Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE. Felelős szerkesztő: Dr. Szolnoky Miklós. Bevezetés...2 /Introduction/ Prof. Szabó András

Átírás

1 FOCUS MEDICINAE Felelős szerkesztő: Dr. Szolnoky Miklós Főszerkesztő: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztőbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztőbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezső Dr. Siklós Pál Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar Tartalomjegyzék Focus Medicinae Bevezetés...2 /Introduction/ Prof. Szabó András A gyermekbőrgyógyászat angiológiai vonatkozásai...3 /Angiologic aspects of pediatric dermatology/ Dr. Szalai Zsuzsanna Gyermekkori májbetegségek angiológiai vonatkozásai...9 /Angiologic aspects of pediatric liver diseases / Dr. Szőnyi László Újdonságok és kihívások a vasculitisek diagnosztikájában és terápiájában...15 /News and challenges in the diagnostics and therapy of vasculitises/ Dr. Constantin Tamás, Prof. Szabó András A fiatal felnőttkori érelmeszesedés gyermek és serdülőkori megelőzésének múltja, jelene és jövőbeli lehetőségei Budapesten és Pest-megyében...20 /Past, present and future prevention possibilities in the childhood and pubertal age regarding atherosclerosis of young adults in Budapest and in the Pest county/ Dr. Szamosi Tamás D-vitamin-hiány oka és a pótlás jelentősége...23 /The reason of vitamine D deficiency and the importance of substitution/ Prof. Szabó András Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelős: Dursusz Bt. Szerkesztőség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: Megjelenik: évente négyszer Előfizetési díj: évre 2015,- Ft + 5% áfa 1

2 FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat Focus Medicinae Tisztelt Olvasó! A civilizációs betegségeknek nevezett szerteágazó kórfolyamatok alapvetően határozzák meg egy népesség egészségi állapotát. A morbiditási és mortalitási adatok alapján a listák élén álló betegségek közös eleme az a tendencia, ami azt mutatja, hogy ezek a betegségek gyakorisága folyamatosan növekedett az elmúlt évtizedekben. A genetikai vizsgálatok fejlődésével jelentősen bővültek az ismereteink arról, hogy a genetikai állományunkban hordozzuk a betegségek kockázatát. Ezek az eredmények azonban azt is jelzik számunkra, hogy az epigenetikának a szerepe még nagyobb jelentőségű a betegségek kialakulásában. Ez a felismerés teszi érthetővé azt, hogy miért növekszik a betegek száma folyamatosan, sőt egyre gyorsuló ütemben, hiszen a populáció genetikai állománya nem változik ilyen gyorsan. Nyilvánvaló hogy a környezeti tényezők amit alaptalanul még ma is a civilizáció fejlődésével hozunk összefüggésbe a civilizáció hanyatlása helyett befolyásolják azt, hogy az egyén szintjén kinél milyen genetikai hatások manifesztálódnak a környezet káros hatásaihoz történő alkalmazkodás során. A nehézipar és a közlekedés okozta légszennyeződés káros hatásai eltörpülnek amellett a káros hatás mellett, amit a nap, mint nap elfogyasztott élelmiszeripari termékek okoznak. Széleskörű társadalmi-piaci elvárás a tartósított, szemrevételezéssel kívánatos termékek széleskörű fogyasztása. Ez vezetett a kalória bevitel és a következményes elhízás növekedéséhez. Az iparilag előállított élelmiszerekkel jelentős mennyiségű fehérje, foszfáttartalmú adalékanyag, fruktóz túlsúlyú szénhidrát és ártalmatlannak hitt vegyi anyagok kerülnek nap, mint nap a szervezetünkbe, amelyektől megpróbálunk minél gyorsabban megszabadulni, amennyiben erre még a máj- és veseműködésünk alkalmas. A túlterhelt szervezetnek számos alkalmazkodási mechanizmusa is van, amennyiben a genetikai örökségünk ezt lehetővé teszi. Valószínűleg azért nehéz kimutatni az adalékanyagok káros hatását, mert alkalmanként ezektől a szervezet gyorsan megszabadul, azonban a tartós fogyasztás és/vagy az elégtelen metabolizmus következtében ezek a szervezetben felhalmozódnak és olyan folyamatokat tartanak fenn folyamatosan, ami már valamilyen anyagcsere betegség része. A szervezet védekezik ezekkel a káros vagy túlzott mennyiségben jelen levő anyagokkal szemben. A védekező rendszerünk túlterhelése vezethet azonban ahhoz is, hogy olyan folyamatok ellen, mint például a daganatok kialakulása és növekedése már nem tud hatékonyan működni. Mivel ezek az anyagok a bélrendszeren kerülnek be a szervezetbe amely a legnagyobb immunszervünk is ezért az immunológiai és bélrendszeri betegségek élen állnak a leggyorsabban növekvő betegségek listáján. Az immunrendszer kóros folyamatai mind a gyengült, mind a fokozott aktivitás az érrendszert is érintik, egyrészt a folyamatok helyszíneként, másrészt közvetítőként, amelyen keresztül a szervezetünk bármely pontját elérhetik. Ezért a legkülönbözőbb szervi betegségek esetén is figyelembe kell venni az érrendszer érintettségét. A halálokok között vezető helyen állnak a különböző érrendszert érintő betegségek. Az angiológia az érrendszer betegségeivel foglakozó tudomány, amit korábban döntően csak az érrendszer fejlődési rendellenességei és az érsebészet reprezentált. Felismerve a fenti folyamatok vascularis összefüggéseit, jelentkezett az az igény, hogy az angiológia révén olyan egymástól elkülönült diszciplínákat kapcsoljunk össze, melyek mindegyikének jelentős részét képezik az erekben zajló betegségek. A Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekklinikája vállalta fel azt az integráló szerepet a gyermekgyógyászatban, hogy összehozza a két Gyermekklinika és a Heim Pál Kórház szakembereit, megalakítva a Gyermek Angiológiai Centrumot oly módon, hogy a szakterületek között egy szoros tudományos és betegellátó kapcsolat alakuljon ki, segítve a betegek még jobb ellátását. A Focus Medicinae jelen számában a Gyermek Angiológiai Centrum alapító képviselői bemutatják a szakterületük és az angiológia kapcsolatát. A centrum működésében a bőrgyógyászatot dr. Szalai Zsuzsa osztályvezető főorvosnő képviseli a Heim Pál Kórházból, a hepatológiát dr. Szőnyi László docens úr az I. sz. Gyermekklinikáról. A vasculitisek gyógyítását dr. Constantin Tamás adjunktus úr, az atherosclerosis kezelését pedig dr. Szamosi Tamás docens úr képviseli a II. sz. Gyermekklinikáról. Én pedig aki dr. Tasnádi Géza főorvos úr kezdeményezésére létrehoztam a Gyermek Angiológiai Centrumot és vállaltam annak vezetését a D-vitaminhiánynak a civilizációs betegségek kialakulásában játszott szerepével foglakozom. E kiadványban arra kívánom felhívni a figyelmet, hogy a foszfát tartalmú adalékanyagok a 25OHD 3 lebomlásának fokozásával D-vitamin-hiányhoz vezetnek. Meggyőződésem, hogy a cikkek elolvasása bővíti az olvasó látókörét a fenti problémákkal kapcsolatban. Prof. Szabó András 2

3 A gyermekbőrgyógyászat angiológiai vonatkozásai A gyermekbőrgyógyászat angiológiai vonatkozásai Dr. med. habil. Szalai Zsuzsanna Heim Pál Gyermekkórház, Bőrgyógyászati Osztály, Budapest Összefoglalás: Az érmalformációk nagyrészt a bőrfelszínen okoznak jól látható tüneteket. Felismerésük ezért általában könnyű feladat. A gyermekbőrgyógyásznak a tünetek mögött mindig keresnie kell a belgyógyászati betegséget, a különböző vascularis anomáliákkal társuló szindrómák esetében felderíteni a genetikai hátteret, ismernie kell a legújabb szakmai újdonságokat és alkalmazni azokat a koraszülött kortól a felnőttkorig. Igen összetett tehát ez a feladat, amely a neonatológiai ismeretektől a belgyógyászati, az angiológiai, hisztológiai, esetenként genetikai ismereteken túl igényli a széleskörű bőrgyógyászati tudást. Az angiológiai munkacsoporton belül a gyermekbőrgyógyásznak kell felismerni azokat az érbetegségeket, hemangiomákat, egyéb vascularis tumorokat és malformációkat, amelyek a bőrön jelentkeznek. Különös figyelmet igényel a kevert artériás-vénás-limfatikus malformációk elkülönítése, a nyirok betegségek bőrtüneteinek, illetve a genetikai szindrómákkal társuló bőrbetegségeknek a diagnosztizálása. Kulcsszavak: gyermekbőrgyógyászat, angiológia, vascularis malformáció, vascularis tumor Summary: The vascular malformations cause good visible symptoms mainly on the skin surface. Therefore their detection is an easy task. The pediatric dermatologist has to seek the internal disease behind the symptoms, and has to feel out the genetic background in case of syndromes which are associated with vascular anomalies, and know the newest professional news and use them from preterm birth age until adulthood. This task is very complex, which needs neonatal knowledges, internal medicine, angiologic, histologic, sometimes genetical know ledges and a wide dermatological knowledge as well. Beside the angiologic work group the pediatrician has to re cognise those vascular diseases, haemangiomas, other vascular tumours and malformations, which appear on the skin. The differentiation of the artero-venous lymphatic malformations, the skin symptoms of the lymphatic diseases and the dermatologic diseases associated with genetic syndroms need special attention. Key words: pediatric dermatology, angiology, vascular malformation, vascular tumor Bevezetés A felismerés, kezelés szempontjából fontos a korai diagnózis és az időben elkezdett terápia, amellyel a későbbi szövődmények megelőzhetők. Az alábbiakban azok a gyakrabban felmerülő kérdések kerülnek tárgyalásra, amelyek a bőrgyógyászati-angiológiai ellátás szempontjából elengedhetetlen fontossággal bírnak (15,17). Melyek azok a bőrön megjelenő értünetek, amelyeket fel kell ismerni és el kell különíteni egymástól? Az éranomáliák osztályozása szerint az érfejlődési zavarok közül a bőrt érintően két fő csoportot, a vascularis tumorok (A) és a vascularis malformációk (B) csoportját különböztetjük meg. A.) Vascularis tumorok A hemangiomák közül az infantilis capillaris hemangioma (ICH) a leggyakrabban előforduló jóindulatú lágyrész-tumor gyermekkorban. Az ICH jól ismert klinikopatológiai entitás, mely esetenként spontán regresszióra hajlamos. Az infantilis rapidan progrediáló hemangiomák sporadikus vagy familiaris előfordulású, viszonylag gyakori, jóindulatú érdaganatok csecsemőkorban (1. ábra). 1. ábra: Infantilis capillaris hemangioma A leggyakrabban feltett kérdés: Miért alakul ki a hemangioma? A hemangiomák kialakulásának oka a mai napig nem teljesen tisztázott. Az infantilis hemangiomák aktívan osztódó endothel sejtekből állnak. A proliferáció kezdeti fázisában a sejtek rendezetlen halmaza figyelhető meg, majd idővel ezek 3

