I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER NEVE Kalydeco 150 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 150 mg ivakaftor filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 167,2 mg laktóz (monohidrát formájában) filmtablettánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta) Világoskék, kapszula alakú, egyik oldalán fekete festékkel nyomtatott, V 150 felirattal ellátott, másik oldalán felirat nélküli tabletta (16,5 mm x 8,4 mm, ovális alakú). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Kalydeco cysticus fibrosis (CF) kezelésére javallt olyan 6 éves és idősebb betegeknél, akik a CFTR génen G551D-mutációval rendelkeznek (lásd a 4.4 és 5.1 pont). 4.2 Adagolás és alkalmazás A Kalydeco-t kizárólag olyan orvosok írhatják fel, akik a cysticus fibrosis kezelésében jártasak. Ha a beteg genotípusa nem ismert, akkor a kezelés megkezdése előtt pontos és validált genotipizálási módszerrel igazolni kell a G551D-mutáció jelenlétét a CFTR-gén legalább egyik alléljén. Adagolás Felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek Az ajánlott adag 150 mg szájon át, 12 óránként bevéve (300 mg-os napi összdózis). A Kalydeco-t zsírtartalmú étellel kell bevenni. A CF-ra vonatkozó irányelvekben ajánlott ételek és kisétkezések, illetve a szabványos táplálkozási irányelvekben ajánlott ételek kellő mennyiségű zsírt tartalmaznak. Zsírt tartalmazó ételek például a vajjal vagy olajjal készült, illetve a tojást, sajtféléket, dióféléket, teljes tejet vagy húst tartalmazó ételek. A grépfrútot vagy sevillai narancsot tartalmazó ételek kerülendők a Kalydeco-val végzett kezelés alatt (lásd 4.5 pont). Különleges populációk Idősek A Kalydeco biztonságosságát és hatásosságát 65 éves és idősebb betegek esetében nem vizsgálták. Vesekárosodás Enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Az ivakaftor súlyos vesekárosodásban (a kreatinin-clearance legfeljebb 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott. (Lásd 4.4 és 5.2 pont). 2

3 Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) szenvedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegek esetében naponta egyszer, 150 mg-os csökkentett dózis ajánlott. Nincs tapasztalat a Kalydeco súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatosan. A Kalydeco alkalmazása ilyen betegeknél nem javasolt, kivéve, ha az előnyök felülmúlják a kockázatokat. Ilyen esetben az alkalmazandó kezdő adag másnaponta 150 mg. Az adagolás sága a klinikai válasz és a tolerálhatóság függvényében módosítandó (lásd 4.4 és 5.2 pont). CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása A CYP3A erős inhibitoraival (például ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin és klaritromicin) történő egyidejű alkalmazása esetén a Kalydeco-t hetente kétszer 150 mg-os adagban kell adni (lásd 4.4 és 4.5 pont). A CYP3A közepesen erős inhibitoraival (például flukonazol, eritromicin) egyidejűleg történő alkalmazása esetén a Kalydeco-t napi egyszeri 150 mg-os adagban kell adni (lásd 4.4 és 4.5 pont). Gyermekpopuláció A Kalydeco biztonságosságát és hatásosságát 6 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy a tablettát egészben nyelje le (vagyis ne rágja szét, törje el vagy oldja fel a tablettát). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az 1. és 2. vizsgálatokba (lásd 5.1 pont) csak olyan CF-os betegeket vontak be, akik a CFTR-gén legalább egyik alléljén G551D-mutációval rendelkeztek. Kevés adat áll rendelkezésre olyan betegekről, akiknél a várt FEV 1 (erőltetett kilégzéssel az első másodpercben kilégzett térfogat) százalékos értéke 40% alatti (4 beteg, akiket 96 héten át kezeltek és 4 beteg, akiket 48 héten át kezeltek). Az ivakaftorral kezelt betegeknél a kezelés maximális időtartama 96 hét volt, hosszabb távú biztonságossági adatok jelenleg nem állnak rendelkezésre. A CFTR-génen G551D-mutációval nem rendelkező CF-os betegek Egy CF-ben szenvedő, és a CFTR-génen az F508del-mutációra nézve homozigóta betegek bevonásával végzett fázis II vizsgálatbólszármazó hatásossági eredmények több mint 16 hetes ivakaftor-kezelés során nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a FEV 1 -ben placebóhoz képest (lásd 5.1 pont). Az ivakaftort más CF-os betegpopulációkban nem vizsgálták. Ezért a Kalydeco alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott. A májfunkciós vizsgálatokra gyakorolt hatás A transzaminázszintek [alanin-transzamináz (ALT) vagy aszpartát-transzamináz (AST)] közepes fokú emelkedése a CF-ban szenvedő betegek esetében. A transzaminázszintek emelkedésének előfordulási sága és klinikai jellemzői a klinikai vizsgálatok során összességében hasonló volt az ivakaftor- és a placebo-csoport betegei között (lásd 4.8 pont). Az emelkedés minden esetben reverzíbilis volt. Azon betegek alcsoportjában, akiknek a kórelőzményében emelkedett transzaminázszintek szerepeltek, az ivakaftorral kezelt betegek körében gyakrabban számoltak be az ALT- vagy AST-szintek emelkedéséről, mint a placebóval kezelteknél. Ezért javasolt májfunkciós próbákat végezni (köztük az ALT és AST meghatározását) az ivakaftor alkalmazásának megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, majd évente. Azokat a betegeket, akiknél kialakul a 3

