A légutak és a légzés biztosítása - Hólyagkatéterezés - ARDS: gépi lélegeztetés, mozgatás, légutak feltöltése perfluorokarbonokkal

52 KUMARINOK Gyógyszerek: acenokumarol, warfarin Rodenticidek: klórfacinon (REDENTIN), brodifacum (VARAT) Hatásmechanizmus VKOR gátlása K vitamin depléció CH 2 CH 2 COO Glu OOC CH CH 2 COO Gla Mérgezési tünetek Főleg nyálkahártya vérzések (orr, szem, rektum, vagina) Különleges eset, Saigon,1981: 2-6% warfarin babahintőporban mérgezés vérzékenységgel csecsemő meghalt Kezelés Enyhe eset: K1 vitamin, KONAKION inj. 20 mg Descarboxy -prothrombin, -VII, -IX, -X, -pc, -ps OH OH Vitamin K CH 3 R CO 2 O 2 Antidótum: K1 vitamin VKGC H 2 O Prothrombin, VII, IX, X, pc, ps O O CH 3 O R Vitamin K-epoxid Súlyos eset: > friss plazma, vagy > alvadási faktor-készítmény: PROTHROMPLEX Trx-SS H 2 O VKOR Trx-(SH) 2 VKGC = Vitamin K-függő gamma carboxylase VKOR = Vitamin K-epoxide reductase warfarin, klórfacinon, brodifacum (cefoperazon >1-metiltetrazol-5-tiol)

53 A paracetamol májkárosító hatásának mechanizmusa: 1. Elektrofil, reaktív kinonimin (NAPBKI) képződik. 2. Az NAPBQI depletálja a glutationt, majd kötődik májbeli fehérjék SH csoportjához. UDP-GA UGT O HN C CH 3 OH O HN C CH 3 O glükuronsav TOXIKÁLÁS DEHIDROGENÁLÁS CYP2E1 ALKOHOLISTÁBAN indukált DETOXIKÁLÁS EXKRÉCIÓ (+) O N C CH 3 O O HN C CH 3 OH (+) NAPBKI glutation (glu-cys-gly) ALKOHOLISTÁBAN csökkent S glutation O HN C CH 3 OH S protein SEJTNEKRÓZIS A paracetamol toxikálásának és detoxikálásának útjai

54 NAC antidótum paracetamol mérgezésben Készítmény FLUIMUCIL ANTIDOTE 20%-os koncentrátum infúzióhoz Adagolás 150 mg/kg 15 percen át 50 mg/kg 4 órán át 100 mg/kg 16 órán át Paracetamol konc. a plazmában (mg/l) Az NAC mint GSH prekurzor: CH 2 Rumack-Matthew nomogramm segítségével megítélhető a mérgezés súlyossága és az NAC-adás szükségessége SH CH NH C COOH O CH 3 N-acetil-cisztein (NAC) Cys Glu Cys Gly NAC nem kell NAC kell Glutation (GSH) Paracetamol mérés: Fluoreszcens Polarizációs Immmunoassay-vel A paracetamol bevétele után eltelt idő (óra) Az NAC nemkívánt hatásai: bőrpír, urticaria, tüsszögés Mech.: Hisztamin release Átmeneti reakció Asztmások veszélyben P-mérgezettben enyhébb

55 Orális antidiabetikumok: szulfonilureák Gliclazid, glipirid, glimepirid, glibenclamid HATÁSMECHANIZMUS: A szulfonilureák blokkolják az ATP-szenzitív K + csatornát a -sejtekben K + efflux depolarizáció a feszültségfüggő Ca-csatorna megnyílik Ca 2+ influx inzulin exocitózisa hypoglycemia TÜNETEK a hypoglycemia váltja ki, kettős mechanizmussal: KEZDETBEN a tünetek az ellenreguláló adrenalin hatását jelzik: izgatottság, hányinger, izzadás, tachycardia KÉSŐBB a tünetek az agyi glukóz-hiányt jelzik (acut encephalopatia): > zavartság, szédülés, beszédzavar, > hemiparesis, konvulzió, coma KEZELÉS: Glukóz adás: g/kg, i.v., majd Kalória-gazdag étel, amint a szérum glukóz 60 mg/dl (3,3 mmol/l) Octreotid (somatostatin analóg): gátolja az inzulin szekrécióját g (i.m., s.c., vagy i.v.) 6 óránként