4 a sejtek létrehozzák a vascularis tereket és az alakos elemekben gazdag véredényeket. A hemangiomák lebenyes szerkezetet kialakítva lassítják és befejezik a proliferáció fázisát. A hízósejtek hozzájárulnak a lebenyes szerkezetű hemangiomák artériás és vénás táplálásához. Az involutio fázisában a hízósejtek nagy számban vannak jelen. A legtöbb hemangioma sporadikus előfordulású, de ismert autoszomális dominánsan öröklődő familiáris forma is, amelynek génjét az 5q31-33 lokuszon azonosították (3). Egy hipotézis szerint a hemangiomák kialakulásában szerepet játszó endothel sejtek gyors osztódása szomatikus mutáció következménye, mely a tumorszuppresszor gén működésének elvesztését eredményezi. Ugyanaz a génlokusz felelős a sporadikus mutáció létrejöttéért is, mint a familiáris öröklődésért. Feltételezés az is, miszerint a magzati fejlődés utolsó trimeszterén túl a postnatalis szak bizonyos periódusáig az éretlen endothel sejtek és az éretlen pericyták megtartják aktív osztódó képességüket. Az angiogenesisre ható peptidek, például a béta-fibroblast növekedési faktor (β-fgf), és a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) az éretlen sejtek proliferációját idézik elő, létrehozva ezzel a hemangiomákat (11). Mitől regrediálnak a hemangiomák? Az endothel sejtek differenciálódása során hízósejtek és különböző myeloid sejtek áramlanak be és a szöveti metalloproteinázok gátlása jön létre. Ezek a hízósejtek által termelt interferonnal és transzformáló növekedési faktorral (TGF) együtt megállítják az endothel sejtek proliferációját, létrehozva ezzel a hemangioma visszahúzódását (13). Milyen gyakran fordulnak elő hemangiomák csecsemő-gyermekkorban? Az előfordulás gyakoriságának adatai szerzőnként változnak. Újszülöttkorban 1-2% az előfordulásuk, míg egy éves életkorra 10-12%-ban fordul elő. A leányújszülöttek körében gyakoribb, valamint kiemelten fontos terület a fej-nyaki régió, a hemangiomák 2/3-a ezen a területen fordul elő. Az 1000 grammnál kisebb súlyú koraszülöttekben az incidencia magasabb, 22-30% körüli. Az 1500 gramm fölötti koraszülöttekben a hemangiomák kialakulásának valószínűsége az érett újszülöttekre jellemző érték. Az előfordulás gyakorisága nő az anyai életkor előrehaladtával, placenta previa, illetve preeclampsia kialakulása esetén. Néhány felmérés beszámol arról is, hogy nagyobb a hemangiomák előfordulása a chorionboholy biopszián átesett anyák újszülöttjeinél (1,4,8,19). Melyek a veszélyes típusú hemangiomák? Az újszülöttkori hemangiomák legtöbbje jóindulatú, esetenként azonban, lokalizációtól és mérettől függően az életfontos szervek működését (légzés, keringés, nyelés, hallás, látás) veszélyeztethetik. Az exulceratio A gyermekbőrgyógyászat angiológiai vonatkozásai komoly problémát jelenthet, nemcsak a fájdalom miatt, amely esetenként igen kifejezett, hanem a felülfertőződés és a hegképződés miatt is (2. ábra). 2. ábra: Exulcerálódó hemangioma Milyen hemangioma formákkal találkozhatunk? A hemangiomák felületes, mély, vagy kevert formákra, lokalizált, vagy segmentalis típusra oszthatók fel. Kiemelendő a segmentalis forma, ebben az esetben figyelnünk kell az alatta elhelyezkedő szervek, szervrendszerek társuló fejlődési rendellenességeire is. Két jól ismert, hemangiomákhoz társult szindróma a PHACES és a PELVIS szindróma, melyek a betegségek angol elnevezéséből képzett mozaikszavakként váltak ismertté. Az előbbi esetében Arnold-Chiari és Dandy-Walker malformáció, cervicofacialis vagy laryngealis lokalizációjú hemangiomák, cerebralis, vertebralis artériák, illetve a carotis fejlődési rendellenessége, szívfejlődési rendellenesség (coarctatio aortae), szemeltérések és a sternum fejlődési rendellenessége fordul elő. Az utóbbinál a gáttájékra lokalizálódó hemangioma mellett a külső genitáliák fejlődési rendellenességeit, lipomyelomeningocelét, a húgyhólyagot és vesét érintő malformációkat és anus atresiát láthatunk. Az egyéb formák közül a verrucosus hemangioma, az eruptív neonatalis haemangiomatosis, az ulcero-mutiláló hemangioma, a szerzett multiplex haemangiomatosis említhető (6,7). Melyek a leggyakrabban előforduló infantilis capillaris hemangioma (ICH) típusai? A leggyakrabban a klasszikus infantilis capillaris hemangiomával (ICH) találkozunk, de emellett ismert a gyors visszahúzódásra képes congenitalis hemangiomák (RICH) csoportja, amelyek már in utero növekednek és születéskor a már végleges nagyságuk látható. Ezek a hemangiomák két éves korra képesek jelentősen visszahúzódni, mely tulajdonságuknál fogva a propranolol kezelés szempontjából fontos csoportot képviselnek (ld. később), bár lényegesen ritkábban találkozunk velük. A kezelés szempontjából elhanyagolható csoport a visszahúzódásra nem hajlamos capillaris hemangiomák (NICH) csoportja (21). 4

5 Melyek azok az értünetekhez társuló szindrómák, ritkábban előforduló vascularis tumorok, amelyeknek a differenciál-diagnosztikája fontos bőrgyógyászati-angiológiai szempontból? Kasabach-Merritt fenomén (KMP) A betegséget elsősorban a thrombocytopenia, a coagulopathia, és a microangiopathiás hemolítikus anaemia jellemzi, rapidan progrediáló vascularis lézióval együtt. Korábban az ICH komplikált formájának tartották, ma inkább vascularis tumornak tartjuk, kaposiform hemangioendotheliomának, tufted angiomának. Kaposiform hemangioendothelioma (KHE) lokálisan agresszíven növekedő tumor, hisztológiailag emlékeztet a Kaposi sarcomára. Klinikailag egy puha subcutan csomó, vagy plakk, amely rapidan növekszik, lilás-vöröses színű. Általában csecsemőkorban jelentkezik, nemcsak a bőrt érinti, hanem a mélyebb kötőszövetet és a csontot is. A tufted angioma nevét a hisztológiai kép alapján kapta, kapilláris taft -okra emlékeztető eltérések alapján, amelyeket leginkább rojtoknak lehetne nevezni magyarul. Az ICH-tól való elkülönítése problémát jelenthet. Hosszú idő alatt visszahúzódhat spontán, azonban előfordulhat, hogy perzisztál, sőt fokozatos progresszió is előfordulhat egyes esetekben. Színében inkább livides kékes, szemben az ICH jellegzetes vöröses színével. Pyogén granuloma (PG) Gyakori, szerzett vascularis lézió, amely a bőrön, a nyálkahártyákon jelentkezhet újszülött és csecsemőkorban. Fényes, vörös, vagy vöröses-barnás növedék, amely az alapjától nyéllel emelkedik el általában. Az esetek nagy részében soliter, benignus lágyrész tumor. Igen vérzékeny, ezért gyakran kelt nagy riadalmat. Bacillaris angiomatosis Bartonella infekció következtében kialakuló exanthema, amely elsősorban immunkompromittált betegeken fordul elő, első leírása is AIDS-es betegen történt. Vöröses-lilás, 1-2 cm átmérőjű, papulák, akár kifekélyesedő léziók is jelentkezhetnek, elsősorban a bőrön, az agyban, csontban, nyirokcsomókban lehetnek elváltozások. Glomus tumor A glomus tumor, glomangioma, glomovénás malformáció olyan jóindulatú vascularis lézió, amely livid-kékes papula, vagy csomó képében jelentkezik. Nem gyakori, hamartomatosus elváltozás. Ebben a betegségben a megváltozott simaizom sejtek, úgynevezett glomus sejtek proliferációja áll a háttérben. Előfordulhat egyszeres, de gyakran többszörös lézió formájában is. Hemangiopericitoma Ritka tumorféleség, felnőttkorban és gyermekkorban is előfordulhat. Veleszületett forma nagyon ritka. Ez a tumor a pericytákból fejlődik ki, melyek az ereket körülvevő simaizom sejtek. A bőr, a subcutis és az izomszövet is érintett. A leggyakrabban az alsó végtagon fordul elő. Gyermekkorban jobb prognózisú A gyermekbőrgyógyászat angiológiai vonatkozásai a betegség, ilyenkor jól reagál kemoterápiára. Komplett sebészi kimetszés szükséges, amennyiben lehetséges. Angiolymphoid hyperplasia eosinophiliával (ALHE) Ritka vascularis proliferatív betegség, amely gyermekkorban ritkán fordul elő, főleg fiatal nők betegsége. Subcutan csomó keletkezik a fej-nyaki régióban, főleg a fülek környékén, vagy a fejtetőn. Regionális nyirokcsomó duzzanat és eozinofília jelentkezhet. A kezelése sebészi kimetszés (12). B.) Vascularis malformációk Ide tartoznak a kapilláris malformációk (CM), nevezetesen a lazac folt, vagy a naevus flammeus, amelyet az angol irodalom salmon patch és port-wine stain néven nevez, a vénás malformációk (VM), a limfatikus malformációk (LM), az arteriovenosus malformációk (AVM), valamint a komplex, kombinált capillaris-lymphaticus-vénás (CLV) malformációk. Az érfejlődési anomáliák esetében fontos csecsemőkorban a visceralis elváltozások detektálása. Várakozás lehetséges bizonyos esetekben, de nem szabad minden formát kezeletlenül hagyni. Melyek a fontosabb érfejlődési anomáliák és társuló rendellenességek? Kapilláris malformációk A naevus simplex, vagy lazac folt a leggyakoribb vascularis lézió gyermekkorban. Az újszülöttek 30-40%- ánál jelen van. Sötét rózsaszín folt a tarkótájon, vagy a fejtetőn, ritkábban a homlokon, felső szemhéjon vagy a nasolabialis redőben. A naevus flammeus vagy port-wine stain (PWS) congenitalis capillaris malformatio, amely izoláltan, vagy szindrómához kapcsolódóan jelentkezhet (3. ábra). A korai PWS néha nehezen különíthető el az induló ICH-tól. A PWS léziók tendenciájára a spontán javulás, visszahúzódás jellemző. Tradicionálisan a különböző fedő kozmetikumok alkalmazására volt lehetőség, mára a lézer terápia a kezelést forradalmasította. A Pulsed 3. ábra: Naevus flammeus 5

6 dye lézer (PDL) a legelfogadottabb a kezelésben. Az ereken belüli hemoglobinra hat, míg a környező szövetek nagyrészt érintetlenek maradnak. A kezelt felület nagyságától és lokalizációjától függően lokális, vagy általános anesztéziában történnek a kezelések. Sturge-Weber szindróma (SWS) Encephalofacialis, vagy encephalotrigeminalis angiomatosis, amely neuroectodermalis szindróma. A trigeminalis ophtalmicus ág V1 mellett leptomeningealis angiomatosis is jelen van, amely epilepsziás rohamokkal, glaucomával társulhat. A szemtünetek az esetek 60%-ában jelen lehetnek. Az ötödik típusban a PPV-hez társul cutis marmorata teleangiectatica congenita és mongol foltok. Phacomatosis pigmentovascularis (PPV) Pigmentált naevus, vagy naevus anemicus együttes előfordulása PWS-el. Klasszifikációjuk szerint öt fő csoportba oszthatók. I.: naevus flammeus + epidermalis naevus II.: naevus flammeus + dermalis melanocytosis ± naevus anemicus III.: naevus flammeus + naevus spilus ± naevus anemicus IV.: naevus flammeus + dermalis melanocytosis + naevus spilus ± naevus anemicus V.: cutis marmorata teleangiectatica congenita + dermalis melanocytosis Proteus szindróma Ritka, sporadikus megbetegedés, születés utáni szöveti túlnövekedéssel jár. A bőr, a subcutis, a kötőszövet, a központi idegrendszer és a visceralis szervek is érintettek lehetnek. A tünetek mozaik, illetve aszimmetrikus elhelyezkedésben jelentkezhetnek. A szindróma a görög Proteus nevű istenről kapta a nevét, aki képes volt a hiedelmek szerint különböző alakban megjelenni (4. ábra). A gyermekbőrgyógyászat angiológiai vonatkozásai Bannayan-Riley-Ruvalcaba szindróma (BRR) Autoszomális domináns öröklődésű multiplex hamartomatosus szindróma, amely macrocephaliával, penis lentiginosissal és vascularis malformációval jár. Cobb szindróma Cutan vascularis malformáció, amely a gerincvelőt is beszűri (cutaneomeningospinalis angiomatosis). A gerinc érintettség általában a cutan lézió szegmentumának megfelelő dermatomát érinti. Beckwith-Wiedemann szindróma (BWS) Visceromegalia, macroglossia, különböző fejlődési defektusok, neonatalis hypoglycaemia jellemzi. Több gén is érintett, ezek a 11p15.5-ös kromoszóma régióban találhatóak. Általában facialis capillaris malformáció a legszembetűnőbb tünet, amely az arc középvonalában, orron, felső ajkon alakul ki. Vénás malformációk (VM) Viszonylag gyakori fejlődési zavar, amely a vascularis malformációk alacsony áramlású (slow flow) formájához tartoznak, újszülött korban már jelen vannak, annak ellenére, hogy gyakran nem veszik észre eleinte. Számtalan elnevezésük ismert az irodalomból, vénás angioma, cavernosus angioma, cavernosus hemangioma. Ezek, mint a vascularis malformációk általában, nem mutatnak növekedési hajlamot, a gyermekkel együtt növekednek. Ugyanakkor traumát követően hirtelen növekedésnek indulhatnak, ez hívja fel a figyelmet először jelenlétükre (5. ábra). Melyek a leggyakrabban előforduló limfatikus malformációk? A nyirokhálózat felelős a szöveti nedvek vénás hálózatba történő elszállításáért. Az előforduló problé- 4. ábra: Proteus szindróma 5. ábra: Vénás malformáció 6