4 transzaminázszintek ismeretlen eredetű emelkedése, ellenőrizni kell a rendellenességek elmúlásáig, és az előnyök és kockázatok egyedi felmérése után mérlegelni kell a kezelés folytatását. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott a Kalydeco alkalmazása során (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májkárosodás A Kalydeco alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a túlzott expozíció kockázatait. Ilyen esetben az alkalmazandó kezdő adagolási ság másnaponta 150 mg (lásd 4.2 és 5.2 pont). Szervtranszplantáción átesett betegek A Kalydeco-t nem vizsgálták olyan CF-os betegek esetében, akik szervtranszplantáción estek át. Ezért alkalmazása transzplantált betegek esetében nem javasolt. A ciklosporinnal vagy takrolimusszal mutatott interakciókat lásd a 4.5 pontban. Kölcsönhatások gyógyszerekkel Az ivakaftor a CYP3A4- és CYP3A5-izoenzimek szubsztrátja. A CYP3A aktivitását gátló vagy serkentő gyógyszerek befolyásolhatják az ivakaftor farmakokinetikáját (lásd 4.5 pont). Az ivakaftor a CYP3A gyenge inhibitora, és módosíthatja a CYP3A-rendszeren keresztül metabolizált gyógyszerek farmakokinetikáját. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az ivakaftor rendelkezik a P-glikoproteint (P-gp) és a CYP2C9-et gátló potenciállal. A Kalydeco adagját feltétlenül módosítani kell, amennyiben erős és közepesen erős CYP3A-gátlókkal egyidejűleg alkalmazzák. CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása esetén az ivakaftor-expozíció csökkent, ezért a Kalydeco hatásosságának csökkenését eredményezheti (lásd 4.2 és 4.5 pont). Laktóz A Kalydeco laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az ivakaftor a CYP3A4 és a CYP3A5 szubsztrátja. A CYP3A-nak gyenge inhibitora, a P-gp-nek és a CYP2C9-nek pedig potenciális inhibitora. Az ivakaftor farmakokinetikáját befolyásoló gyógyszerek: CYP3A-gátlók Az ivakaftor szenzitív CYP3A-szubsztrát. Az erős CYP3A-gátló ketokonazollal együtt történő alkalmazása esetén az ivakaftor-expozíció 8,5-szeresére, a hidroximetil-ivakaftor- (M1) expozíció pedig 1,7-szeresére nőtt [a görbe alatti terület (area under the curve, AUC) alapján mérve]. Erős CYP3A-gátlókkal, például ketokonazollal, itrakonazollal, pozakonazollal, vorikonazollal, telitromicinnel, illetve klaritromicinnel együtt történő alkalmazás esetén ajánlott a Kalydeco dózisát hetente kétszer 150 mg-ra csökkenteni. A közepesen erős CYP3A-gátló flukonazollal egyidejű alkalmazása mellett az ivakaftor-expozíció 3-szorosára, az M1-expozíció pedig 1,9-szeresére emelkedett. Az egyidejűleg közepesen erős CYP3A-gátlókat, például flukonazolt vagy eritromicint szedő betegeknél ajánlott a Kalydeco dózisát naponta egyszer 150 mg-ra csökkenteni. A Kalydeco alkalmazása idején a CYP3A egy vagy több komponensét közepes mértékben gátló összetevőket tartalmazó grépfrútlé fogyasztása fokozhatja az ivakaftor-expozíciót. A grépfrútot vagy sevillai narancsot tartalmazó ételek kerülendők a Kalydeco-val végzett kezelés alatt. 4

5 CYP3A-induktorok Az ivakaftor és az erős CYP3A-induktor rifampicin együttes alkalmazásakor az ivakaftor-expozíció (AUC) 89%-kal, az M1-expozíció pedig 75%-kal csökkent. Együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal, például rifampicinnel, rifabutinnal, fenobarbitállal, karbamazepinnel, fenitoinnal, illetve orbáncfűvel (Hypericum perforatum) nem javasolt. A CYP3A gyenge-közepesen erős induktorainak (például dexametazon, nagy dózisú prednizon) egyidejű alkalmazása csökkentheti az ivakaftor-expozíciót, és ezáltal csökkentheti a Kalydeco hatásosságát. Az ivakaftor által befolyásolt gyógyszerek: CYP3A-, P-gp-, illetve CYP2C9-szubsztrátok Az ivakaftor és M1 metabolitja képes gátolni a CYP3A-t és a P-gp-t. Egy szenzitív CYP3A-szubsztráttal, az (oralis) midazolámmal együtt alkalmazva a midazolám-expozíció 1,5-szeres emelkedést mutatott, ami összhangban van az ivakaftor által a CYP3A-ra kifejtett gyenge gátló hatással. A Kalydeco alkalmazása növelheti a CYP3A- és/vagy a P-gp-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami fokozhatja, illetve meghosszabbíthatja terápiás hatásukat vagy a mellékhatások előfordulását. Midazolám, alprazolám, diazepám vagy triazolám egyidejű használata mellett az ivakaftor óvatosan alkalmazandó, és ellenőrizni kell a benzodiazepinek okozta mellékhatások kialakulását. Digoxin, ciklosporin vagy takrolimusz egyidejű használata mellett az ivakaftor óvatosan alkalmazandó, és a beteg megfelelő ellenőrzése szükséges. Az ivakaftor gátolhatja a CYP2C9-et. Ezért warfarinnal együtt történő alkalmazás során az INR-érték ellenőrzése javasolt. Egyéb ajánlások Az ivakaftort vizsgálták egy ösztrogén/progeszteron tartalmú oralis fogamzásgátlóval együtt alkalmazva, melynek során nem figyeltek meg az orális fogamzásgátló expozíciójára gyakorolt jelentős hatást. Az ivakaftor várhatóan nem változtatja meg az oralis fogamzásgátlók hatásosságát. Ezért az oralis fogamzásgátlók dózisát nem szükséges módosítani. Az ivakaftort vizsgálták a CYP2C8-szubsztrát roziglitazonnal. Nem észleltek a roziglitazon expozíciójára gyakorolt jelentős hatást. Ezért a CYP2C8-szubsztrátok, például a roziglitazon adagját nem szükséges módosítani. Az ivakaftort vizsgálták a CYP2D6-szubsztrát dezipraminnal. Nem észleltek a dezipramin-expozícióra gyakorolt jelentős hatást. Ezért a CYP2D6-szubsztrátok, például a dezipramin adagját nem szükséges módosítani. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Kalydeco-val nem végeztek megfelelő, jól kontrollált vizsgálatokat terhes nők körében. Fejlődési toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányokon és nyulakon a humán napi dózis legfeljebb 5-szörösének megfelelő napi adagok alkalmazásával, és nem észleltek a foetus ivakaftor okozta károsodására utaló jelet (lásd 5.3 pont). Mivel az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem minden esetben képesek előre jelezni a humán választ, ezért a Kalydeco-t terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha egyértelműen szükséges. Szoptatás Nem ismert, hogy az ivakaftor és/vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az ivakaftor kiválasztódott a laktáló nőstény patkányok tejébe. A Kalydeco szoptatás alatti biztonságos alkalmazását nem igazolták. Szoptatás alatt a Kalydeco kizárólag akkor alkalmazható, ha a potenciális előny felülmúlja a potenciális kockázatot. 5