56 Cianid ANTIDÓTUMOK MÁS VEGYÜLETEKKEL SZEMBEN Mérgező ágens Kénhidrogén Hidrazinok (Gyromitra) ANTIDÓTUM - MetHb-képzők: Amilnitrit + NaNO2, v. 4-DMAP - Co-komplexek: hidroxokobalamin v. Co-EDTA (Füstmérgezésben; HCN a füstben!) - Na2S2O3 (a MetHb-képző vagy Co-komplex mellett) MetHb-képzők: Amilnitrit + NaNO2, v. 4-DMAP Piridoxin [VITAMIN B6 inj.] Kolinészteráz-gátlók Atropin + pralidoxim [PRONTO-PAM inj.] Metanol, Fomepizol [ANTIZOL inj.], vagy etilénglikol, Etanol [ALCOHOL PHARMAMAGIST 80%-os dietilénglikol inj. 5 vagy 10%-osra hígitandó] Metilénkék MetHb-képzők [ METILÉNKÉK Pharmamagist 1% oldatos inj.] Szénmonoxid O2

57 A cianid mérgezés kezelése 1. ANTIDÓTUMOK ADÁSA 2 cél: a. A CN megkötése 2 úton: Methemoglobinnal (HbFe III ) Methemoglobin-képzők Nem adhatók füstmérgezettnek! - Nátrium nitrosum (NaNO 2 ): mg i.v. lassan (kiegészítésül Amylnitrit párna belélegeztetve), vagy - 4-dimetil-aminofenol (4-DMAP ): 3-4 mg/kg i.v. Kobalt-komplexszel Füstmérgezettnek is adható! Azonnal hat. - Hydroxocobalamin (CYANOKIT ): 5 g infúzió 15 min alatt - Cobalt-EDTA (KELACYANOR ): 300 mg i.v. (20 ml 1,5% inj.) b. A CN elimináció fokozása tioszulfáttal a rodanázt támogatja Na 2 S 2 O 3 (3-10 g i.v.) - hatása nem azonnali 2. TÁMOGATÓ KEZELÉS Lélegeztetés, O 2 NaHCO 3 infúzió (a tejsavas acidózis korrekciójára) Égve HCN-t fejleszt (N-tart): gyapjú, selyem, nylon, műgumi, poliuretán, poliakril-nitril, papír, nitrocellulóz

58 A cianid eliminációja: Biotranszformáció tiocianáttá Két enzim katalizálhatja: 1. Rodanáz (tioszulfát-szulfurtranszferáz): mitokondriális enzim a májban, izomban C N C N N C Fe C N O N C N Nitroprusszid-Na (SNP) 2-2 Na + CN + S 2 O 3 SCN + SO 3 tioszulfát tiocianát szulfit Az SNP infúzióhoz adj 10-szer több Na-tioszulfátot! 2. -Merkaptopiruvát-szulfurtranszferáz: CN + -merkaptopiruvát SCN + piruvát

59 A methemoglobinémia kezelése Okozók, pl.: nitrit, anilin, nitrobenzol; primaquin, dapszon, benzokain NADP NADPH N MK-R red MK-R ox N H 3 C H 3 C N S metilénkék (oxidált) + N CH 3 CH 3 H 3 C N H 3 C 2 HbFe 2+ 2 HbFe 3+ (methemoglobin) S leuko-metilénkék (redukált) N CH 3 CH 3 1. Metilénkék (METILÉNKÉK Pharmamagist 1%-os oldatos inj.) Indikáció: csak, ha a methb >25-30% (halálos szint ~80%) Dózis: 2 mg/kg i.v., lassan; 30 percen belül várható hatása Nagyon súlyos esetben: ismét, de MK túladagolás methb-át és hemolízist okoz! Kontraindikált: veseelégtelenségben (mert a MK a vizelettel ürül) Csökkent hatású: hemolízis esetén (mert a vörösvértest NADPH-t veszít) Hatástalan: G6PDH-hiányban (mert nincs NADPH termelés) 2. Vércsere (súlyos esetben)

60 SZERVES FOSZFÁT-ÉSZTER INTOXIKÁCIÓ ROVARÖLŐK: paration, malation, dimetoát HARCI MÉRGEK: sarin, soman, tabun, VX Az akut kolinerg krízis (SLUDGE/BBB) kezelése 1. Atropin adása: 2-4 mg i.v., ismételve (nyálfolyás?) 2. Kolinészteráz reaktiválás: Oxim csoport pralidoxim foszforilált enzim foszforilált pralidoxim reaktivált enzim FIGYELEM 1. Nem reaktiválható a kolinészteráz, ha a foszforilált enzim öregedett! Öregedés = az alkil csoportok (R, R ) hidrolízise 2. Oximok kontraindikáltak karbamát-inszekticid mérgezésben (carbaryl, carbofuran, methomyl, propoxur), mert a reaktiválás terméke, a karbomoilált oxim is kolinészteráz gátló.