7 mák a lymphoedema, és a limfatikus malformáció. Az első hátterében aplasia, hypoplasia vagy a nyirokutak obstrukciója állhat. A limfatikus malformáció a limfatikus rendszer hyperplasiája következtében alakul ki. Korábbi elnevezések szerint lymphangioma, cavernosus lymphangioma, circumscript lymphangioma, cysticus hygromaként volt használatos. A Gorham szindrómaként ismert megbetegedés melyben progresszív csontdestrukció alakul ki, nem teljesen tisztázott okból, de valószínű, hogy limfatikus erek és cutan vascularis elemek állnak a háttérben. Az angiokeratomák a bőr vénáinak tágulatai, a felettük lévő dermis hyperkeratosisával. Jelentőségük abban áll, hogy esetenként súlyos metabolikus betegségekhez társulhatnak. Melyek azok a kórképek, amelyek vascularis dilatatioval járnak? Ide tartoznak a livedo reticularis, az erythromelalgia, a cutis marmorata teleangiectatica congenita, a különböző teleangiectasiák, immunológiai kórképek, mint az ataxia teleangiectatica, a különböző pigmentált purpurák és ehhez társuló szindrómák (6. ábra) (2). 6. ábra: Cutis marmorata teleangiectatica congenita Hogyan kezelendők az érbetegségek a bőrgyógyász által? Az ICH kezelése A multiplex, rapidan progrediáló, kifekélyesedő formák esetében a növekedés lelassítása, megállítása a cél. A konzultációra érkezők közül sürgősséggel kerülnek ellátásra azok az újszülöttek, akiknél kifejezett a progresszió. A korábbi években az ICH kezelésében az első vonalbeli terápia az esetenként sok mellékhatással bíró szteroidok alkalmazása volt óta a terápiás paletta egy új gyógyszercsoporttal, a béta-blokkoló szerekkel bővült. A korábbi évek gyakorlata szerint a kiterjedt, szövődményes, koponyán belüli és arckoponyát A gyermekbőrgyógyászat angiológiai vonatkozásai érintő, kiterjedt lágyrész infiltrációval járó esetekben gyógyszeres terápia bevezetésére került sor. A kortikoszteroidok a hagyományos terápia első vonalbeli szerei voltak, emellett az interferon- és a vincristin volt választható indokolt esetben, melyek számos mellékhatással bírnak. A 2008-as évben felfedezett, majd később klinikai vizsgálatok bevezetését követően alkalmazott béta-blokkoló kezelés itthon és külföldön is eredményesnek bizonyult. Az irodalmi adatok mellékhatások nélküli jó eredményekről számoltak be, a jó eredményeket saját eseteink is alátámasztották ban egy francia munkacsoport számolt be arról, hogy egy nasalis lokalizációjú hemangioma 3 mg/ ttkg szisztémás prednisolon kezelése mellett az érintett újszülöttben a szteroid mellékhatásaként hypertrophiás obstruktív cardiomyopathia alakult ki. Ennek kezelése céljából alkalmaztak egy nem-szelektív béta-blokkoló szert, mely néhány nappal a bevezetését követően a hemangioma színének halványulását, feszességének oldódását eredményezte. A szteroid kezelés a csecsemő 5,5 hónapos korára leépítésre került, míg a beta-blokkoló kezelést a csecsemő 14 hónapos koráig alkalmazták. A kezelés befejezésekor a hemangioma teljesen ellapult, színében elhalványult. Hatalmas áttörést jelentett tehát a hemangiomák béta-blokkoló kezelésének bevezetése, amely alapjaiban változtatta meg a terápiás sémát, maga után vonva ezzel párhuzamosan a diagnosztikai lépések kibővítését is. A béta-blokkoló gyógyszereket az 1950-es évek végén fedezték fel. Szerkezetüket N-alkil-oxi-propanolamin lánc alkotja. Egyik csoportjuk a nem szelektív béta-blokkolók, melyek mind a β1-, és β2-receptorokra hatással vannak, másik csoportba a szelektív, csak a β1-receptorokra ható gyógyszerek tartoznak. β1-receptor található a szívizomban, a vesék juxtaglomerularis apparátusában, míg β2-receptorokat az erek falában, bronchusok és az uterus simaizmaiban találhatunk. A β2-receptor hatás vasodilatatiot, gátlása vasonconstrictiot idéz elő. Ez utóbbi hatás lehet felelős a gyorsan bekövetkező színbeli változásért (halványodás). A propranolol által előidézett VEGF és -FGF gének expressziójának csökkenése, illetve az ér endothelsejtjeire gyakorolt apoptotikus hatása áll feltételezhetően a hemangioma további tartós méretbeli csökkenésének a hátterében. Hatalmas feladatot ró az egyelőre off label indikációban alkalmazott propranolol terápia adminisztrációja a felíró orvos számára, de a sikeres klinikai vizsgálatok reményt keltőek. A gyógyszer lehetséges mellékhatásai közül a hypotonia, bradycardia, bronchusconstrictio, hypoglycaemia, fáradtság emelendő ki. Ennek megfelelően alkalmazása kontraindikált asthma bronchialéban, labilis diabetesben, hypotoniában, nagyfokú bradycardiában, atrioventricularis blokkban. A gyógyszer a májban metabolizálódik, veséken keresztül választódik ki, így veleszületett májbetegségekben az adása szintén kontraindikált (9,10,14,16,18,20). 7

8 A vascularis malformációk és a nyirokbetegségek kezelése gyermekkorban Ha az adekvát kezelés ebben az életkorban elmarad, visszafordíthatatlan, kezelhetetlen állapotok alakulnak ki felnőttkorra (5,22). A diagnosztikai lépéseknek olyan centrumban kell történniük, ahol az intervenciós radiológia eszköztára mellett az angiológiai, bőrgyógyászati konzultáció lehetőségei is adottak. A 2013-ban megalakult konzultációs team létrehozása jó példa a társszakmák hasznos együttműködésére. Megbeszélés A gyermekkori érmalformációk felismerése, kezelése, gondozása összetett feladat. A leggyakrabban előforduló hemangiomák kezelése a gyermekbőrgyógyász szakértelmét igényli. A különböző fejlődési rendellenességek differenciál-diagnosztikája nem minden esetben könnyű feladat, de az időben elkezdett terápia jó eredménnyel járhat. Irodalomjegyzék: 1. Amir J., Metzker A., Krikler R. et al.: Strawberry hemangioma in preterm infants. Ped. Derm., 3(4), , Bense M., Szalai Zs., Török É.: Cutis marmorata teleangiectatica congenita. Gyermekgyógyászat, 52:(6), , Berg J.N., Walter J.W., Thisanagayam U. et al.: Evidence for loss of heterozygosity of 5q in sporadic haemangiomas: are somatic mutations involved in haemangioma formation? J. Clin. Path., 54, , Bonifazi E. et al.: Propranolol in rapidly growing haemangiomas. Eur. J. Ped. Derm., 18, , Daróczy J.: Nyirokoedema. K. u. K Kiadó, Budapest, Frieden I.J., Reese V., Cohen D.: PHACE syndrome. The association of posterior fossa brain malformations, hemangiomas, arterial anomalies, coarctation of the aorta and cardiac defects, and eye abnormalities. Arch. Dermatol., 32(3), , Girard C., Bigorre M., Guillot B. et al.: PELVIS Syndrome. Arch. Dermatol., 142(7), , Haggstrom A.N., Drolet B.A., Baselga E. et al.: Prospective study of infantile hemangiomas: demographic, prenatal and perinatal characteristics. J. Pediatr., 150(3), , 2007 A gyermekbőrgyógyászat angiológiai vonatkozásai 9. Leaute-Labreze C., Dumas de la Roque E., Hubicke T. et al.: Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N. Engl. J. Med., 358(24), , Lomenick J.P., Backeliauw P.F., Lucky A.W.: Growth, bone mineral accretion, and adrenal function in glucocorticoid-treated infants with haemangiomas. A retrospective study. Ped. Derm., 23, , Mulliken J.B., Glowacki J.: Hemangiomas and vascular malformations in infants and children: a classification based on endothelial characteristics. Plast. Reconstr. Surg., 69(3), , Paller A., Manciny A.J.: Clinical Pediatric Dermatology. Elsevier, , Ritter M.R., Reinisch J., Friedlander S.F. et al.: Myeloid cells in infantile hemangioma. Am. J. Pathol., 168(2), , Solymosi Á., Csitos Á., Tasnádi G. et al.: Nem-szelektiv béta-blokkolók alkalmazása kapilláris haemangiomákban. Bőrgy. Vener. Szle., 86:(2), 51-55, Szalai Zs.: Bőrgyógyászati betegségek. In: Czinner A. (szerk.) Gyakorlati gyermekgyógyászat. Budapest, Semmelweis Egyetem Egeszségtudományi Kar, , Szalai Zs.: Sűrgősségi esetek a gyermek bőrgyógyászatban differenciál-diagnosztikai kérdések tükrében. Gyermekorv. Továbbk., 6(5), , Szalai Zs., Hunyadi J.: Gyermekbőrgyógyászat. In: Maródi L. (szerk.) Gyermekgyógyászat: Egyetemi tankönyv Budapest, Medicina Könyvkiadó, , Szalai Zs., Solymosi A., Tasnádi G. et al.: Terápiás újdonság a haemangiomák kezelésében. Gyermekorv. Továbbk., 9(2), 83-87, Szalai Zs., Susanszky E., Czeizel E.: Veleszületett rendellenességek területi halmozódásainak elemzése Magyarországon a nyolcvanas években. Népegészségügy, 75(3), , Szalai Zs., Torma K., Kondorosi I. et al.: Újdonságok a gyermekbőrgyógyászati diagnosztika és terápia területén. Gyermekorv. Továbbk., 5(1), 33-38, Takahashi K., Mulliken J.B., Kozakewich H.P. et al.: Cellular markers that distinguish the phases of hemangioma during infancy and childhood. J. Clin. Invest., 93(6), , Tasnádi G.: Treatment of vascular malformations in newborns and infants. In: Hemangiomas and vascular malformations. Szerk: Mattasi R., Loose D.A., Vaghi M., Springer Italia, Milano, ,

9 Gyermekkori májbetegségek angiológiai vonatkozásai Gyermekkori májbetegségek angiológiai vonatkozásai Dr. Szőnyi László Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest Összefoglalás: A máj sokrétű funkciója és nagysága következtében szoros kapcsolatban van a cardiovascularis rendszerrel. A dolgozat a gyermekkori májbetegségek angiológiai vonatkozásait három klinikai szempontból tekinti át. Az első csoportba tartoznak azok a kórképek, melyekben a májbetegség és az éreltérés része a betegségnek, ilyen az Alagille szindróma, a biliaris atresia vagy a máj vascularis daganatai. A betegségek egy része öröklődő. A második csoport a májbetegség következtében kialakult vascularis eltéréseket, szövődményeket tartalmazza, ilyen a portalis hypertensio. A harmadik csoportot a cardiovascularis betegségek következtében kialakult hepatopathiák alkotják. A két szerv kapcsolatának ismerete fontos szerepet játszik a kórképek felderítésében, a kezelésben és a prognózisban. Kulcsszavak: gyermekkori májbetegségek, angiológia, portalis hypertensio Summary: The liver has close relationship to the cardiovascular system due to its size and function. The article reviews the angiological connection of pediatric liver diseases in three different aspects. Alagille syndrome, biliary atresia and vascular liver tumours belong to the first group, where the hepatological and angiological anomalies are parts of the same disease. In the second group are the vascular consequences of chronic liver disease, as portals hypertension. The hepatological complications of cardiovascular diseases belong to the third group. The better knowledge of these two systems helps us in the diagnosis and therapy of these diseases. Key words: pediatric liver disease, angiology, portal hypertension Bevezetés A máj sokrétű funkciója és nagysága következtében szoros kapcsolatban van a cardiovascularis rendszerrel. A dolgozat a gyermekkori májbetegségek angiológiai vonatkozásait három klinikai szempontból tekinti át. Az első csoportba tartoznak azok a kórképek, melyekben a májbetegség és az éreltérés része a betegségnek, ilyen a biliaris atresia, az Alagille szindróma és a máj érdaganata. A betegségek egy része öröklődő. A második csoport a májbetegség következtében kialakult vascularis eltéréseket, szövődményeket tartalmazza, ilyen a portalis hypertensio, a hepato-renalis és hepato-pulmonalis szindróma. A harmadik csoportot a cardiovascularis betegségek következtében kialakult hepatopathiák alkotják. A két szerv kapcsolatának ismerete fontos szerepet játszik a kórképek felderítésében, a kezelésben és a prognózisban. A betegségek felsorolása és ismertetése nem öleli fel a kórképek teljességét, hanem a leggyakoribbakra szorítkozik. Különösen fontos ezt figyelembe venni, hiszen a gyermekkori májbetegségek mindegyike a ritka betegségek közé tartozik. A kóros állapotok kezelésének ismertetésére, bármennyire fontos, nincs lehetőség. Kórképek, melyekben a májbetegség és éreltérés együttesen fordul elő Biliaris atresia A biliaris atresia (BA) az újszülöttek extrahepaticus epeútjának teljes elzáródásához vezető obliteralo cholangitis. A folyamat in utero kezdődik és folytatódik születés után is. A korai kezdet lehet az oka a társuló cardiovascularis eltéréseknek. A kórkép prevalenciája Magyarországon újszülött korban 1: Családi előfordulás ritka. A betegség etiológiája ismeretlen. Egyes kutatók a BA megjelenésének szezonalitásából vírusfertőzés (III. típusú Reovírus, Rotavírus, Cytomegalovírus), Toxoplasmosis oki szerepét vetették fel. A társuló rendellenességek alapján 4 csoport különíthető el. 1.) A BA esetek 1-2%-ában a kromoszómák számbeli (Morbus Down) és/vagy szerkezeti eltérése igazolható. 2.) Az esetek közel negyedében (20-25%) egyéb szervek jelentős fejlődési rendellenessége, mint vena cava inferior hiány, situs inversus totalis/parcialis, malrotatio intestini, polisplenia/asplenia társult a BA-hoz. Ezekben az esetekben a károsító hatás ideje feltételezhetően egybeesik az organogenesis idejével, azaz a károsodás a magzatot gestatios napon érhette. Egy japán tanulmányban 87 BA-ban szenvedő csecsemő közül hét betegben találtak multiplex, strukturális anomáliát: situs inversus (4), polysplenia (5), preduodenalis vena portae (5), vena portae hiány (1), vena cava inferior hiány (2), malrotatio intestini (5) és congenitalis vitium (3). Öt beteg halt meg recidiváló cholangitis, májelégtelenség miatt. Egy másik központ 358 májátültetett gyermeke közül hatnak volt lateralizációval járó BA-ja. A vascularis anomáliák a következők voltak: a vena cava retrohepaticus szakaszának hiánya (3), malrotatio intestini (3), preduodenalis vena portae (1), variáns arteria hepatica (3), congenitalis vitium (2), és situs inversus (1). Öt esetben volt élődonáció. Az átültetést követő 8 hónaptól 11 évig vascularis szövődményt nem észleltek (1, 12). 9