6 Termékenység Az ivakaftor napi 200 mg/kg adagban (ez hím patkányok esetében hozzávetőleg 5-szöröse, nőstény patkányok esetében pedig hozzávetőleg 6-szorosa az ivakaftor és metabolitjainak összesített AUC-értékei alapján meghatározott ajánlott maximális humán dózisnak) károsan befolyásolta a hím és nőstény patkányok reprodukciós teljesítménymutatóit, amikor az anyaállatnak a vemhesség előtt vagy a vemhesség korai szakaszában adagolták a gyógyszert (lásd 5.3 pont). Legfeljebb 100 mg/kg-os dózis mellett (az ivakaftor és metabolitjainak összesített AUC-értékei alapján meghatározott ajánlott maximális humán dózis hozzávetőleg 3-szorosa) nem figyeltek meg a hím és a nőstény termékenységre és reproduktív teljesítménymutatókra gyakorolt hatásokat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Kalydeco-t kapó betegek esetében szédülésről számoltak be, ami befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). A szédülést tapasztaló betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a tünetek enyhüléséig ne vezessenek gépjárművet és ne működtessenek gépeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Kalydeco biztonságossági profilja fázis III placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok összesített adatain alapul, amelyekben 109 beteget ivakaftorral, 104 beteget pedig placebóval kezeltek legfeljebb 48 héten át. Az összesített fázis III, placebo-kontrollos vizsgálatok során ivakaftorral kezelt betegek által leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a következők voltak: hasi fájdalom (15,6% a placebo mellett tapasztalt 12,5%-kal szemben), hasmenés (12,8% a placebo mellett tapasztalt 9,6%kal szemben), szédülés (9,2% a placebo mellett tapasztalt 1,0%-kal szemben), bőrkiütés (12,8% a placebo mellett tapasztalt 6,7%-kal szemben), felső légúti reakciók (köztük felső légúti fertőzések, orrdugulás, pharyngealis hyperaemia, oropharyngealis fájdalom, rhinitis, pangó váladék a sinusokban és nasopharyngitis) (63,3% a placebo mellett tapasztalt 50,0%-kal szemben), fejfájás (23,9% a placebo mellett tapasztalt 16,3%-kal szemben) és baktériumok a köpetben (7,3% a placebo mellett tapasztalt 3,8%-kal szemben). Az ivakaftor-csoportban egy beteg számolt be súlyos mellékhatásról, ami hasi fájdalom volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A legalább egy allélen G551D-mutációval rendelkező, 6 éves vagy idősebb betegek esetében észlelt gyógyszermellékhatásokat (fázis III vizsgálatok összesített adatai) az 1. táblázat mutatja be, melyben a mellékhatások szervrendszerek szerint, a preferált kifejezések használatával és ság alapján kerültek felsorolásra. A mellékhatások osztályozása a MedDRA sági kategóriák szerint történt: nagyon ( 1/10), ( 1/100 < 1/10), nem ( 1/1000 < 1/100), ritka ( 1/ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 6

7 1. táblázat: A CFTR-génen G551D-mutációval rendelkező, 6 éves és idősebb, Kalydeco-val kezelt betegek esetében tapasztalt mellékhatások Szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatások (preferált kifejezés) Kalydeco N=109 Fertőző betegségek és nagyon Nasopharyngitis parazitafertőzések nagyon Felső légúti fertőzés Rhinitis Idegrendszeri betegségek és nagyon Fejfájás tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Kiválasztott mellékhatások leírása nem nem nagyon nagyon nagyon nagyon nagyon nem nem nem nem nem Szédülés Diszkomfortérzés a fülben Fülfájás Tinnitus Hyperaemiás dobhártya Pangó váladék a fülben Vestibularis zavar Orrdugulás Oropharyngealis fájdalom Pharyngealis hyperaemia Pangó váladék az arcüregben Hasi fájdalom Hasmenés Kiütés Az emlő gyulladása Csomó az emlőben Gynaecomastia Emlőbimbó rendellenesség Az emlőbimbó fájdalma Baktériumok a köpetben Kiütés A 48 hétig tartó placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során a kiütések előfordulási sága 12,8% volt a Kalydeco-val kezelt betegek esetében. Figyelembe véve az összes klinikai vizsgálatból származó és a forgalomba hozatalt követően keletkezett adatokat, ezen események többsége nem volt súlyos, és a betegek többsége nem hagyta abba a kezelést kiütés miatt. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei A 48 hétig tartó placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során a fület és az egyensúly-érzékelő szervet érintő rendellenességek előfordulási sága 9,2% volt a Kalydeco-val kezelt betegek esetében. A legtöbb esetet enyhe-közepes súlyosságúnak írták le, fülfájdalom 1 esetét nagyfokúnak írták le. Az események egyike sem volt súlyos, és egy beteg sem hagyta abba a kezelést a fület és az egyensúly-érzékelő szervet érintő rendellenességek miatt. Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás A 48 hétig tartó placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során a fejfájás előfordulási sága 23,9% volt a Kalydeco-val kezelt betegek esetében. Figyelembe véve az összes klinikai vizsgálatból származó és a forgalomba hozatalt követően keletkezett adatokat, ezen események többsége nem volt súlyos, és a betegek többsége nem hagyta abba a kezelést fejfájás miatt. 7