61 SZERVES FOSZFÁT-ÉSZTER INTOXIKÁCIÓ Kolinészteráz reaktiválók OXIMOK (kolinészteráz reaktiválók): CH 3 N CH NOH N CH 2 O CH 2 N NOH CH N CH 2 O CH 2 N CH NOH CH NOH O C NH 2 Pralidoxim (2-PAM) Obidoxim HI-6 Nincs olyan oxim, amelyik mindegyik szerves foszfát-észter mérgezésben egyaránt hatékony reaktiváló lenne. INSZEKTICIDEKKEL SZEMBEN általában hatékonyak: Pralidoxim (PROTO-PAM) D: 1-2 g, i.v. vagy i.m. T 1/2 = 1 h Obidoxim (TOXOGONIN) D: 0,25 g i.v. vagy i.m. T 1/2 = 5 h De pl. a dimetoát, diazinon és malation ellen nem! HARCI MÉRGEKKEL SZEMBEN általában hatékony: HI-6 De pl. tabun ellen nem!

62 A METANOL OXIDÁCIÓJA RETINA-TOXIKUS HANGYASAVVÁ gátolható FOMEPIZOLLAL vagy ETANOLLAL CH 3 OH ADH O ALDH O H C H C H OH metanol formaldehid hangyasav Fomepizol ANTIZOL vagy Etanol SALETANOL 1. Acidózis 2. N. opticus neuropátia VAKSÁG

63 alkohol-dehidrogenáz etilén-glikol Az etilénglikol oxidációja acidózist okozó és nefrotoxikus metabolitokká gátolható fomepizollal vagy etanollal. FOMEPIZOL, ETANOL Renális tubuláris károsodás glikol-aldehid glikol-sav glioxil-sav oxálsav aldehid-dehidrogenáz Acidózis Sebesség-meghatározó lépés Kálciumoxalát kristály

64 ANTIDÓTUM METANOL ÉS ETILÉNGLIKOL MÉRGEZÉSBEN 1. Fomepizol potens kompetitív ADH inhibitor (Ki = 0.5 M) CH 3 N N H Fomepizol 4-metil-pirazol ANTIZOL inj. Előnye az etanollal szemben: - Igen potens gátló: megbízható hatás - Adagolás: nem folyamatosan - Nincs hipnotikus hatása Hátránya: Drága, koncentráltan venoirritatív Adagolás: 100 ml-re hígítva infúzióban 30 perc alatt - Telítő: 15 mg/kg - Fenntartó: 10 mg/kg 12 óránként, de 4 óránként, ha dialízist is végeznek!

65 ANTIDÓTUM METANOL ÉS ETILÉNGLIKOL MÉRGEZÉSBEN 2. ETANOL kompetitív ADH szubsztrát Az etanol affinitása a humán ADH-hoz 5-ször nagyobb, mint a metanolé, és 100-szor nagyobb, mint az etilénglikolé CÉL Telíteni az alkohol-dehidrogenázt etanollal Kapacitása: ~ 10 g etanol/óra/ember ~ 150 mg/kg/h A vér alkohol-szint legyen 1-1,5 g/l ( ) KÉSZÍTMÉNYEK a pálinka, whisky, brandy, vagy vodka után ALCOHOL PHARMAMAGIST (80% etanol,10 ml) 5%-osra (50 mg/ml) HÍGÍTANDÓ infúziós oldatban ADAGOLÁS folyamatos infúzióban - Telítő: ~ 50 g etanol = 1L 5%-os etanol - Fenntartó: 150 mg/kg/h = 3 ml/kg/óra 5% etanolból

66 SZÉNMONOXID MÉRGEZÉS Terápia Oxigén-terápia fokozatai: - Az expozíció megszüntetése friss levegőre vinni - Karbogén (5% CO 2 95% O 2 ) lélegeztetése - Túlnyomásos kamra (HBO) 2,5-3 atm O 2 lélegeztetése A belégzett gáz O2 tenziója A COHb eliminációs T1/2 ideje (óra) 0,2 atm (levegő) 3-4 1,0 atm (100% O2) 1 3,0 atm O2 1 Vércsere Megelőzés Szénmonoxid detektor Hyperbaric oxygen (HBO) chambers

67 ANTIDÓTUMOK FÉMEKKEL SZEMBEN: FÉMKELÁTOROK Nukleofil atomokat (S, N, O) tartalmazó vegyületek, amelyek kovalens, datív vagy ionos kötésekkel köthetik az elektrofil fémiont