10 3.) A harmadik csoportban (2-5%) a társuló anomáliák (intestinalis atresia) alapján a noxa az organogenesis után hatott. 4.) A negyedik csoportban a BA-hoz nem társul fejlődési rendellenesség. Itt immun-mediált káro sodás, vírus infekció vagy egyéb, ismeretlen tényező szerepelhet okként. Az Amerikai Egyesült Államok 15 központjában BA miatt műtött 289 beteg részletes, az extrahepaticus eltérésekre is kiterjedő vizsgálatával azt találták, hogy 242 (84%) csecsemőnek nem volt jelentős malformációja, 17-nek (6%) legalább egy jelentős eltérése volt lateralizációs zavar nélkül és 30 betegnek (10%) volt legalább egy malformációja lateralizációs zavarral. A középső csoportban 71%-ban találtak cardiovascularis, 24%-ban gastrointestinalis és 47%-ban genitonephrologiai eltérést. Ez a csoport jól megkülönböztethető volt a nem szindrómás (klasszikus) BA és a szindrómás BA csoporttól. A betegek fenotípusának gondos elemzése esetleg segíthet a genetikai és környezeti kockázati hatások szerepének felismerésére (10). A BA-nak két formája van. A korai, az intrauterin élet első harmadában elkezdődő formában találunk társuló rendellenességeket, többek között cardiovascularis eltéréseket (1. táblázat). Ezekben az esetekben a genetikai hiba és esetleg ischemia áll a háttérben. Erre a formára jellemző, hogy már születéskor teljes az extrahepaticus epeutak elzáródása. A késői, perinatalisan kialakuló elzáródás esetén születés után néhány napig, esetleg 1-2 hétig a széklet festenyzett lehet és később alakul ki a teljes obstrukció. A késői formához általában nem társul cardiovascularis eltérés. Mindkét formában a cholangitis intrahepaticus irányban terjed, ott gyulladásos infiltratiot, epeút proliferációt, kifejezett canalicularis és intracellularis cholestasist okozva. Vena portae anomáliák Vena portae hiány Preduodenalisan elhelyezkedő vena portae Vena portae cavernosa Lateralizációs rendellenesség Situs inversus totalis/ partialis Asplenia/polysplenia Malrotatio intestini Vena cava retrohepaticus szakaszának hiánya Vitium cordis Variáns artériás vérellátás Extrahepaticus portalis bifurcatio hiánya 1. táblázat: Biliaris atresiához társuló érrendellenességek Az újszülöttek születési súlya a magyarországi átlagnak megfelelő. A beteg csecsemő általános állapota, gyarapodása, fejlődése az első hetekben normális lehet. A betegségre a figyelmet a korán kezdődő direkt hyperbilirubinaemia, acholiás széklet, sötét vizelet hívja fel. A diagnózis felállítása nehéz. Társuló extrahepaticus tünetek, mint a cardiovascularis eltérések segítenek a pontos diagnózis felállításában. Ezért nagyon jelentős a cardiovascularis eltérések keresése és felismerése. Gyermekkori májbetegségek angiológiai vonatkozásai Négy-öt hónapos korban a már kialakult cirrhosis és zsír malabsorptio következményei egyre súlyosabb tüneteket okoznak: nagy, előreálló hasat (hepato-splenomegalia és ascites), vékony végtagot, rachitis tüneteit. Kezelés nélkül a halál egy-két éves kor körül portalis hypertensio, gastrointestinalis vérzés, krónikus májelégtelenség miatt következik be. Nagyon kevesen érik meg a 3 éves kort. A halál a májbetegség következtében kialakuló szövődmények miatt következik be. A BA kezelése sebészi és a beavatkozás eredményességét kedvezően befolyásolja a hathetes kor előtt elvégzett porto-enterostomia (Kasai műtét). A sikeres esetek aránya országonként, kontinensenkét változik. A műtét utáni epeelfolyás hiánya esetén az egyetlen lehetőség a túlélésre a májátültetés. A műtét eredménye ebben a betegségcsoportban a legjobbak közé tartozik. A műtétre történő előkészítést már féléves korban célszerű elvégezni. A fel nem ismert cardiovascularis eltérések a májátültetés utáni időszakban váratlan, nehezen diagnosztizálható szövődményeket okozhat. A BA a leggyakoribb, magas mortalitással járó májbetegség csecsemőkorban. Ez a betegség a 18 év alatti gyermekek esetében elvégzett májtranszplantációk indikációja az esetek több, mint felében. A májátültetést sokszor megnehezítik a BA-ban észlelhető polyspleniához és situs inversushoz társuló vascularis anomáliák. Ezek megoldása különösen élődonáció esetén okozhat nehézséget, mert ekkor a lehetőségek korlátozottak. Kilenc újszülött BA miatt indokolt májátültetés elvégzésekor 7 betegnél a vena cava retrohepaticus szakaszának hiányát, 7 betegnél preduodenalis vena portaet és négy esetben variáns artériás ellátást találtak. A komplex vascularis anomáliák ellenére 55 hónapos követés után érszövődmény nem jelentkezett (13). A biliaris atresiahoz társuló rendellenességeket mutatja az 1. táblázat. A BA-ban megjelenő vascularis eltérések vizsgálata segíthet a vascularis anomáliák patomechanizmusának megismerésében, a BA korai felismerésében és a műtétek váratlan szövődményeire való felkészülésben. Alagille szindróma A másik, szintén neonatalis cholestasisssal járó kórkép az Alagille szindróma (AGS), melyben a cardiovascularis eltérések nagyobb szerepet játszanak, mint a biliaris atresiában. Igaz ez mind a diagnosztika, mind a prognózis vonatkozásában. Az AGS-t a 20-as kromoszómán elhelyezkedő Jagged 1 gén örökletes hibája okozza. A Jagged 1 gén egy sejtfelszíni fehérjét kódol, mely a Notch transzmembrán receptor ligandjaként szerepel. A gerincesek cardiovascularis rendszerének fejlődésében a Notch család receptorai valamint a Jagged és Delta ligandok alapvető szerepet játszanak. A Notch rendszer sokoldalú regulátora a sejtek növekedésének, differenciálódásának. Számos sejttípus és szerv fejlődésében játszik döntő szerepet, mint a szív, a vese, a szem, az arc, a csontváz és egyéb szervek. A szindróma becsült incidenciája 1: körüli. Ez az arány biztosan kisebb 10

11 a valódi incidenciánál, mert sok a tünetmentes vagy csak egy szerv érintettségét hordozó fel nem ismert beteg. A kórkép aluldiagnosztizált. Autoszomális dominánsan öröklődik igen változó expresszivitással. A kóros gént hordozó szülők az egészséges emberek életét élik és alapos kivizsgálás során lehet AGS-re utaló subklinikus eltérést találni. Az esetek több mint a fele sporadikus (7,9). Klinikai leírás Az Alagille szindróma intrahepaticus epeút hypo plasia jellegzetes, szindrómás extrahepaticus tünetekkel. A kórképet Watson-Alagille-szindrómának, intrahepaticus biliaris hypoplasianak, paucity of the intralobular bile ducts -nak, ductularis hypoplasianak, arteriohepaticus dysplasianak is nevezték. A biliaris hypoplasia következtében kialakult cholestasishoz cardiovascularis, csont, arc és szem rendellenesség is társul. Közel 200 gyermek összesített adatai alapján a főtünetek gyakorisága: krónikus cholestasis 94%, cardiovascularis eltérés 92%, jellegzetes arc 91%, ophtalmológiai eltérés 80%, csontosodási eltérés 67%. Alagille azt javasolta, hogy a minden esetben igazolható cholestasis mellett a további 4 extrahepaticus tünet (szívzörej, jellegzetes arc, embriotoxon, csigolya eltérés) közül legalább kettő még szükséges a szindróma diagnózisának felállításához. Az ő betegei között a cholestasis mellett további 4 tünete volt a betegek 36%- nak, 3 tünete volt 52%-nak, két tünete volt 12%-nak. A klinikai képet a krónikus cholestasis uralja. Az intrahepaticus epeút hypoplasia diagnózis csak szövettani vizsgálattal állítható fel. Cardiovascularis eltérés az esetek több mint 90%-ban része a szindrómának. Legjellemzőbb anomalia az arteria pulmonalis perifériás stenosisa, mely a vitiummal járó esetek 88%-ában igazolható. A máj és a perifériás arteria pulmonalis embrionalis telepe entodermalis eredetű és az előbél terminalis részén található. Ezzel magyarázható a máj és a cardiovascularis eltérés gyakori együttes előfordulása. A perifériás artériás pulmonalis stenosis lehet olyan súlyos, hogy invazív radiológiai vagy műtéti beavatkozást tesz szükségessé. Hat Alagille és 7 Williems szindrómás beteg operációjának eredménye azt mutatta, hogy a műtéti beavatkozás alacsony műtéti mortalitással járt. A követés ideje alatt beteget nem vesztettek el. Fallot tetralógia 9%-ban fordult elő. A cardiovascularis eltérések súlyossága nagyon különböző lehet és általában nincs hemodinamikai következménye. Ugyanakkor számottevő szerepet vállal a kórkép mortalitásában. Nem-szindrómás, Fallot tetralógiában szenvedő betegek 7%-ban igazoltak mutációt a Jagged l génben. Az arteria carotis interna agenesia nagyon ritka rendellenesség. Kilenc beteg vizsgálata során Fitzgerald azt találta, hogy négy esetben az anomália öröklődő betegségben alakult ki: Alagille szindróma (1), fossa posterior malformáció hemangiomák arteria anomáliák szívbetegség szem eltérés sternalis hasadék és köldök feletti záródási zavar PHACE szindróma (1), VACTERL asszociáció (1), és metilén-tetrahidrofolát reduktáz (MTHFR) gén variáns Gyermekkori májbetegségek angiológiai vonatkozásai (1). A genetikai betegségekben talált társulás bővítheti patogenetikai ismereteinket és segíthet bennünket a betegek optimális ellátásában (2,3,6). A jellegzetes arc felismerhető jelei a magas, előreálló homlok, enyhe hypertelorismus, mélyen ülő szemek, keskeny, hegyes, kicsiny áll, lapos orrgyök, egyenes orr. A szemtünetek között a leggyakoribb az embriotoxon posterior. Minden 2. betegben csonteltérés található. A csigolya deformitások (pillangócsigolya, kicsi csigolyatest, keskeny interpedicularis rés, irreguláris véglemez, stb.) mellett végtag rendellenességeket (ulna és/vagy distalis ujjperc rövidülése, hosszú, vékony ujjak, proximalis elhelyezkedésű hüvelykujj) is leírtak. Az Alagille-szindróma és az extrahepaticus biliaris atresia kezelése jelentősen különböző. A két kórkép elkülönítésében a cardiovascularis eltérések segíthetnek. Lateralizációs zavar csak BA-ban van. Perifériás pulmonalis stenosis AGS-re jellemző. Míg extrahepaticus biliaris atresia esetén a korán elvégzett Kasai műtét az esetek egy részében megfelelő terápiát jelent, addig Alagille-szindrómában a Kasai műtét nem javítja, hanem rendszerint rontja a beteg kilátásait. Az esetek 12-14%-ában cirrhosis alakul ki, mégis a korai halálozásért a komplex szívfejlődési-rendellenességek felelősek. A Notch jelző rendszer jelentősen hozzájárul a cardiovasularis rendszer és a homeostasis fejlődéséhez. Nem meglepő, hogy ennek a rendszernek genetikai zavarai jelentős cardiovascularis rendellenességeket okozhatnak. Újabb kutatások azt igazolják, hogy a Jagged 1 a fejlődő embrio endothel sejtjeiben expresszálódik. Ennek alapján feltételezhetjük, hogy az endothelium felelős az Alagille szindrómában észlelt vascularis rendellenességek kialakulásának széles spektrumáért. Legújabb kutatások eredményei azt igazolták, hogy a Delta-like 4 Notch ligand kulcs-szabályzó a tumor angiogenesisben és ez ígéretes célja lehet a rákellenes kezelésnek (4,7). A két betegség különböző cardiovascularis anomália spektruma segít megkülönböztetni az Alagille szindrómát a BA-tól. Az eltérő spektrum azt is igazolja, hogy az anomáliák kialakulásának mechanizmusa különböző a két betegségben. Ugyanakkor a vascularis eltéréseknek jelentős szerepe van az AGS mortalitásában, ezért azok felderítése javasolt. A máj vascularis tumorai A gyermekkori májtumorok első tünete leggyakrabban fájdalmatlan hasi terime. A primer májtumorok a 3. leggyakoribb gyermekkori, szolid, hasi tumorok és harmaduk jóindulatú. Amerikai adatok szerint 1972 benignus és malignus primer májtumorból a hepatoblastoma volt a leggyakoribb 37%, hepatocellularis carcinoma 21%, jóindulatú vascularis daganat 15%, mesenchymalis hamartoma és sarcoma 8%, adenoma és focalis nodularis hyperplasia 7,5% és egyéb tumorok 4% (14). A hemangiomák kapcsolatban vannak a keringési rendszerrel. A máj hemangiomák a leggyakoribb májdaganatok és felnőtt boncolási adatok 7% feletti gya- 11