8 Szédülés A 48 hétig tartó placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során a szédülés előfordulási sága 9,2% volt a Kalydeco-val kezelt betegek esetében. Figyelembe véve az összes klinikai vizsgálatból származó és a forgalomba hozatalt követően keletkezett adatokat, ezen események többsége nem volt súlyos, és a betegek többsége nem hagyta abba a kezelést szédülés miatt. Felső légúti reakciók A 48 hétig tartó placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során a felső légúti reakciók (felső légúti fertőzés, orrdugulás, pharyngealis hyperaemia, oropharyngealis fájdalom, rhinitis, pangó váladék a sinusokban és nasopharyngitis) előfordulási sága 63,3% volt a Kalydeco-val kezelt betegek esetében. A legtöbb esetet enyhe-közepes súlyosságúnak írták le, felső légúti fertőzés 1 esetét és orrdugulás 1 esetét súlyosnak minősítették. Az események egyike sem volt súlyos, és egy beteg sem hagyta abba a kezelést felső légúti reakciók miatt. Laboratóriumi eltérések A transzaminázszintek emelkedése A placebo-kontrollos, 2b/3. fázisú klinikai vizsgálatok legfeljebb 48 hétig terjedő adatai alapján a normálérték felső határának 8-szorosát, 5-szörösét vagy 3-szorosát meghaladó maximális transzaminázszintek (ALT vagy AST) előfordulási sága a Kalideco-val kezelt betegeknél rendre 1,8%, 2,7% és 6,3% volt, míg placebóval kezelt betegeknél 1,5%, 2,3% és 8,4%. Három beteg, 2 (1,5%) a placebo- és 1 (0,5%) a Kalydeco-csoportban végleg abbahagyta a kezelést emelkedett transzaminázszint miatt, ami mindegyiküknél meghaladta a normálérték felső határának 8-szorosát. A Kalydeco-val kezelt betegek egyike sem tapasztalt a normálérték felső határának 1,5-szeresét meghaladó összbilirubinszinttel társuló, a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedést. A Kalydeco-val kezelt betegeknél a normálérték felső határának legfeljebb 5-szörösét elérő transzaminázszint-emelkedés a legtöbb esetben a kezelés megszakítása nélkül rendeződött. A Kalydeco adagolását a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó transzaminázszintekkel rendelkező betegek többségénél megszakították. A Kalydeco adását minden olyan esetben újra lehetett kezdeni, amikor a gyógyszer adását emelkedett transzaminázszintek miatt megszakították (lásd 4.4 pont). Gyermekek A 2. táblázat sorolja fel a G551D-mutációval rendelkező CF-os betegek bevonásával végzett két 48 hetes, fázis III vizsgálat során a Kalydeco-val kezelt 6 és 17 év közötti gyermekkorú betegeknél észlelt mellékhatásokat szervrendszerek és ság szerint, a preferált kifejezések alkalmazásával. A biztonságossági adatok 23, 6 és 11 év közötti betegre, valamint 22, 12 és 17 év közötti betegre korlátozódnak. A mellékhatások osztályozása a MedDRA sági kategóriák szerint történt: nagyon ( 1/10), ( 1/100 < 1/10), nem ( 1/1000 < 1/100), ritka ( 1/ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 8

9 2. táblázat A CFTR-génen G551D-mutációval rendelkező, Kalydeco-val kezelt 6-17 éves betegek esetében tapasztalt mellékhatások Szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Idegrendszeri betegségek és tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei 6-11 év N=23 nagyon nagyon nagyon nem észlelték év N=22 nagyon nagyon nagyon nagyon nagyon Kalydeco (Preferált kifejezés) Nasopharyngitis Felső légúti fertőzés Rhinitis Fejfájás Szédülés Fülfájás nem észlelték Hyperaemiás dobhártya nagyon nagyon Orrdugulás nagyon nagyon Oropharyngealis fájdalom nem észlelték Pharyngealis hyperaemia nagyon nagyon Hasi fájdalom nagyon nem észlelték Hasmenés nagyon Bőrkiütés nagyon Baktériumok a köpetben 4.9 Túladagolás A Kalydeco túladagolására nincs specifikus antidotum. A túladagolás kezelése általános szupportív beavatkozásokból áll, melyekbe beletartozik a vitális funkciók ellenőrzése, a májfunkciós próbák elvégzése és a beteg klinikai állapotának megfigyelése. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Légzőrendszerre ható egyéb készítmények, ATC kód: R07AX02 Hatásmechanizmus Az ivakaftor a CFTR-protein szelektív inhibitora, vagyis az ivakaftor in vitro fokozza a CFTR-csatorna kapuzási mechanizmusát, serkentve ezzel a kloridtranszportot. Ugyanakkor nem teljesen tisztázott az a pontos mechanizmus, amellyel az ivakaftor néhány mutáns CFTR-forma kapuzási aktivitását megnyújtja. Farmakodinámiás hatások A CFTR-gén egyik alléljén G551D-mutációval rendelkező betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok (1. és 2. vizsgálat) során az ivakaftor a verejték kloridkoncentrációjának gyors (15 nap), jelentős [a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 24 hét során bekövetkezett átlagos 9