68 ANTIDÓTUMOK FÉMEKKEL SZEMBEN Mérgező ágens elektrofil Arzén (és Sb, Bi) Kötő atom nukleofil S ANTIDÓTUM Kizárólag ditiol-kelátorok: - Dimercaprol [DICAPTOL inj.], - DMPS [DIMAVAL caps.], vagy - DMSA (Succimer) Higany (és Au) S Ditiol-kelátorok és Penicillamin [BYANODYNE caps.] Réz S, N Penicillamin, vagy trientin Ólom S, N, O CaNa2-EDTA + Ditiol-kelátorok + Penicillamin Mangán N, O CaNa2-EDTA Vas (és Al) O Deferoxamin [DESFERAL inj.] Elektrofil atom: elektron-hiányos atom, mint pl. fém-ionok Nukleofil atom: elektron-dús atom, mint pl. az S, N és O fémkelátorokban

69 1. S-tartalmú fémkelátorok: Ditiolok As (Sb, Bi): csak ditiol-kelátorral képeznek stabil komplexet Au, Hg, Pb: mono- és ditiolokkal is stabil komplexet képeznek a. Dimercaprol (2,3-dimerkaptopropanol, BAL) DICAPTOL olajos inj. Lewisite Hólyaghúzó harci méreg Lewisite: Capt. W. Lee Lewis, 1915 BAL: Sir Rudolph Peters, 1940 Előnye: Lipid-oldékony agy Bi- és Pb-enkefalopátia Hátránya: Vizes oldatban oxidábilis per os nem adható; olajos inj., i.m. Sok nemkívánt hatása van - Hipertenzió, tachycardia - Szekréciók: nyál-, könny-, orrfolyás; hányinger, hányás - Égő paresztézia; lázas reakciók; steril tályog az injekció helyén Dózis: 4-6 x 2,5-5 mg/kg naponta i.m.

70 1. S-tartalmú fémkelátorok: Ditiolok As (Sb, Bi): csak ditiol-kelátorral képeznek stabil komplexet Au, Hg, Pb: mono- és ditiolokkal is stabil komplexet képeznek b. Ditiol szerves savak CH 2 CH CH 2 SO 3 H SH SH Dimerkapto-propán-szulfonát (DMPS) DIMAVAL caps. HOOC CH CH COOH SH SH Dimerkapto-szukcinát, succimer (DMSA) CHEMET caps. Sajátságok Ditiolok ugyanazokat a fémionokat kötik, mint a BAL Anionok vízoldékonyak i.celluláris megoszlásuk kisebb gyorsan ürülnek Előnyeik Nem oxidálódnak könnyen per os is adhatók (pl. DMPS: Dimaval caps.) Sokkal kevesebb nem-kívánt hatásuk van, mint a BAL-nak Dózis: DMPS 3-4 x 2-4 mg/kg naponta DMSA 3-4 x mg/kg naponta (gyorsabban eliminálódik, tolerálhatóbb)

71 2. S- és N-tartalmú fémkelátorok Hg és Pb CH 3 mérgezés CH 3 C CH C Wilson-kór O OH SH NH 2 D-Penicillamin Byanodine caps. MÁS JAVALLATOK Cisztinuria Rheumatoid arthritis (elavult) NEMKÍVÁNT HATÁSOK Immun-reakciók (-SH) - Allergia (+ reakció penicillinnel) - Autoimmun: SLE, nephrosis, MG - Agranulocytosis, aplasticus anemia Piridoxál depléció (-NH 2 ) piridoxin-szenzitív polineuropátia, konvulzió, ízlelési és szaglási zavarok H 5 C 2 H 5 C 2 N C S SH Ni(CO) 4 mérgezés Dithiocarb Dietil-ditiokarbamát; Imuthiol caps. SZŰK INDIKÁCIÓ mert a kadmiumot és a talliumot is beviszi az agyba NEMKÍVÁNT HATÁS Acetaldehid-dehirogenáz gátló diszulfiram-szerű hatása van (A dithiocarb a diszulfram metabolitja)

72 3. N-tartalmú fémkelátorok CH 2 CH 2 2 CH 2 CH 2 CH 2 H 2 N NHCH NH NH 2 Trientin (trietilén-tetramin, SYPRINE ) Wilson-kór Penicillamin helyett, ha az nem tolerálható. A Wilson-kór per os gyógyszerei még: Ammónium-tetratio-molibdenát: köti a rezet a bélben és a vérplazmában Zn-acetát, vagy Zn-szulfát: indukálja a metallotioneint (MT) a bélmukózában, majd a MT köti a rezet, így csökkentve a felszívódását.