12 koriságot állapítottak meg. Mintegy 80%-ban az arcon/ nyakon vagy a lábon/karon fordul elő. Gyakoriságban a következő régió a máj. A hemangiomák oka ismeretlen. Számos hipotézis látott napvilágot. Felvetették az ösztrogének, a hypoxia, a placenta embolizáció szerepét, de további vizsgálatok szükségesek. A máj jóindulatú daganatait a 2. táblázat tartalmazza. Hemangioma Mesenchymalis hamartoma Hemangioendothelioma Nodularis hyperplasia Májsejtadenoma 2. táblázat: A máj jóindulatú daganatai A hemangiomák a benignus májtumorok közé tartoznak. Általában újszülött korban jelentkezik, 6 hónapos kor előtt. Lányokban gyakrabban fordul elő. A klasszikus triász féléves kor előtt észlelhető: hepatomegália szisztolés zörejjel a máj felett, az arterio-venosus shuntök következtében kialakuló kongesztiv szívelégtelenség és bőr hemangiomák. Az esetek 25%-ában a máj és bőr hemangiomákhoz egyéb visceralis hemangiomák is társulnak. A hemangiomák jelentős része tünetmentes, véletlenül ismerik fel és kezelés nélkül elmúlik. Gyors növekedés, thrombocytopenia, anaemia és szívelégtelenség kialakulhat. Kasabach-Merritt szindróma, portalis hypertensio, cholestasis, hemobilia ritkán fordul elő. A tünetmentes hemangioma nem igényel kezelést. Panaszt és tünetet okozó esetben orális szteroid, propranolol adása javasolt. Kedvezőtlen válasz esetén interferon vagy vincristin adása jön szóba (5,8). A hemangioendotheliomának számos fajtája van. Nagyon fontos a hemangioendothelioma elkülönítése a hepatoblastomától. Ebben segítségünkre van a vizelet catecholamin koncentráció, a szérum alfa-foetoprotein koncentráció és a képalkotó eljárások. A jóindulatú formák általában spontán regrediálnak és hónapos korra eltűnnek. A tünetmentes hemangioendotheliomákat konzervatív módon kell kezelni. Ha nem sikerül a tumor növekedését megakadályozni propranolol, steroid vagy interferon-α-2a adásával, akkor sebészi megoldás (rezekció, partialis hepatectomia) vagy invazív radiológiai beavatkozás jön szóba. Májbetegségek, melyekben vascularis szövődmények alakulnak ki Portalis hypertensio A vena portaeban a nyomás normál értékének felső határértéke 8 Hgmm. Ha ez az érték tartósan 12 Hgmm feletti, portalis hypertensióról beszélünk. Az áramlási akadály elhelyezkedése szerint a portalis hypertensio oka lehet prehepatikus (vena portae thrombosis, kompresszió), intrahepatikus (cirrhisos hepatis, májfibrosis) és posthepatikus (venae hepaticae elzáródás) (3. táblázat). Gyermekkori májbetegségek angiológiai vonatkozásai Prehepatikus ok vena portae elzáródása - veleszületett - thrombosis - külső összenyomás jelentős splenomegalia Intrahepatikus ok presinusoidalis ok - májfibrosis - myeloproliferativ betegség sinusoidalis ok - cirrhosis postsinusoidalis - venoocclusiv betegség Posthepatikus ok Budd-Chiari-szindróma vena cava inferior membrán jobbszívfél-elégtelenség constrictív pericarditis 3. táblázat: Portalis hypertensiot kiváltó betegségek/állapotok Gyermekkorban az etiológia 35-40%-ban extrahepatikus ok, míg felnőttkorban ez az arány 10% alatt van. Prehepatikus elzáródást okozhat a vena portae congenitalis agenesiája, aplasiája, cavernosus átalakulása. Vena portae elzáródás alakulhat ki köldök sepsis, köldökkatéterezést követően. Posthepatikus obstructio tüneteit okozza a venae hepaticae intrahepaticus, terminalis ágainak elzáródása, mely gyógyszer, gyógynövény tea, irradiáció után alakulhat ki. A Budd-Chiari szindróma a nagy venae hepaticae ágak elzáródásával kezdődik, és azt követően terjed a thrombosis intrahepaticus irányba. Oka lehet fokozott thrombosis készség, myeloproliferatív betegség, retroperitonealis fibrosis (11). A diagnózis az esetek egy részében oesophagus varix ruptura következtében kialakult vérzés vagy tünetmentes splenomegalia alkalmával derül ki. Máskor bőrvéna tágulat, ascites, hypersplenismus utal portalis hypertensióra. A diagnózis megerősítésében és a folyamat követésében a Doppler ultrahang vizsgálatnak nagy szerepe van. A portalis hypertensio prognózisát a szövődmények és közöttük is a varixok állapota határozza meg. Az oesophagus varix vérzés ma is jelentős mortalitással járó állapot. Klinikai tünetek A portalis hypertensio által okozott eltérések változatosak és életveszéllyel járó állapotot okozhatnak. A portalis hypertensio klinikai tünetei: splenomeglia, igen jelentős hypersplenismus, gastrointestinalis vérzés (oesophagus varix ruptura, haematemesis, melaena, haematochesia), bőr tünet (caput medusae), ascites, hepatikus encephalopathia. A tünetekért jelentős részben a collateralis keringés a felelős. Kollaterális összeköttetés alakul ki az oesophagus és rectum között, a ligamen- 12

13 tum falciforme hepatisban, ritkán a vena pulmonalis és a bal vese felé. Általában a nyelőcső, gyomor és a rectum submucosában található kollaterálisok felelősek a vérzésekért. Vérzés ritkán alakul ki a duodenumban, a vékonybélben és a vastagbélen. Ectopiás varixok tízszer gyakrabban alakulnak ki porta thrombosissal járó betegségekben különösen a megelőző sebészi műtéti területen pl.: Kasai műtét után a stomán, a jejunum kacson, a bél-bél anastomosisnál. Portalis hypertensio a gyomorban hypertensiv gastropathiat okozhat, melyre a gyomornyálkahártya hyperaemia jellemző, tágult submucosalis erekkel. Ez nagy vérzés forrása lehet és sclerotherápiával, ligációval nem kezelhető. A portoszisztémás shunt szövődménye a hepaticus encephalopathia. A portalis vér jelentős része a májat megkerülve a szisztémás keringésben jut és így a máj detoxikáló hatása csökken. Az idegrendszeri tünetek kialakulásában fontos szerepet játszanak a bélben felszaporodó baktériumok. A fejlődés és gyarapodás elmaradásának oka a felszívódó tápanyagok és enterohormonok, mint inzulin, glukagon azonnali szisztémás keringésbe jutása. Kezelés A terápia célja a portalis rendszerben uralkodó nyomás csökkentése és a szövődmények (ascites, varix vérzés) kezelése. Azonnali, intenzív ellátást igényel a portalis hypertensio talaján kialakult gastrointestinalis vérzés. A gyermeket primer ellátást követően javasolt az ilyen betegek ellátásában gyakorlattal rendelkező centrumban küldeni. Az első feladat a gyermek állapotának stabilizálása. A vasopressin használatát fokozatosan felváltja a kevesebb mellékhatással járó somatostatin kezelés. A vérzés forrásának felderítése céljából és a megfelelő kezelés miatt sürgős endoscopia elvégzése szükséges. Az oesophagus varix vérzés kezelésében leghatásosabb módszer a ligáció. Bizonyos esetekben szükség lehet átmeneti megoldásként ballon tamponádra. Ennek célja a nyelőcső varixainak kompressziója és a nyelőcső visszerek gyomorból történő telődésének meggátlása. Gyermekek esetén a legmegfelelőbb az egy ballonos Linton szonda, melynek ballonja a gyomorban komprimálja az ereket és így meggátolja a nyelőcső visszerek gyomorból történő telődését és nem okoz légzészavart. Hátránya, hogy ha nem sikerül a telődést meggátolni az oesophagus varix tovább vérzik. A szonda lehelyezése i.v. narcosisban történjen. Legcélszerűbb az endoscopia végén behelyezni. A felnőttek esetében hatásosnak bizonyuló nem-szelektív béta-blokkoló hat éves kor felett adható. Pulmonalis betegségben szenvedőkben nem vagy nagyon óvatosan adható. Gyermekek esetében a trans jugularis intrahepaticus porto-szisztémás shunttel (TIPS) nincs elegendő tapasztalat. A portalis hypertensio kialakulása után speciális táplálás megkezdése javasolt. A portalis hypertensio hosszú távú kezelése a májátültetés. A májátültetés lehetőségét követően hazánkban lényegesen csökkent a portalis hypertensio miatti gastrointestinalis vérzések száma. Gyermekkori májbetegségek angiológiai vonatkozásai Ascites Hepatorenalis szindróma A hepatorenalis szindróma a súlyos májbetegek funkcionális veseelégtelensége. Az állapotot a vese kóros szövettani eltérése nem kíséri. A hepatorenalis szindróma általában dekompenzált májbetegségben alakul ki valamilyen más szövődménnyel (pl.: gastrointestinalis vérzés) együtt. Gyermekkorban ritkább, mint felnőtt korban. A diagnózis felállítása előtt minden egyéb, vesebetegséget okozó állapotot ki kell zárni, mint a hypovolaemiát (mely folyadék adására rendeződik), vesefunkció romlást okozó gyógyszerhatást, vese és májbetegség együttes előfordulását (Alagille-szindróma, I. típusú tyrosinaemia, congenitalis májfibrosis policystás vesékkel). A hepatorenalis szindróma egyetlen hatásos kezelése az időben elvégzett májátültetés. A szerv megérkezéséig segít a dialysis. A hepatorenalis szindróma mortalitása jelentős, de transzplantációt követően a megelőző veseelégtelenségnek nincs hatása a túlélésre (11). Hepatopulmonalis szindróma Hypoxia, intrapulmonalis vascularis vasodilatáció és májbetegség alkotja a hepatopulmonalis szindróma klinikai triászát. Felnőtt májbetegekben 5-25%-ban, gyermekekben 4-20%-ban fordul elő. Leggyakoribb biliaris atresiában (20%), lényegesen ritkább prehepaticus portalis hypertensioban (0,5%). A hepatopulmonalis szindróma krónikus májbetegekben jelentkezik, de leírták heveny májelégtelenségben is. A hepatopulmonalis szindrómának két formája van, és mindkét formára a tüdőben levő jobb-bal shunt jellemző. A különbség a pathomechanizmusban van. A jóval gyakoribb 1. típusban a pulmonalis prekapilláris erek jelentősen dilatáltak. A keringő vér az erek közepén gyorsan átfut, rontva a perfúziót. Száz százalék oxigén belélegeztetése valamelyest emeli az oxigén szaturációt. A ritkább (10%) 2. típusban valódi arteriovenosus shuntok alakulnak ki, melyek igazolhatók angiográfiával. Száz százalék oxigén belélegeztetése nem változtat a szaturáción. A 2. típus prognózisa sokkal rosszabb. Egy hatékony kezelési mód ismert, a májátültetés. Nagy shunt esetén az átültetés kontraindikált lehet. A transzplantáció után 10 héttel az esetek döntő többségében a hepatopulmonalis szindróma gyógyult (11). Cardiovascularis betegségek melyek májbetegséget okoznak Szívbetegségek Komoly differenciál-diagnosztikai feladatot jelent az egyes cardiovascularis betegségek által okozott májbetegség. A vena hepatica septalis elzáródása lehet congenitalis vagy szerezett. Fejlődő országokban gyakoribb. A betegség progressziója portalis hypertensiohoz, asciteshez, májelégtelenséghez vezethet. A kórkép kezelése sebészi. Policythemia vera, protein C, 13