10 változás -48 mmol/l (95%-os CI -51, -45), illetve -54 mmol/l (95%-os CI -62, -47)] és tartós (48 héten át fennálló) csökkenését eredményezte. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Kalydeco hatásosságát két fázis III, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálat során értékelték CF-ben szenvedő, klinikailag stabil betegek esetében, akik a CFTR-gén legalább egyik alléljén G551D-mutációval rendelkeztek, és a FEV 1 -értékük a várt értéknek legalább 40%-a volt. A betegeket mindkét vizsgálatban 1:1 arányban randomizálták az előírt CF-terápia (például tobramicin, dornáz-alfa) mellett 150 mg Kalydeco vagy placebo 12 óránként, 48 héten át történő alkalmazására, zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve. Hipertóniás sóoldat inhalálása nem volt megengedett. Az 1. vizsgálatban 161, 12 éves és idősebb beteget értékeltek: 122 betegnél (75,8%) állt fenn F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén a placebo-csoport betegei bizonyos gyógyszereket nagyobb sággal alkalmaztak, mint az ivakaftor-csoportban. Ezen gyógyszerek közé tartozott a domáz-alfa (73,1%, illetve 65,1%), a szalbutamol (53,8%, illetve 42,2%), a tobramicin (44,9%, illetve 33,7%) és a szalmeterol/flutikazon (41,0%, illetve 27,7%). A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV 1 -érték 63,6% volt (tartomány: 31,6%-98,2%), az átlagos életkor pedig 26 év (tartomány: év). A 2. vizsgálatban 52 beteget értékeltek, akik a szűréskor 6 és 11 év között voltak. Az átlagos (SD) testtömeg 30,9 (8,63) kg volt, 42 betegnél (80,8%) volt F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV 1 -érték 84,2% (tartomány: 44,0%-133,8%), az átlagos életkor pedig 9 év volt (tartomány: 6-12 év). A placebo-csoportban 8 beteg (30,8%), az ivakaftor-csoportban pedig 4 beteg (15,4%) rendelkezett a vizsgálat kezdetén a várt érték 70%-a alatti FEV 1 -értékkel. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a várt FEV 1 százalékos értékében a 24 hetes kezelés során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás volt. Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV 1 százalékos értékében a kiindulási értékhez képest 24 hét alatt bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében a kezelési különbség (95%-os CI) 10,6 százalékpont (8,6; 12,6) volt az 1. vizsgálatban és 12,5 százalékpont (6,6; 18,3) a 2. vizsgálatban. Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV 1 százalékos értékében 24 hét alatt a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos relatív változás tekintetében a kezelési különbség (95%-os CI) 17,1% (13,9, 20,2) volt az 1. vizsgálatban és 15,8% (8,4, 23,2) a 2. vizsgálatban. A FEV 1 ben (l) a 24 hét során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás az 1. vizsgálatban 0,37 l volt az ivakaftor-csoportban és 0,01 l a placebo-csoportban, a 2. vizsgálatban pedig 0,30 l volt az ivakaftor -csoportban és 0,07 l a placebo-csoportban. A FEV 1 -ben bekövetkezett javulás mindkét vizsgálatban gyors kezdetű volt (15. nap), és 48 héten át fennmaradt. Az 1. vizsgálatban a éves betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%-os CI) a várt FEV 1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 11,9 százalékpont volt (5,9; 17,9). A 2. vizsgálatban a vizsgálat kezdetén 90%-ot meghaladó várt FEV 1 -értékkel rendelkező betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%-os CI) a várt FEV 1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 6,9 százalékpont volt (-3,8; 17,6). A klinikailag lényeges másodlagos végpontokra vonatkozó eredményeket a 3. táblázat mutatja be. 10

11 3. táblázat: Az ivakaftor hatása az 1. és 2. vizsgálat egyéb hatásossági végpontjaira 1. vizsgálat 2. vizsgálat Végpont Kezelési különbség a (95%-os CI) P-érték Kezelési különbség a (95%-os CI) P-érték A CFQ-R b légzőrendszeri domén pontszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (pontok) c A 24. hétig 8,1 <0,0001 6,1 0,1092 (4,7, 11,4) (-1,4, 13,5) A 48. hétig 8,6 <0,0001 5,1 0,1354 (5,3, 11,9) (-1,6, 11,8) A pulmonalis exacerbatio relatív kockázata A 24. hétig 0,40 c 0,0016 NA NA A 48. hétig 0,46 d 0,0012 NA NA A testtömegben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg) A 24. héten 2,8 <0,0001 1,9 0,0004 (1,8, 3,7) (0,9, 2,9) A 48. héten 2,7 0,0001 2,8 0,0002 (1,3, 4,1) (1,3, 4,2) A BMI-ben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg/m 2 ) A 24. héten 0,94 <0,0001 0,81 0,0008 (0,62, 1,26) (0,34, 1,28) A 48. héten 0,93 <0,0001 1,09 0,0003 (0,48, 1,38) (0,51, 1,67) A z-pontszámokban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás (pontok) Az életkornak megfelelő testtömeg z-pontszámai a 48. héten e Az életkornak megfelelő BMI z-pontszáma a 48. héten e 0,33 (0,04, 0,62) 0,33 (0,002, 0,65) 0,0260 0,39 (0,24, 0,53) 0,0490 0,45 (0,26, 0,65) <0,0001 <0,0001 CI: konfidencia-intervallum; NA: az események alacsony előfordulási sága miatt nem elemezték a Kezelési különbség = az ivakaftor hatása a placebo hatása b CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (Átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív) CF-hoz kidolgozott betegségspecifikus, az egészséggel összefüggő életminőséget mérő kérdőív. c Az 1. vizsgálat adatai a felnőtteknek/serdülőknek szóló CFQ-R és a éveseknek szóló CFQ-R kérdőívek adatainak összesítéséből származnak; a 2. vizsgálat adatai a gyermekeknek szóló CFQ-R kérdőívekből származnak. d e Relatív hazárd az első pulmonalis exacerbatióig eltelt idő tekintetében 20 év alatti betegeknél [a Centers for Disease Control (CDC) növekedési diagramjai] 3. vizsgálat: a CFTR-génen F508del-mutációval rendelkező CF-os betegek bevonásával végzett vizsgálat A 3. vizsgálat (A része) egy 16 hetes, 4:1 arányú randomizációval végzett kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos, fázis II vizsgálat volt, amelyet az ivakaftorral végeztek (12 óránként 150 mg) 140 olyan, CF-ben szenvedő, 12 éves és idősebb beteg bevonásával, akik a CFTR-génen lévő F508del-mutációra nézve homozigóták voltak, és a várt FEV 1 -értékük legalább 40% volt. A várt FEV 1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 16. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás (elsődleges hatásossági végpont) 1,5 százalékpont volt az ivakaftor-csoportban és -0,2 százalékpont a placebo-csoportban. Az ivakaftor és a placebo közötti becsült kezelési különbség 1,7 százalékpont (95%-os CI: -0,6, 4,1) volt. Ez a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (P = 0,15). 11