73 4. N- és O-tartalmú fémkelátorok Na 2 Ca-EDTA Edetát Etiléndiamintetraecetsav, EDTA NEM az EDTA a fémkelátor, mert az HIPOKALCÉMIÁT okozna! Pb és Mn mérgezés EDTACAL inj. infúzió készítéséhez Az EDTA-fém komplex stabilitási állandója: Ca 2+ = Mn 2+ = Pb 2+ = FARMAKOKINETIKA: 4 db -COOH csoportot tartalmazó erős szerves sav Nem szívódik fel a bélből i.m. inj. vagy i.v. infúzió Az extracelluláris térben oszlik meg Glomerulus filtrációval ürül NEMKÍVÁNT HATÁS: Proximális tubulus-károsodás (tartós adás után) DÓZIS: 3 x 20 mg/kg/nap infúzió (<0,5% oldat!) vagy i.m.

74 5. O-tartalmú fémkelátorok O O H 2 N C NH C NH H 2 N (CH 2 ) 5 N C (CH 2 ) 2 C NH (CH 2 ) 5 N C CH 3 OH O O OH O 2 Deferoxamin, DESFERAL inj. Gomba-eredetű sziderofór, 3 hidroxámsav-csoport jól köti az Fe 3+ és Al 3+ ionokat Fe és Al mérgezés Fe; DFO-alkalmazás: - Diagnosztikus (in vitro, in vivo DFO teszt) - Dekontaminálás (per os -??) - Elimináció növelése 0,5-1 g/nap infúzióban vagy i.m. Al; forrás: Al-szennyezett dialízis-folyadék Al-enkefalopátia (1996, Curacao) (CH 2 ) 5 N O C O (CH 2 ) 2 (CH 2 ) 5 N O Fe C O (CH 2 ) 2 Ferrioxamin (CH 2 ) 5 A DFO Fe 3+ komplex stabilitási állandója N O C O CH 3 A deferoxamin káros hatásai Hypotensio (hisztamin release) Neurotoxicitás (látás és halláskárosodás) Allergiás reakciók Mucormycosis (Fe-forrás a gombának)

75 Vaskelátorok, amelyeket nem akut vasmérgezés kezelésére alkalmaznak Dexrazoxane ZINECARD, TOTECT i.v. adandó O NH A Doxorubicin-toxicitás ellen* O HN N CH 3 N O - DOX-okozta kardiomiopátia megelőzésére - DOX-extravazáció-okozta szövetkárosodás megelőzésére A O CH 3 N CH 3 O OH Deferiprone FERRIPROX p.os adandó A thalassemia kezelésére A krónikus hemolízis és rendszeres transzfúziós kezelés-okozta krónikus vasmérgezés enyhítésére * A DOX kelálja a Fe 2+ ionokat, így beviszi a szív-mitokondriumokba, ahol a DOX-Fe 2+ komplex katalizálja a Fenton-reakciót (az igen reaktív hidroxil-szabadgyök képződését HOOH-ból).

76 ANTIDÓTUMOK HATÁSMÓDJA Összefoglalás 1. Megkötik a mérgező vegyületet Fémkelátorok (As, Hg, Pb, Cu, Fe, Al), kobalt-komplexek ( - CN), antiveninek (kígyóméreg), antitest-fragmentum: DIGIBIND (digitalis), MAB: idarucizumab, PRAXBIND (dabigatran) 2. Gátolják a méreg hatáshelye felé történő megoszlását, és/vagy fokozzák a hatáshelytől történő redisztribúcióját Methemoglobinképzők ( - CN, H 2 S), Intralipid (bupivacain) 3. Gátolják a toxikus metabolit képződését Fomepizol vagy etanol (metanol, etilénglikol, dietilénglikol) 4. Fokozzák a mérgező vegyület/metabolit detoxikálását N-acetilcisztein (paracetamol), nátrium-tioszulfát ( - CN) 5. Kompetálnak a mérgező vegyülettel a célmolekuláért Naloxon (ópioidok), flumazenil (benzodiazepinek), atropin (acetilkolin), oxigén (CO) 6. Regenerálják a kémiailag módosult célmolekulát Oximok (irreverzibilis kolinészteráz-gátlók), metilénkék (methemoglobin-képzők) 7. Megszüntetik a mérgező vegyület okozta vitaminhiányt Piridoxin (hidrazinok, pl. izoniazid), K1-vitamin (kumarinok), tiamin = B1 vitamin (etanol)

77 A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA A. SÜRGŐSSÉGI ELLÁTÁS B. DIAGNOSZTIKUS VIZSGÁLATOK C. DEKONTAMINÁLÁS D. ANTIDÓTUM ADÁSA E. A MÉRGEZŐ VEGYÜLET REDISZTRIBÚCIÓJÁNAK FOKOZÁSA egy példa: bupivacain < F. A MÉRGEZŐ VEGYÜLET ELIMINÁCIÓJÁNAK FOKOZÁSA G. TÁMOGATÓ KEZELÉS