14 antithrombin III hiány esetén Budd-Chiari szindróma alakul ki súlyos májkárosodást okozva. A hatékony kezelés a májátültetés. Számos perinatalis, csecsemőkori vascularis betegség okozhat cholestasist. Nagyon fontos, hogy az eltérés okát igazoljuk. A májbetegség általában reverzíbilis. A neonatalis cholestasist okozó cardio-vascularis kórképeket a 4. táblázat tartalmazza. Shock/hypoperfusio Congestiv szívelégtelenség Perinatalis asphyxia Veno-occlusiv betegség Extracorporalis membrán oxigenátor (ECMO) Magzati arrhythmia Budd-Chiari szindróma 4. táblázat: Neonatalis cholestasist okozó cardiovascularis betegségek A máj és a cardiovascularis rendszer kapcsolata napjainkban intenzív kutatás tárgya. A vascularis eltéréssel járó primer májbetegségek nagy beteganyagon történő analízise a vascularis betegségek in utero és születés utáni patomechanizmusának jobb megértésében segít. Az előrehaladott májbetegségekben gyakran kialakuló portalis hypertensionak a mortalitása az angiológiai/ vascularis eltérések miatt magas. A kialakuló hemodinamikai változások jobb megismerésének közvetlen terápiás haszna lehet. A hematológiai/cardiovascularis betegségek és azok kezelése súlyos májkárosodást okozhat, melyek jobb megismerése a megelőzés szempontjából lényeges. Irodalomjegyzék: 1. Broniszczak D., Apanasiewicz A., Czubkowski P. et al.: Liver transplantation in children with biliary atresia and polysplenia syndrome. Ann. Transplant., 16(1), 14-17, Cunningham J.W., McElhinney D.B., Gauvreau K. et al.: Outcomes after primary transcatheter therapy in infants and young children with severe bilateral Gyermekkori májbetegségek angiológiai vonatkozásai peripheral pulmonary artery stenosis. Circ. Cardiovasc. Interv., 6(4), , Fitzgerald R.T., Zuccoli G.: Agenesis of the internal carotid artery: associated malformations including a high rate of aortic and cardiac malformations. Pediatr. Radiol., 42(11), , Hofmann J.J., Briot A., Enciso J. et al.: Endothelial deletion of murine Jag1 leads to valve calcification and congenital heart defects associated with Alagille syndrome. Development, 139(23), , Hogeling M.: A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas. Pediatrics, 128(2), , Monge M.C., Mainwaring R.D., Sheikh A.Y. et al.: Surgical reconstruction of peripheral pulmonary artery stenosis in Williams and Alagille syndromes. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 145(2), , Niessen K., Karsan A.: Notch signaling in cardiac development. Circ. Res., 23, 102(10), , Pope E., Chakkittakandiyil A.: Topical timolol gel for infantile hemangiomas: a pilot study. Arch. Dermatol., 146 (5), , Roca C., Adams R.H.: Regulation of vascular morphogenesis by Notch signaling. Genes Dev., 21(20), , Schwarz K.B., Haber B.H., Rosenthal P. et al.: Childhood Liver Disease Research and Education Network. Extrahepatic anomalies in infants with biliary atresia: results of a large prospective North American multicenter study. Hepatology, 58(5), , Szőnyi L.: Cirrhosis hepatis és szövődményei. Gyermek gasztroenterológia. Szerk: Arató A., Szőnyi L.: Medicina Könyvkiadó, , Tanano H., Hasegawa T., Kawahara H., et al.: Biliary atresia associated with congenital structural anomalies. Pediatr. Surg., 34(11), , Vincenzi R., Seda-Neto J., Fonseca E.A. et al.: Technical aspects and outcomes of living donor liver transplantation for pediatric patients with situs inversus. Liver Transpl., 19(4), , Weinberg A.G., Finegold M.J.: Primary hepatic tumors of childhood. Hum. Pathol., 14, ,

15 Újdonságok és kihívások a vasculitisek diagnosztikájában és terápiájában Újdonságok és kihívások a vasculitisek diagnosztikájában és terápiájában Dr. Constantin Tamás, Prof. Szabó András Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest Összefoglalás: A szerzők célja, hogy bemutassák a vasculitisek gyermekgyógyászati klinikai (diagnosztikus és terápiás) sajátosságait, kiemelve azokat a fejlesztésre váró területeket, ahol a gyermekegészségügyi ellátás szervezésén keresztül is segíthetne a tervezett gyermek angiológiai társaság működése. Kulcsszavak: primer- és szekunder vasculitis, diagnosztika, biológiai- és sebészi terápia, angiológia, Bevezetés Vasculitisről, a patológia szemszögéből, akkor beszélünk, ha az érfalak gyulladása áll betegünk tüneteinek hátterében. Az esetek egy részében lehetőségünk van szövettani vizsgálatra, de egy jelentős részben nélkülöznünk kell a betegség direkt bizonyítását. A diagnosztika során ezért a klinikai tünetek pontos értékelése nélkülözhetetlen. Az utóbbi években mind a diagnosztika, mind a terápia területén új modalitások jelentek meg. Jelen tanulmányban azonban nemcsak az újdonságokat szeretnénk összefoglalni, hanem egyben meghatározni azokat a területeket, ahol hazánkban a gyermekegészségügyi ellátás további fejlesztésre szorul. Diagnosztika A vasculitisek klasszifikációja A vasculitisek klasszifikációját először az American College of Rheumatology közölte 1990-ben, amit később az ún. Chapel Hill konszenzus konferencián módosítottak 1994-ben (19,22). Az első gyermekgyógyászati klasszifikációt Ozen és munkatársai dolgozták ki (34). Megtartották a Chapel Hill szerinti felosztást, ami az érintett erek mérete alapján kategorizálja a vasculitiseket, de kihangsúlyozták, hogy az átfedő formák miatt ez túlzó és egy adott beteg szövettani képe, pusztán a szövettani vizsgálat alapján érintett erek mérete szerint több kategóriába is besorolható lehet. A gyermekkorban gyakorlatilag nem előforduló vascultiseket, mint pl. az arteritis temporalist, nem tárgyalták, ugyanakkor az egyes betegségek klasszifikációs kritériumainak kidolgozása során figyelembe vették az egyes betegségek gyermekgyógyászati sajátosságait és frissítették a felnőtt gyógyászati ajánlásokat az időközben általánosan elterjedt vizsgálati módszerek lehetőségeivel, hiszen az immunszerológia és a képalkotó diagnosztika fejlődése a Chapel Hill konferencia óta új távlatokat nyitott meg a vascultisiek diagnosztikájának területén (34). Fontos megjegyezni, hogy valamennyi említett kritériumrendszer klasszifikációs és nem diagnosztikus ajánlás. Summary: The aim of the authors is to demonstrate the pediatric clinical (diagnostic and therapeutical) properties of vasculitises, to focus onto those fields waiting for development, where the work of the planned pediatric angiologic society could help through the organisation of the pediatric health service. Key words: primer- and secunder vasculitis, diagnostics, biological- and chirurgic therapy, angiology Vasculitis szindróma gyermekkorban A vasculitis szindróma klinikai fogalom, definíciója szerint akkor beszélhetünk róla, ha szisztémás tünetek mellett szervi ischaemia tüneteit is megfigyelhetők. Az általános szisztémás tünetek és panaszok, mint pl a láz, a fogyás és a gyengeség mellett akut fázis reakció jellemzi, többnyire emelkedett CRP értékkel. Primer autoimmun gyulladásos folyamatok mellett vasculitist indukálhat számos infekció (ismert a Hepatitis B és C vírusok és a polyarteritis nodosa, a Parvo vírus kis erek vasculitisét okozhatja, a HIV vírus számtalan gyulladásos vascularis szövődményét leírták). Malignitások vasculitist indukálhatnak és a kórlefolyás elején utánozhatják a vasculitisek tüneteit, illetve tudjuk, hogy a vasculitis miatt kezelt betegekben a malignitás előfordulásának a kockázata, az átlag populációval összehasonlítva, magasabb. A malignitásnak tehát mind a kezdeti diagnosztika, mind a már azonosított betegek követése során szerepelnie kell lennie a differenciáldiagnosztikában. Primer- és szekunder vasculitis kollagenosisok esetében A szisztémás autoimmun betegségekhez, de még a juvenilis idiopathias arthritishez (JIA) is csatlakozhat szekunder vasculitis. Bár a cutan vasculitis viszonylag gyakori SLE esetében, érdekes módon, a közvélekedéssel ellentétben, a központi idegrendszeri szövődmények csak kis hányadáért felelős vasculitis (2,12). Sclerodermában a patogenesis központi eleme a vasculopathia (10,31). Dermatomyositisben azonban még ennél is markánsabban megjelenik a gyulladásos vasculopathia, az izombiopsziás mintában megfigyelhető perviascularis kerek sejtes infiltráció jellegzetes szövettani kép (9). Szisztémás JIA-ban a vasculitis szintén megjelenik, a betegség indulása klasszikus klinikai képét mutatja a korábban részletezett vasculitis szindrómának. Bőrbiopsziás mintában, vasculitist detektálhatunk a szövettani vizsgálat során. 15