12 4. vizsgálat: nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat A 4. vizsgálat egy folyamatban lévő, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat, melynek célja a hosszú távú, oralisan alkalmazott ivakaftor-kezelés (12 óránként 150 mg) hatásosságának és biztonságosságának értékelése az 1. és 2. vizsgálatban részt vett betegeknél. A várt FEV 1 -tartomány százalékos értéke a 4. vizsgálat kezdetén 29,1-126,7% volt. Hipertóniás sóoldat inhalációs alkalmazása megengedett volt. Előre meghatározott időközi elemzést végeztek, miután az 1. vizsgálatból származó összes beteg megkapott 48 heti, és a 2. vizsgálatból származó összes beteg megkapott 24 heti ivakaftor-kezelést a 4. vizsgálatban. Az 1. vizsgálatban placebóval kezelt betegeknél a 4. vizsgálat során végzett 48 hetes ivakaftor-kezelés (63 beteg) a 48. hétre 9,4 százalékpontos javulást eredményezett a várt FEV 1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos abszolút változásban, ami hasonló mértékű a placebo-kontrollos 1. vizsgálat során ivakaftorral kezelt betegeknél megfigyelthez. Az 1. vizsgálatban ivakaftorral kezelt betegeknél a 4. vizsgálat során végzett 48 hetes ivakaftor-kezelés (73 beteg) az 1. vizsgálatban kapott kiindulási értékhez képest a 96. hétre 9,5 százalékpontos átlagos abszolút változást eredményezett a várt FEV 1 százalékos értékében, ami hasonló mértékű az 1. vizsgálatban a 48. héten megfigyelthez (9,4 százalékpont) Az 2. vizsgálatban placebóval kezelt betegeknél a 4. vizsgálat során végzett 24 hetes ivakaftor-kezelés (22 beteg) a 24. hétre 8,1 százalékpontos javulást eredményezett a várt FEV 1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos abszolút változásban, ami hasonló mértékű a placebo-kontrollos 2. vizsgálat során ivakaftorral kezelt betegeknél megfigyelthez. A 2. vizsgálatban ivakaftorral kezelt betegeknél a 4. vizsgálat során végzett 24 hetes ivakaftor-kezelés (26 beteg) a 2. vizsgálatban kapott kiindulási értékhez képest a 72. hétre 10,1 százalékpontos átlagos abszolút változást eredményezett a várt FEV 1 százalékos értékében, ami hasonló mértékű a 2. vizsgálatban a 48. héten megfigyelthez (10,2 százalékpont). Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjánál halasztást engedélyez a Kalydeco vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően cysticus fibrosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az ivakaftor farmakokinetikája egészséges felnőtt önkénteseknél és CF-ban szenvedő betegek esetén hasonló. Egészséges önkénteseknél a 150 mg-os egyszeri adag étkezés utáni per os beadása után az átlagérték (±SD) (5260) ng óra/ml volt az AUC, és 768 (233) ng/ml a C max esetében. Az ivakaftor 12 óránkénti adagolás után a 3-5. napra érte el a dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációját, 2,2-től 2,9-ig terjedő akkumulációs ráta mellett. Felszívódás Az ivakaftor ismételt oralis dózisainak beadása után az ivakaftor-expozíció a 12 óránként 25 mg-tól a 12 óránként 450 mg-ig terjedő tartományban általában a dózissal párhuzamosan emelkedett. Az ivakaftor-expozíció körülbelül 2-4-szeresére emelkedett, amikor zsírtartalmú étellel együtt adták. Az ivakaftort ezért zsírtartalmú étellel kell beadni. A medián t max étkezés utáni állapotban körülbelül 4,0 óra (tartomány: 3,0; 6,0 óra). Eloszlás Az ivakaftor körülbelül 99%-a plazmafehérjékhez kötött, főként alfa-1-savanyú glikoproteinhez és albuminhoz. Az ivakaftor nem kötődik a humán vörösvértestekhez. 275 mg-os egyszeri dózis étkezés utáni állapotban történő beadása után az ivakaftor látszólagos eloszlási térfogata (Vz/F) hasonló volt az egészséges önkéntesek és a CF-ban szenvedő betegek esetében. Egészséges önkénteseknél 150 mg ivakaftor 12 óránként, 7 napon át, étkezés utáni állapotban végzett oralis adagolása után az átlagos látszólagos eloszlási térfogat (±SD) 353 (122) l volt. 12