78 Bupivacain (BUCAIN, MARCAIN) Helyi érzéstelenítő: vezetéses, epidurális és spinális érzéstelenítésre Ha túladagolják, vagy véletlenül érbe adják, kardiotoxikus hatást válthat ki: 1. Negatív inotróp hatás: kardiogén sokk 2. Repolarizációs zavar: kamrai tachycardia (ES), kamrafibrilláció, szívmegállás. CH 3 O CH 3 N H Bupivacain Igen lipofil helyi érzéstelenítő, protonálódva lipofil kation C N CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 Más lipofil helyi érzéstelenítő is veszélyes lehet, pl. tetracain!

79 A bupivacain mint lipofil kation elektroforetikusan dúsul a belül-negatív mitokondriumban. Szívizomsejt (ph 7.1) BUPIVACAIN BUPIVACAIN 10% (BUPIVACAIN) + 90% pka = 8.1 A bupivacain mint lipofil kation blokkolja a feszültségfüggő Na + csatornát. A csökkenő i.c. [Na + ] fokozza a Na + be- és Ca 2+ kiáramlást a csere-transzporteren keresztül. Na + Így semlegesíti azt a belül-negatív potenciált, amely az ATP szintézis előfeltétele. Csökkent ATP szintézis ATP ADP H + Ca 2+ Na NEGATÍV INOTRÓP HATÁS Cardiogén shock Csökkent i.c. Ca 2+ szint Csökkent NaK-ATPáz aktivitás Lassult repolarizáció Kamrai extrasystole KAMRAFIBRILLÁCIÓ

80 Bupivacain antidótum: INTRALIPID infúzió Rosenblatt et al.: Successful use of a 20% lipid emulsion to resuscitate a patient after a presumed bupivacaine-related cardiac arrest. Anesthesiology 105: , INTRALIPID infúzió műanyag tasakban (20%, 100 ml) Tartalma: finomított szójabab olaj emulzió (mint a chylomicronok) Eredeti javallat: parenterális táplálás CH 3 O CH 3 N H Bupivacain Igen lipofil helyi érzéstelenítő, protonálódva lipofil kation C N CH 2 CH 2 CH 2 CH 3

81 Az INTRALIPID lipid-cseppjei kivonják a lipid-oldékony BUPIVACAINT a szívizomból. Intralipid BUPIVACAIN Szívizomsejt BUPIVACAIN ATP ADP pka = 8.1 (BUPIVACAIN) + H + Ca 2+ Na + Na + Szabályok: 1. Bupivacain beinjektálása előtt SZÍVD VISSZA a fecskendőt! 2. Injektáld a bupivacaint igen LASSAN! Figyeld meg, esik-e vérnyomás és nő-e a szívfrekvencia (szívelégtelenség jelei)! 3. Tarts INTRALIPIDet a műtőben, amikor bupivacaint használsz!

82 A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA A. SÜRGŐSSÉGI ELLÁTÁS B. DIAGNOSZTIKUS VIZSGÁLATOK C. DEKONTAMINÁLÁS D. ANTIDÓTUM ADÁSA E. A MÉRGEZŐ VEGYÜLET REDISZTRIBÚCIÓJÁNAK FOKOZÁSA F. A MÉRGEZŐ VEGYÜLET ELIMINÁCIÓJÁNAK FOKOZÁSA < G. TÁMOGATÓ KEZELÉS

83 A MÉRGEZŐ VEGYÜLET ELIMINÁCIÓJÁNAK FOKOZÁSA INTRAKORPORÁLIS eljárások A vegyület reabszorbciójának csökkentésével - a vesetubulusokból - a gasztrointesztinális traktusból EXTRAKORPORÁLIS eljárások Egy készülékbe vezetett vérből - Hemodialízis - Hemoperfúzió - Plazmaferezis (plazmacsere)

84 A MÉRGEZŐ VEGYÜLET ELIMINÁCIÓJÁNAK FOKOZÁSA Intrakorporális módon: a reabszorbció gátlásával 1. A RENÁLIS reabszorbció gátlásával Lúgosítással: egyes gyenge szerves savak exkréciója fokozható Pl.: fenobarbitál, szalicilát, isoniazid, klórfenoxiecetsav gyomirtók Savanyítással: egyes gyenge szerves bázisok (aminok) exkréciója fokozható Pl.: amantadin, memantin, kinidin, procainamid, amfetamin kockázatos! Forszírozott diurézissel? Kockázat: volumen-depléció, elektrolit egyensúly zavar 2. Az INTESZTINÁLIS reabszorbció gátlásával Adszorbensek orális adásával - Aktív szén karbamazepin, fenobarbitál, dapszon, kinin, teofillin - Kolesztiramin digitoxin (nem digoxin!) - Berlini kék tallium - Olestra TCDD A gyomornedv folyamatos leszívásával: amfetamin, fenciklidin (PCP)