16 Újdonságok és kihívások a vasculitisek diagnosztikájában és terápiájában Immunszerológia Tapasztalatunk szerint még napjainkban is általánosan elterjedt tévhit, hogy az immunszerológiai vizsgálatok negativitása alapján kizárhatóak a reumatológiai kórképek és az immunszerológiai vizsgálatokat nem egy körülhatárolt klinikai gyanú alátámasztására használják, hanem, helytelenül, mintegy szűrővizsgálatként. Fontos, hogy az egyes autoatintestek kimutatásának specificitása és szenzitivitása is jelentősen eltér az egyes autoimmun kórképek esetében. Tegyük hozzá, hogy az egyes betegségek kialakulásának ideje eltérő, ismerünk hirtelen kezdetű, drámai tünetekkel járó kórképeket, míg más betegségek hosszabb előfázissal, larvált tünetekkel indulhatnak, a beteg immunszerológiai statusa a betegség különböző fázisaiban eltérő lehet. Autoimmun betegség gyanúja esetén ne késlekedjünk immunszerológiai vizsgálatokat indikálni, ugyanakkor azok negativitása esetén ne vessük el a gyanított autoimmun betegség lehetőségét. Vasculitisek diagnosztikája során perdöntő lehet az immunszerológia eredménye. A magas titerű ANCA pozitivitás gyors diagnózist jelenthet például granulomatosis poliangiitis (GPA) esetében. A PRES kritériumrendszer önálló laboratóriumi kritériumtünetként említi az antitest pozitivitást GPA (PR3 vagy MPO ANCA pozitivitás) és a mikroszkopikus poliangiitis esetében (MPO pozitivitás) (34). A Tűzoltó utcai Gyerekklinikán az elmúlt években ugyanakkor több alkalommal is kértek másodvéleményt olyan korábban krónikus Henoch-Schönlein purpura miatt kezelt betegnek, aki esetében az első immunszerológiai vizsgálat intézetünkben, az első prezentációs tünet után 3-6 hónappal készült. Az egyikük esetében felvételét követően tüdővérzés alakult ki, az immunszerológiai és a szövettani vizsgálat később GPA-t igazolt. A második, hasonló anamnézissel érkező gyermek esetében magas titerű ANA és anti-ds-dns pozitivitást, alacsony komplement szint alapján SLE-t diagnosztizáltunk. Képalkotó vizsgálatok vasculitisek esetében A képalkotó vizsgálatok fejlődése lehetővé tette, hogy az angiopathia indirekt igazolásával a diagnosztika esetében elkerülhető lehet számos esetben az invazív biopsziás mintavétel és a szövettani vizsgálat. Polyarteritis nodosa (PAN) esetében a pozitív angiographias lelet, amennyiben klasszikus bőrtünetek, myalgia, hypertensio, neuropathia, renalis érintettség csatlakozik hozzá, akkor szövettani vizsgálat nélkül is megerősíthető a PAN diagnózisa (34). Az MR és MR angiographia érzékenysége és specificitása pedig lehetővé tette, hogy a konvencionális angiographia is háttérbe szoruljon a nagy ereket érintő vasculitisek diagnosztikája során (38). Kihívást jelenthet a látott artériás szűkületek, kaliberingadozások esetében a betegség aktuális aktivitásának meghatározása: kérdés lehet, hogy a lezajlott gyulladás szövődményét, vagy aktívan zajló gyulladás jeleit látjuk-e a felvételeken. Intravénás kontrasztanyag adása után készített felvételeken a fali halmozás is látható (4,28). PET-CT segítségével szintén információt nyerhetünk a folyamat aktivitásáról, felnőttkorban elsősorban közepes és nagy erek vasculitise esetén alkalmazható, így ismertek közlemények Takayasu arteritis és ANCA asszociált vasculitisek esetében történő alkalmazásáról (21,40). A PET-CT alkalmazását a finanszírozási feltételek mellett a beteg életkora is erősen befolyásolja, még idősebb gyermekek esetében is csak a nagyobb erek vizsgálatára lehet válogatott esetekben alkalmas. Több diagnosztikus modalitás együttes alkalmazásával ugyanakkor akár közepes méretű erek érintettségének vizsgálatára is alkalmas lehet, így Kawasaki szindróma esetében is alkalmas lehet a folyamat coronaria ereken megfigyelhető aktivitásának, szövődményeinek monitorozására (17,45). Amikor semmi sem segít Bizonyos esetekben, hiába a modern laboratóriumi és képalkotó vizsgálatok sora, nem elkerülhető a biopszia és a szövettani vizsgálat elvégzése. Akár a sors fintorának is tarthatnánk, hogy erre az egyik legjobb példa az egyik legnehezebben hozzáférhető és legsérülékenyebb emberi szervben zajló vasculitis, amelynek klinikai gyanúja meglehetősen nehezen alátámasztható, hiszen a tüneteken és a negatív vizsgálati eredményeken kívül meglehetősen kevés adat áll a rendelkezésünkre, amikor a biopszia szükségességéről döntünk. Ez a szerv pedig nem más, mint az agy és az említett kórkép pedig annak a kis ereket érintő vasculitise. Nagyobb ereket érintő központi idegrendszeri vasculitis progresszív és non-progresszív eseteiben többnyire elegendő az MR angiographia, azonban van a betegségcsoportnak egy ritka, angiographia-negatívnak nevezett alcsoportja, amikor az egészen apró végartériák érintettek (36). Az MR fehér vagy szürkeállomány területén, többnyire a határzónáknak megfelelően mutathat jelzavart, azonban fontos tudni, hogy az ismételten negatív MR sem zárja ki a vasculitis lehetőségét. A lumbalpunctio során nyert liquor többnyire magasabb fehérjeszintet és pleocytosist mutat, azonban ezek a laboratóriumi és képalkotó vizsgálatok nem specifikusak, ezért ezekben az esetekben a gyulladásos folyamat igazolására többnyire nem elkerülhető a lehetőség szerint mind a három réteget érintő agybiopszia elvégzése (a pusztán lepto meningealis biopszia szenzitivitása nagyon alacsony) (42). Terápia Biológiai terápia A krónikus ízületi gyulladások (rheumatoid arthritis, JIA) kezelését forradalmasította a biológiai terápiák elterjedése. Biológiai terápiának nevezzük a biotechnológiai úton előállított gyógyszerek alkalmazását. A Kawasaki szindrómában alkalmazott magas dózisú immunglobulin kezelés tulajdonképpen az első vasculitisben alkalmazott biológiai terápiának tekinthető. 16

17 Újdonságok és kihívások a vasculitisek diagnosztikájában és terápiájában A különböző vasculitisekben alkalmazott rituximab kezelésről számtalan publikáció ismert. A rituximab CD20 ellenes antitest. Mivel a rituximab az ANCA aszszociált vasculitisekben ugyanolyan hatásos a remisszió indukció során, mint a cyclophosphamid (relapszus esetén is), illetve annál hatékonyabb rezisztens, progresszív betegségben, ezért elsőként választandó szernek javasolják (27,32). Bár a kezelés utáni hypogammaglobulinaemia kockázata nem elhanyagolható (5), így az infekciós szövődmények kialakulására fokozott figyelemmel kell lenni (ugyanakkor meg kell jegyezni, hogy az alacsonyabb gammaglobulin szint és az infekciók kockázata között nem egyértelmű az összefüggés, nehezíti továbbá a rituximab infekciós mellékhatásainak elemzését, hogy a betegek többnyire megelőzően, illetve párhuzamosan egyéb immunszuppreszív, vagy szteroid kezelésben is részesülnek), fiatal betegekben mégis előnyösebb választás lehet, ha a citosztatikus kezelések potenciálisan infertilitást okozó mellékhatásával vetjük össze. Érdekes módon az indukciós kezelés után konvencionális fenntartó terápiát (például azathioprint) kapó és nem kapó betegek esetében is hasonló arányban észlelték relapszus jelentkezését, ezért a ciklusokban ismételt folyamatos rituximab kezelés lehetősége is felmerül (16). Rituximabot sikerrel alkalmazták Takayasu arteritisben, szteroid dependens, nephropathiával járó He noch-schoenlein purpuraban, cutan kisér vasculitisekben, központi idegrendszeri vasculitisekben, de még vírusok (HCV, HIV) által indukált vasculitisekben is pozitív eredményekről számoltak be (6,11,14,20,37). Érdekes módon, bár a betegség patomechanizmusa alapján pont az ellenkezőjét vártuk, SLE szervi érintettséggel járó eseteiben, elsősorban SLE nephropathiában a rituximab terápia nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket (15). Ugyanakkor a SLE mellett jelentkező szekunder vasculitisek esetében sikeres rituximab terápiáról számoltak be (2,18,25). Ahogy korábban említettük egyéb kollagenosisok patomechanizmusának központi eleme a vasculitis, például a dermatomyositis esetében, talán ennek is megfelelően mind felnőttkori, mind juvenilis dermatomyositisben még meggyőzőbbek az adatok a rituximab terápia hatékonyságáról (1,29,43). Terápia-rezisztens ANCA asszociált vasculitisekben is ismertek közlemények sikeres TNF gátló kezelésről. Vasculitisekben leggyakrabban infliximabot alkalmaznak, de esetszériákban, például óriás-sejtes vasculitisben eredményes etanercept kezelésről is beszámoltak. Infliximab kezelés hatékonyságáról meggyőző bizonyítékok állnak rendelkezésre nagyér vasculitisekben (elsősorban Takayasu arteritisben) (39). A közepes méretű ereket érintő nekrotizáló vasculitsek esetében is szerepe van az infliximab terápiának, így IVIG-re rezisztens Kawasaki szindróma esetében alkalmazott infliximab terápiával fázis-iii vizsgálat eredményeiről számoltak be a közelmúltban, illetve standard cyclophosphamid terápiára rezisztens központi idegrendszeri vasculitisek esetében is hatásos kezelésekről számoltak be (3,23,26,35). A tocilizumab egy rekombináns IL-6 receptor antitest. Az IL-6 pleiotrop cytokin, központi szereppel bír a SoJIA-ban megfigyelhető szisztémás tünetek kialakulásában, egyik fő stimulátora a máj akut fázis fehérje (CRP, SAA, fibrinogen) termelésének (7). A tocilizumab törzskönyvi indikációval bír szisztémás JIA-ban (8,44). Nagy erek vasculitisében kisebb esetszériákban sikeres tocilizumab terápiákról számoltak be (13,24,30,33,41). Standard terápiára refrakter Takayasu aortitis, illetve óriás-sejtes vasculitis esetében mindenképpen felmerül másodvonalbeli alkalmazása, ahhoz azonban, hogy pontosabban meghatározzuk a helyét a nagyér vasculitisek kezelésének terápiás arzenáljában, további vizsgálatok szükségesek. Összefoglalva látható, hogy a biológiai terápiák rohamos fejlődésével újabb és újabb kezelési lehetőségek jelennek meg a vasculitisek terápiájának területén. Meglehetősen kevés a gyermekgyógyászati vizsgálat és publikáció, így többnyire a felnőttek és fiatal felnőttek adatait összegző vizsgálatok eredményét kell extrapolálnunk, amikor gyermekkori alkalmazásról döntünk. A biológiai terápiák alkalmazásának másik gátja az ismerten magas költségük. Hazánkban elsősorban a standard terápiára rezisztens esetekben, egyedi méltányosság útján van lehetőség alkalmazásukra. Előnyösebb mellékhatásprofiljuk és egyes esetekben a standard-kezeléssel öszszevethető, illetve előnyösebb hatékonyságuk azonban, ennek a stratégiának az átgondolását sürgeti. Sebészi, érsebészi terápia A gyulladás szövődményeként az érintett erek szűkülete alakulhat ki, amelynek sebészi megoldása szükséges. Kisebb érszakasz esetén jön szóba a ballonos angioplasztika és szükség esetén stent beültetése. Hoszszabb szakasz szűkülete, teljes stenosis esetén sebészi bypass lehet a megoldás. A gyermekgyógyászatban nagyon ritka, hogy érsebészeti beavatkozás lehetősége merüljön fel. Gyermekkorban sebészeti beavatkozás esetén relatív kontraindikáció lehet a beteg életkora és ebből adódóan méretei, azonban a technika fejlődésével egyre kisebb ereken is sikeres beavatkozást tudnak végrehajtani. Klinikánkon kezelt 3 éves beteg esetében a Takayasu arteritist követően kialakul arteria renalis kritikus szűkületének következtében gyógyszeresen nem uralható renalis hypertonia alakult ki, ezért sebészi beavatkozás szükségessége merült fel. A Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézetben az érintett érszakaszt sikeresen tágították ballonos technikával, majd stent beültetésével biztosították az akadálytalan keringést (Prof. Szatmári, dr. Ablonczy). A beavatkozás után a gyermek hypertoniája megszűnt, antihypertensiv kezelése teljesen megszüntethető volt. Megbeszélés Közhelyszerűen ismételt, de igaz állítás, hogy a gyermekek nem kis felnőttek, a felnőtt gyógyászat eredményei egy az egyben nem extrapolálhatóak a gyermekgyógyászati alkalmazásra. Igaznak tekinthető ez a megállapítás a vasculitisek esetében is. Tanulmányunk- 17