13 Biotranszformáció Az ivakaftor emberben nagy mértékben metabolizálódik. In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy az ivakaftort elsősorban a CYP3A metabolizálja. Emberben az ivakaftor két fő metabolitja az M1 és M6. Az M1 az ivakaftor potenciáljának körülbelül egyhatodával rendelkezik, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M6 az ivakaftor hatóerejének kevesebb mint ötvenedével rendelkezik, és farmakológiailag nem tekinthető aktívnak. Elimináció Oralis alkalmazás után az ivakaftor nagyrészt (87,8%) a székleten keresztül ürül, metabolikus átalakulást követően. Az M1 és M6 fő metabolitok az eliminált összdózis körülbelül 65%-át tették ki, 22%-ot az M1 és 43%-ot az M6. Az ivakaftor változatlan formában, vizelettel történő ürülése elhanyagolható volt. A látszólagos terminális felezési idő egyszeri adag étkezés utáni állapotban történt bevétele után körülbelül 12 óra volt. Az ivakaftor látszólagos clearance-e (CL/F) hasonló volt az egészséges önkéntesek és a CF-ban szenvedő betegek esetében. A CL/F átlaga (±SD) egészséges önkénteseknél egyensúlyi állapotban 17,3 (8,4) l/óra volt a 150 mg-os dózis esetében. Dózis-idő arányosság Az ivakaftor farmakokinetikája általában lineáris összefüggést mutat az idővel, illetve a mg-os tartományban a dózissal. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás elemzés, amelyet G551D-mutációval rendelkező betegek bevonásával végzett fázis 2a és III vizsgálatokból származó összesített adatokon végeztek, összefüggést mutatott a FEV 1 és az ivakaftor-expozíció között egy E max -modellben, melyben az EC ng/ml, a megfelelő EC 90 pedig 405 ng/ml volt. Ezért az EC 90 mellett tapasztalt medián C min -értéket választották a hatásosság farmakokinetikai célparaméterének. Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium, 7-9-es pontszám) szenvedő betegeknél az ivakaftor 150 mg-os egyszeri adagjának alkalmazása után hasonló volt az ivakaftor C max -értéke (átlag (±SD): 735 (331) ng/ml), de körülbelül kétszeres emelkedés volt tapasztalható az ivakaftor AUC 0- -értékében (átlag (±SD): (6140) ng óra/ml) a hasonló demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges alanyokhoz képest. Az ivakaftor egyensúlyi expozíciójának előrejelzése céljából végzett szimulációk azt mutatták, hogy a 12 óránként 150 mg-os adagolás naponta egyszer 150 mg-ra történő csökkentésével a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonlóak lennének az egyensúlyi C min -értékek, mint a CF-ban szenvedő betegeknél a 12 óránként 150 mg-os adaggal elért értékek. Ezért közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében naponta egyszer 150 mg-os csökkentett dózis ajánlott. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium, 5-6-os pontszám) szenvedő betegeknél nem vizsgálták az ivakaftor farmakokinetikáját, de az ivakaftor AUC 0- -értéke a kétszeresnél várhatóan kisebb mértékben emelkedik. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében ezért nem szükséges dózismódosítás. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium, ös pontszám) szenvedő betegek esetében nem végeztek vizsgálatokat, de az expozíció várhatóan nagyobb mértékű, mint a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nincs tapasztalat a Kalydeco súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatosan, ezért ilyen betegeknél nem javasolt az alkalmazása, kivéve, ha az előnyök felülmúlják a kockázatokat. Ilyen esetben az alkalmazandó kezdő adag másnaponta 150 mg. Az adagolás sága a klinikai válasz és a tolerálhatóság függvényében módosítandó (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat az ivakaftorral. Egy humán farmakokinetikai vizsgálatban az ivakaftor és metabolitjai minimális mértékben ürültek a vizelettel (a teljes radioaktivitásnak mindössze 6,6%-át nyerték vissza a vizeletből). Az ivakaftor elhanyagolható mértékben ürült a vizelettel az anyavegyület változatlan formájában (500 mg-os egyszeri oralis dózis beadását követően kevesebb mint 0,01%). Ezért enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózis módosítása. Ugyanakkor az ivakaftor 13

14 súlyos vesekárosodásban (a kreatinin-clearance legfeljebb 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gyermekek Populációs farmakokinetikai elemzés alapján gyermekeknél a felszívódás (a nullarendű felszívódás 2,99 óra és a felszívódási sebesség k a állandója 546 h -1 ) nem különbözik a felnőtteknél tapasztalhatótól. Ugyanakkor a várt teljes test clearance alacsonyabb volt gyermekeknél (például egy 20 kg testtömegű fiú esetében 10 l/óra), mint felnőtteknél (például egy 70 kg testtömegű férfi esetében 18,9 l/óra), ami a megfigyelt adatokból végzett expozíció-meghatározással magasabb AUC-értéket eredményezett gyermekeknél, mint felnőtteknél. A fázis II és III vizsgálatok során megfigyelt adatokból származó expozíció-meghatározások alapján a 12 óránkénti 150 mg-os adagolási rend mellett az ivakaftor medián és átlagos (SD) C min -értéke a 6-11 éves betegeknél 752 és 1180 (854) ng/ml, a éves betegeknél 492 és 556 (356) ng/ml, a felnőtt betegek esetében pedig 690 és 774 (468) ng/ml volt. A megfelelő AUC medián értéke és átlagértéke 6 és 11 év közötti gyermekeknél és (6547) ng/ml óra, 12 és 17 év közötti serdülőknél 8122 és 8536 (3064) ng/ml óra, felnőtteknél pedig 8770 és 9508 (3763) ng/ml óra volt. Időskorú populáció Az ivakaftorral végzett klinikai vizsgálatokba 65 éves és idősebb betegeket nem vontak be. Tehát az ivakaftor hatásosságát és biztonságosságát időskorú betegeknél nem igazolták. Nem A nem ivakaftor farmakokinetikájára gyakorolt hatását az ivakaftorral végzett klinikai vizsgálatokból származó adatokon alkalmazott populációs farmakokinetikai módszerekkel értékelték. Nem szükséges az adag nemtől függő módosítása. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Az ivakaftor koncentrációfüggő gátló hatást gyakorolt a herg (human ether-a-go-go related gene) farokáramaira 5,5 µm-os IC 15 -érték mellett, ami hasonló az ivakaftor terápiás adagolása mellett kialakuló C max -értékhez (5,0 µm). Ugyanakkor nem figyelték meg a QT-idő ivakaftor okozta megnyúlását egy kutyákkal, legfeljebb 60 mg/kg-os egyszeri adagok alkalmazásával végzett telemetriás vizsgálat során, illetve egy kutyáknál, napi 60 mg/kg-os dózisszinten, ismételt adagokkal végzett, legfeljebb 1 évig tartó vizsgálatokban mért EKG-görbéken (C max 365 nap elteltével = 36,2-47,6 μm). Az ivakaftor kutyáknál legfeljebb 60 mg/kg-os egyszeri oralis dózisok mellett a vérnyomás paraméterek dózisfüggő, de átmeneti emelkedését idézte elő. Az ivakaftor hím patkányoknál napi 200, nőstény patkányoknál pedig napi 100 mg/kg-os adagban nem okozott toxicitást a reproduktív rendszerben. Nőstényeknél ezt meghaladó adagok csökkenést eredményeztek az összesített fertilitási indexben, a vemhességek számában, a corpus luteumok és az implantációs helyek számában, valamint változásokat idézett elő az ösztruszciklusokban. Hímeknél az ondóhólyag tömegének kismértékű növekedését figyelték meg. Vemhes patkányoknál és nyulaknál a magzati fejlődés szervképződési szakaszában patkányok esetében a terápiás dózis mellett kialakuló humán expozíció 6-szorosának, nyulaknál pedig 12-szeresének megfelelő adagokban, oralisan adott ivakaftor nem volt teratogén hatású. Patkányoknál az ivakaftor toxikus anyai dózisokban csökkent magzati testtömeget, a nyaki borda előfordulási ságának fokozódását, hypoplasiás bordákat, hullámos bordákat és sternum-rendellenességeket, köztük fúziókat eredményezett. Nem ismert, hogy ezek az eredmények milyen jelentőséggel bírnak az emberre nézve. 14