85 A FENOBARBITÁL ÜRÜLÉSE A VIZELETTEL FOKOZHATÓ RENÁLIS TUBULÁRIS REABSZORBCIÓJÁNAK GÁTLÁSÁVAL ÁBRA fent: A vizelettermelés fokozása a vizelet lúgosításával együtt sokkal jobban növeli a fenobarbitál clearance-t, mint lúgosítás nélkül. (kutya kísérlet) Fenobarbitál clearance (ml/min) vizelet lúgosítás NaHCO 3 infúzióval NaHCO 3 infúzió nélkül Vizelettermelés (ml/min) ÁBRA lent: A lúgos tubuláris folyadékban a fenobarbitál (gyenge sav) deprotonálódik, hidrofil anionná alakul, amely nem reabszorbeálódik a vesetubulusokból. SAVANYÚ vizeletben Nem-ionos forma (lipid-oldékony) reabszorbeálódik Phenobarbital (pka=7.2) LÚGOS vizeletben (NaHCO 3 infúzió után) Anionos forma (nem lipid-oldékony) NEM reabszorbeálódik

86 A MÉRGEZŐ VEGYÜLET ELIMINÁCIÓJÁNAK FOKOZÁSA Intrakorporális módon: a reabszorbció gátlásával 1. A RENÁLIS reabszorbció gátlásával Lúgosítással: egyes gyenge szerves savak exkréciója fokozható Pl.: fenobarbitál, szalicilát, isoniazid, klórfenoxiecetsav gyomirtók Savanyítással: egyes gyenge szerves bázisok (aminok) exkréciója fokozható Pl.: amantadin, memantin, kinidin, procainamid, amfetamin kockázatos! Forszírozott diurézissel? Kockázat: volumen-depléció, elektrolit egyensúly zavar 2. Az INTESZTINÁLIS reabszorbció gátlásával Adszorbensek orális adásával - Aktív szén karbamazepin, fenobarbitál, dapszon, kinin, teofillin - Kolesztiramin digitoxin (nem digoxin!) - Berlini kék tallium - Olestra TCDD A gyomornedv folyamatos leszívásával: amfetamin, fenciklidin (PCP)

87 VEGYÜLETEK ÜRÜLÉSE A SZÉKLETTEL FOKOZHATÓ INTESZTINÁLIS REABSZORBCIÓJUK GÁTLÁSÁVAL AKTÍV SZÉN teofillin, fenobarbitál, karbamazepin, dapszon, kinin Önkénteseknek fenobarbitál i.v.: T 1/2 = 110 óra, + aktív szén p.o. = 45 óra KOLESZTIRAMIN: digitoxin epe: digitoxigenin-monodigitoxozid-glukuronid BERLINIKÉK = Kálium-ferri-hexacianoferrát = KFe[Fe(CN) 6 ]: tallium, Tl + OLESTRA (P&G): TCDD = dioxin Nem-felszívódó zsírpótló a Pringles Fat-Free Chips-ben = szacharóz észteresítve 6-8 zsírsavval Tetrakloro-dibenzo-p-dioxin T 1/2 = 7 év!

88 A MÉRGEZŐ VEGYÜLET ELIMINÁCIÓJÁNAK FOKOZÁSA Intrakorporális módon: a reabszorbció gátlásával 1. A RENÁLIS reabszorbció gátlásával Lúgosítással: egyes gyenge szerves savak exkréciója fokozható Pl.: fenobarbitál, szalicilát, isoniazid, klórfenoxiecetsav gyomirtók Savanyítással: egyes gyenge szerves bázisok (aminok) exkréciója fokozható Pl.: amantadin, memantin, kinidin, procainamid, amfetamin kockázatos! Forszírozott diurézissel? Kockázat: volumen-depléció, elektrolit egyensúly zavar 2. Az INTESZTINÁLIS reabszorbció gátlásával Adszorbensek orális adásával - Aktív szén karbamazepin, fenobarbitál, dapszon, kinin, teofillin - Kolesztiramin digitoxin (nem digoxin!) - Berlini kék tallium - Olestra TCDD A gyomornedv folyamatos leszívásával: amfetamin, fenciklidin (PCP)