18 Újdonságok és kihívások a vasculitisek diagnosztikájában és terápiájában ban elsősorban a diagnosztika és a terápia újdonságait, gyermekgyógyászati sajátosságait és azokat a területeket próbáltuk meg összefoglalni, amelyek további fejlesztésre szorulnak. Mivel a legmodernebb diagnosztikus és terápiás eljárásokkal biztosíthatóak a legjobb kezelési eredmények, ezért ezeket a magas mortalitású és morbiditású, ám alacsony incidenciájú betegségeket centralizáltan kell ellátni. Jól látható, hogy a vasculitisek ellátása során számos szakterület képviselőjének együttműködése szükséges. Ennek a multidiszciplináris együttműködésnek a hatékonyságát is elő szeretné mozdítani a tervezett gyermekgyógyászati angiológiai központ és társaság. Irodalomjegyzék: 1. Aggarwal R., Bandos A., Reed A.M. et al.: Predictors of clinical improvement in rituximab-treated refractory adult and juvenile dermatomyositis and adult polymyositis. Arthr. Rheumatol., 66(3), , Barile-Fabris L., Hernandez-Cabrera M.F., Barragan-Garfias J.A.: Vasculitis in systemic lupus erythematosus. Curr. Rheumatol. Rep., 16(9), 440, Batthish M.,Banwell B., Laughlin S. et al.: Refractory primary central nervous system vasculitis of childhood: successful treatment with infliximab. J. Rheumatol., 39(11), , Benseler S., Pohl D.: Childhood central nervous system vasculitis. Handb. Clin. Neurol., 112, , Besada E., Koldingsnes W., Nossent J.C.: Serum immunoglobulin levels and risk factors for hypogammaglobulinaemia during long-term maintenance therapy with rituximab in patients with granulomatosis with polyangitis. Rheumatology (Oxford), 53(10), , Caltran E., DiColo G., Ghigliotti G. et al.: Two Takayasu arteritis patients successfully treated with rituximab. Clin. Rheumatol., 33(8), , De Benedetti, F.: Targeting interleukin-6 in pediatric rheumatic diseases. Curr. Opin. Rheumatol., 21(5), , De Benedetti, F., Brunner H.I., Ruperto W. et al.: Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N. Engl. J. Med., 367(25), , Dimachkie M.M., Barohn R.J., Amato A.A.: Idiopathic Inflammatory Myopathies. Neurol. Clin., 32(3), , Emad Y., Al-Sherbeni H., Ragab Y. et al.: Arterial vasculopathy in systemic sclerosis: Computerized tomography (CT) angiographic features of macrovascular and microvascular upper limbs arteries. Joint Bone Spine, 81(5), , Evans R., Gueret-Wardle A., Edwards S. et al.: ANCA-associated vasculitis and pauci-immune glomerulonephritis in HIV disease. BMJ, Case Rep, Fanouriakis A., Boumpas D.T., Bertsias G.K.: Pathogenesis and treatment of CNS lupus. Curr. Opin. Rheumatol., 25(5), , Goel R., Danda D., Kumar S. et al.: Rapid control of disease activity by tocilizumab in 10 difficult-totreat cases of Takayasu arteritis. Int. J. Rheum. Dis., 16(6), , Goeser, M.R., Laniosz V., Wetter D.A.: A practical approach to the diagnosis, evaluation, and management of cutaneous small-vessel vasculitis. Am. J. Clin. Dermatol., 15(4), , Gregersen, J.W. Jayne D.R.: B-cell depletion in the treatment of lupus nephritis. Nat. Rev. Nephrol., 8(9), , Guillevin, L.: Rituximab for ANCA-associated vasculitides. Clin. Exp. Rheumatol., 32(2 Suppl 82), S , Hauser M., Bengel F., Kuehn A. et al.: Myocardial blood flow and coronary flow reserve in children with normal epicardial coronary arteries after the onset of Kawasaki disease assessed by positron emission tomography. Pediatr. Cardiol, 25(2), , Hickman R.A., Denniston A.K., Yee C.S. et al.: Bilateral retinal vasculitis in a patient with systemic lupus erythematosus and its remission with rituximab therapy. Lupus, 19(3), , Hunder G.G., Arend W.P., Bloch D.A. et al.: The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis. Introduction. Arthr. Rheum., 33(8), , Ignatova T., Chernova O., Novikov P. et al.: HCV-associated cryoglobulinaemic vasculitis: triple/dual antiviral treatment and/or rituximab? Ann. Rheum. Dis., 73(9), 58, Isobe M.: Takayasu arteritis revisited: current diagnosis and treatment. Int. J. Cardiol., 168(1), 3-10, Jennette J.C., Falk R.J., Andrassy K. et al.: Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthr. Rheum., 37(2), , Levin M., Burgner D.: Treatment of Kawasaki disease with anti-tnf antibodies. Lancet, 383(9930), , Loricera J., Blanco R., Hernández J.L. et al.: Tocilizumab in refractory aortitis: study on 16 patients and literature review. Clin. Exp. Rheumatol., 32(2 Suppl 82), S79-89, Lui N.L., Thumboo J., Fong K.Y.: A case of refractory vasculitic ulcers in a systemic lupus erythematosus patient responding to rituximab and hyperbaric oxygen therapy. Int. J. Rheum. Dis., 12(4), , Mearns B.M.: Vasculitis syndromes: phase III trial of infliximab in Kawasaki disease. Nat. Rev. Rheumatol, 10(4), 198, Miloslavsky E.M., Specks u., Merkel P.A. et al.: Rituximab for the treatment of relapses in ANCA-associated vasculitis. Arthr. Rheumatol., 66(11), , Moharir M., Shroff M., Benseler S.M.: Childhood central nervous system vasculitis. Neuroimag. Clin. N. Am., 23(2), , Munoz-Beamud, F. Isenberg D.A.: Rituximab as an effective alternative therapy in refractory idiopathic 18

19 Újdonságok és kihívások a vasculitisek diagnosztikájában és terápiájában inflammatory myopathies. Clin. Exp. Rheumatol., 31(6), , Nakaoka, Y., Higuchi K., Arita Y. et al.: Tocilizumab for the treatment of patients with refractory Takayasu arteritis. Int. Heart J., 54(6), , Ngcozana, T., Ong V., Denton C.P.: Management of digital vasculopathy in systemic sclerosis: benefits of multiple courses of endothelin-1 receptor antagonists. BMJ, Case Rep, Ntatsaki E., Carruthers D., Chakravarty K. et al.: BSR and BHPR guideline for the management of adults with ANCA-associated vasculitis. Rheumatology (Oxford), 53(12), , Oliveira F., Butendieck R.R., Ginsburg W.W. et al.: Tocilizumab, an effective treatment for relapsing giant cell arteritis. Clin. Exp. Rheumatol., 32(2 Suppl 82), S76-78, Ozen S., Ruperto N., Dillon M.J. et al.: EULAR/PReS endorsed consensus criteria for the classification of childhood vasculitides. Ann. Rheum. Dis., 65(7), , Rodriguez-Gonzalez, M., Matamala-Morillo M.A.,Segado-Arenas A.: Infliximab as rescue therapy in refractory Kawasaki disease. Ann. Pediatr. Cardiol., 7(1), 74-75, Rosati A., Lianigiani N., Pagnini I. et al.: Sequential MR angiography in childhood primary angiitis of the CNS. Pediatr. Neurol., 49(2), , Salvarani C. Brown R.D.Jr., Huston J. et al.: Treatment of primary CNS vasculitis with rituximab: case report. Neurology, 82(14), , Schmidt W.A.: Imaging in vasculitis. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., 27(1), , Silva-Fernandez L., Loza E., Martinez Taboada V.M. et al.: Biological therapy for systemic vasculitis: a systematic review. Semin. Arthr. Rheum., 43(4), , Soussan M., Abisror N., Abad S. et al.: FDG-PET/ CT in patients with ANCA-associated vasculitis: case-series and literature review. Autoimm. Rev., 13(2), , Takenaka K., Ohba T., Suhara K. et al.: Successful treatment of refractory aortitis in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis using tocilizumab. Clin. Rheumatol., 33(2), , Twilt M. Benseler S.M.: Childhood inflammatory brain diseases: pathogenesis, diagnosis and therapy. Rheumatology (Oxford), 53(8), , Unger L., Kampf S., Lüthke k. et al.: Rituximab therapy in patients with refractory dermatomyositis or polymyositis: differential effects in a real-life population. Rheumatology (Oxford), 53(9), , Yokota S., Imagawa t., Mori M. et al.: Longterm safety and effectiveness of the anti-interleukin 6 receptor monoclonal antibody tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis in Japan. J. Rheumatol, 41(4), , Yoshibayashi M., Tamaki N., Nishioka K. et al.: Regional myocardial perfusion and metabolism assessed by positron emission tomography in children with Kawasaki disease and significance of abnormal Q waves and their disappearance. Am. J. Cardiol., 68(17), , 1991 Megrendelő lap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadvány számát,... példányban 990,- Ft + 5% Áfa/pld. áron. Megrendelő neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt Budapest, Szepesi u. 24. Fax: dursusz@mail.datanet.hu 19

20 A fiatal felnőttkori érelmeszesedés gyermek és serdülőkori... A fiatal felnőttkori érelmeszesedés gyermek és serdülőkori megelőzésének múltja, jelene és jövőbeli lehetőségei Budapesten és Pest-megyében Dr. med. habil. Szamosi Tamás Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest Összefoglalás: Az érelmeszesedés gyermek, illetve serdülőkorban kezdődik. Korábbi vizsgálatok bebizonyították, hogy az első érelváltozások már 5 éves korban észlelhetők a nagyobb artériák falaiban. Mintegy éves korban jelennek meg az érelmeszesedéses csomók, amelyek reverzibilitása még vitatott kérdés. A legnagyobb sikerrel kecsegtető megelőzési munka tehát 5-17 éves életkorban végezhető annál is inkább, mivel a növekedéssel együtt jár az érpálya állandó megújulása is. Kulcsszavak: érelmeszesedés, zsíros sávok, artériák, visszafordíthatóság, megelőzés, mortalitás Summary: The atherosclerosis begins in childhood or in the pubertal period. Previous investigations confirme, that the first vascular malformations can be detected in the wall of the bigger arteries at the age of 5 years. Approximately at the age of appear the arterosclerotic plaques, which s reversibility is a doubt yet. The preventive work, what has a best success possibility can be performed between 5-17 years age, especially as because the vascular system constant renewal happens paralelly with the growth/body development. Key words: atherosclerosis, fatty stripes, arteries, reversibility, prevention, mortality Bevezetés Az érelmeszesedés gyermek, illetve serdülőkorban kezdődik (5). Az Egyesült Államokban Bogalusa study néven Berenson és munkatársai által végzett vizsgálatok bebizonyították, hogy az első érelváltozások az úgynevezett zsíros sávok már 5 éves korban észlelhetők a nagyobb artériák falaiban (1). A megelőzés fontosságát és a munkát végző orvosok felelősségét húzza alá az a tény, hogy ezek az elváltozások még visszafordíthatók (2). Mintegy éves korban jelennek meg az érelmeszesedéses csomók, amelyek reverzibilitása még vitatott kérdés. A legnagyobb sikerrel kecsegtető megelőzési munka tehát 5-17 éves életkorban végezhető annál is inkább, mivel a növekedéssel együtt jár az érpálya állandó megújulása is. Nem sokkal a világirodalomban a témáról megjelent közlemények után, 1983-ban hazánkban is elkezdtük a megelőző munkát, amit az is sürgetett, hogy akkor a fiatalkori (45 év előtti!) akut szívizominfarktus okozta mortalitás mintegy 500 férfit érintett évente csak Budapesten. A múlt Elsősorban azokat a gyermekeket és serdülőket hívtuk szűrővizsgálatra, akik szüleinél a szívizominfarktus fiatalkorukban (nemtől függően 50, illetve 60 év előtt) jelentkezett először. A vizsgálat során antropológiai adatok, vérnyomás, illetve a szérum összkoleszterin-, triglicerid és HDL-koleszterin szint, valamint a Friedewald formula segítségével (4) számított LDL-koleszterin szint alapján igyekeztünk a tényleges veszélyeztetettségre vonatkozóan információt gyűjteni, és fokozatosan kidolgoztuk az életmód változtatás diétás és mozgási szabályait. Azt vártuk az akkori irodalmi adatok alapján, hogy az utódok szérum-összkoleszterin szintje a veszélyeztetettekben jelentősen magasabb lesz, mint a klinikára egyéb okból felvett terhelő családi anamnézissel nem rendelkező kontrollokban. Bár találtunk néhány, nem jelentős számú magas összkoleszterin szinttel rendelkező utódot, akikről később kiderült a familiáris hypercholesterinaemia, de az utódok zöménél normális összkoleszterin szint mellett a HDL-koleszterin szint volt jelentősen alacsony, amit 1985-ben közöltünk (7). A többségben normálisnak talált koleszterin anyagcsere mellett keresve más veszélyeztető tényezőket az akkor modern metodikának nevezhető fluorimetriás tiobarbiturát reaktív anyag (TBARS) mérésével (8) számos esetben észleltünk normális koleszterinszint mellett erősen fokozott lipid peroxidációt, amit 1987-ben az Atherosclerosis (6) amerikai folyóiratban közöltünk. Több, mint harminc év elteltével jelenleg sincs olyan elfogadott módszer, ami a vérből a fokozott oxigén stressz jelenlétét egyértelműen megmutatná, és mai modern előadások szerint is mintegy 30-50%-a az érelmeszesedés következményeinek a lipid elmélettel kellően nem magyarázható. Változott az évek folyamán a vizsgált személyek felkutatása is. Megismerve a tényt, hogy a szülők fiatalsága miatt nem eléggé tudunk hozzáférni a veszélyeztetett populációhoz, hiszen a szülők nagy részénél az érkatasztrófa a már felnőtt gyermekek mellett következik be, a nagyszülők unokáival kapcsolatban is kiterjesztettük a vizsgált utódok körét. Felismerve a később metabolikus szindrómaként, illetve inzulin rezisztencia szindrómaként közölt kórképek összetevőinek (elhízás, hyperinsulinaemia, inzulin rezisztencia, hypertonia, magas szérum trigliceridszint) a prevencióban egyre jelentősebb szerepét, a vizsgálatokat kiterjesztettük az iskolai és sportorvosi szűrővizsgálatokon magas szisztolés 20