89 A MÉRGEZŐ VEGYÜLET ELIMINÁCIÓJÁNAK FOKOZÁSA 1. HEMODIALÍZISSEL Extrakorporális módon: közvetlenül a vérből metanol, etilénglikol, (fomepizol!), szalicilát, metformin, meprobamát, glifozát (gyomirtó), Li +, Ba HEMOPERFÚZIÓVAL karbamazepin, teofillin, digitoxin, fenobarbitál, glutetimid, valproát, prokainamid, paraquat 3. PLAZMAFEREZISSEL karbamazepin, verapamil, tiroxin; α-amanitin (autoantitestek)

90 A mmol/l V mmol/l A hemodializálható vegyületek jellemzői F ml/min Vízoldékonyak Moltömegük <500 Nem kötődnek erősen plazmafehérjékhez Vd <2 L/kg 400 ml/min metanol, etilénglikol, metformin, meprobamát, Li +, Ba 2+, szalicilát, glifozát CL =. F A A V Lítium: CL HD = ml/min CL urine = ml/min Két folyadék-tér VESZÉLYEK: Dialízis diszekvilibrium szindróma Mérgezések szennyezett dialízisfolyadéktól: 1996, Caruaru: Microcystin 1996, Curacao: Aluminium

91 CL = A mmol/l F ml/min. F A A V HEMOPERFUZIÓ Cartridge: adszorbens V mmol/l Hemoperfúzióval eltávolítható vegyületek jellemzői Nem feltétlenül vízoldékonyak Molt. lehet >500 Kötődhetneknek plazmafehérjékhez Vd lehet >2 L/kg karbamazepin valproát teofillin digitoxin fenobarbitál glutetimid prokainamid paraquat Az extrakciós arány ~1.0 (mielőtt a cartridge telítődik; ~4 h)

92 A MÉRGEZŐ VEGYÜLET ELIMINÁCIÓJÁNAK FOKOZÁSA 1. HEMODIALÍZISSEL Extrakorporális módon: közvetlenül a vérből metanol, etilénglikol, (fomepizol!), szalicilát, metformin, meprobamát, glifozát (gyomirtó), Li +, Ba HEMOPERFÚZIÓVAL karbamazepin, teofillin, digitoxin, fenobarbitál, glutetimid, valproát, prokainamid, paraquat 3. PLAZMAFEREZISSEL karbamazepin, verapamil, tiroxin; α-amanitin (autoantitestek)

93 A MÉRGEZETT BETEG ELLÁTÁSA A. SÜRGŐSSÉGI ELLÁTÁS B. DIAGNOSZTIKUS VIZSGÁLATOK C. DEKONTAMINÁLÁS D. ANTIDÓTUM ADÁSA E. A MÉRGEZŐ VEGYÜLET REDISZTRIBÚCIÓJÁNAK FOKOZÁSA F. A MÉRGEZŐ VEGYÜLET ELIMINÁCIÓJÁNAK FOKOZÁSA G. TÁMOGATÓ KEZELÉS <

94 TÁMOGATÓ KEZELÉS CÉL: a beteg életben tartása HOGYAN? 1. Monitorozd az életműködéseket és korrigálj minden lényeges kóros eltérést! 2. Számíts előre a komplikációkra és előzd meg kialakulásukat!

95 MONITOROZÁS, KORRIGÁLÁS, MEGELŐZÉS I. LÉGUTAK, LÉGZÉS (po 2, pco 2 ): intubálás, leszívás, O 2 SZÍV, KERINGÉS Ventriculáris tachycardia (sorozatos ES): - Antiaritmiás szer (lidokain infúzió) - Pacemaker, ha szükséges Hipotenzió: - Kezdetben: elektrolit infúzió (Monitorozd a CVP-t; 5-10 víz-cm) - Később: vazopresszor (pl. noradrenalin, vazopresszin) FOLYADÉK- és ELEKTROLITEGYENSÚLY, ph Ne töltsd túl a beteget! Ellenőrizd a CVP-t! CNS - Konvulzió: benzodiazepin, majd barbiturát - Agitált viselkedés: benzodiazepin, majd haloperidol

96 MONITOROZÁS, KORRIGÁLÁS, MEGELŐZÉS II. VESE Anuria furoszemid; dialízis? Na-polisztirén-szulfonát? Mioglobinuria NaHCO 3 infúzió + ozmótikus diuretikum! MÁJ Májkárosodás glukóz + inzulin (glikogén-képzés) BÉL Paralízis kolinomimetikum (neostigmin, betanechol) + szimpatolitikum ( - és β-blokkoló) HÓLYAG Morfin katéterezés, nehogy a hólyag rupturálódjon! INFEKCIÓK MEGELŐZÉSE pneumonia, decubitus, katéter PSYCHIÁTRIAI GONDOZÁS öngyilkossági kísérlet után