15 Az ivakaftor nem okozott fejlődési rendellenességeket olyan vemhes patkányok utódjaiban, amelyek a vemhességtől az ellésig és elválasztásig terjedő időszakban napi 100 mg/kg-os adagban ivakaftort kaptak per os. Ezt meghaladó dózisok 92%-os csökkenést idéztek elő a túlélésben és 98%-os csökkenést a laktációs mutatókban, továbbá a kölykök testtömegének csökkenését okozták. Cataracta előfordulását figyelték meg olyan fiatal patkányoknál, amelyeknél a 7. postnatalis naptól a 35. postnatalis napig napi 10 mg/ttkg vagy nagyobb dózisszinteket (az ivakaftor és metabolitjai szisztémás expozíciója alapján az ajánlott maximális humán dózis 0,12-szerese) alkalmaztak. Nem figyelték meg a jelenséget a 7. és 17. gesztációs nap között ivakaftorral kezelt anyaállatoktól származó patkánymagzatoknál, a 20. postnatalis napig tej fogyasztása útján bizonyos mértékű expozíciót elszenvedő patkánykölykök esetében, 7 hetes patkányoknál, valamint 4-5 hónapos kutyakölyköknél. E megfigyelés jelentősége emberek esetében nem ismert. Az ivakaftor lehetséges karcinogén hatásának értékelése céljából egereken és patkányokon végzett kétéves vizsgálatok azt igazolták, hogy az ivakaftor az egyik faj esetében sem karcinogén. Egereknél a plazma ivakaftor-expozíciója karcinogén hatást nem előidéző adagolásban (napi 200 mg/kg, a vizsgált legmagasabb adagolás) körülbelül 4-7-szer magasabb volt, mint az emberben ivakaftor-terápia után mért plazmaszintek. Patkányoknál a plazma ivakaftor-expozíciója karcinogén hatást nem előidéző adagolásban (napi 50 mg/kg, a vizsgált legmagasabb adagolás) körülbelül szer magasabb volt, mint az emberben ivakaftor-terápia után mért plazmaszintek. Az ivakaftor a szokásos in vitro és in vivo tesztek során nem volt genotoxikus. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Hipromellóz-acetát szukcinát Kroszkarmellóz-nátrium Nátrium-lauril-szulfát Kolloidális szilikon-dioxid Magnézium-sztearát A tabletta filmbevonata Polivinil-alkohol Titán-dioxid (E171) Makrogol Talkum Indigókármin alumínium lakk (E132) Karnauba viasz Jelölőfesték Sellak Fekete vas-oxid (E172) Propilén-glikol Ammónium-hidroxid 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 15

16 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 C-on tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Kalydeco tabletta termoform (poli-klór-trifluor-etilén (PTCFE)/fólia) buborékcsomagolásba vagy polipropilén, fóliával bélelt, indukciós hegesztéssel lezárt és molekulaszűrő páramentesítővel ellátott nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartályba csomagolva kapható. Az alábbi kiszerelések kaphatók: 56 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás 56 db filmtablettát tartalmazó tartály Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited Cardinal Point Park Road Rickmansworth Herts WD3 1RE Nagy-Britannia Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/12/782/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: július A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. 16

17 II. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ(K) B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN 17

18 A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ(K) A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó(k) neve és címe Almac Pharma Services Ltd. Seagoe Industrial Estate Craigavon Co. Armagh BT63 5UA Nagy-Britannia B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2 pont). C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések A forgalomba hozatali engedély jogosultja az erre a termékre vonatkozó időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referenciaidőpontok listája (EURD lista) szerinti követelményeknek megfelelően köteles benyújtani. D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN Kockázatkezelési terv A forgalomba hozatali engedély jogosultja kötelezi magát, hogy a forgalomba hozatali engedély moduljában leírt, jóváhagyott kockázatkezelési tervben, illetve annak jóváhagyott frissített verzióiban részletezett, kötelező farmakovigilanciai tevékenységeket és beavatkozásokat elvégzi. A frissített kockázatkezelési terv benyújtandó a következő esetekben: ha az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza; ha a kockázatkezelési rendszerben változás történik, főként azt követően, hogy olyan új információ érkezik, amely az előny/kockázat profil jelentős változásához vezethet, illetve (a biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló) újabb, meghatározó eredmények születnek. Ha az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés és a frissített kockázatkezelési terv benyújtásának időpontja egybeesik, azokat egyidőben be lehet nyújtani. Forgalomba hozatalt követő intézkedések teljesítésére vonatkozó speciális kötelezettség A forgalomba hozatali engedély jogosultjának a megadott határidőn belül meg kell tennie az alábbi intézkedéseket: 18

19 Leírás A kérelmezőnek a CHMP-vel egyeztetett protokoll szerint el kell végeznie az ivakaftorral egy 5 év időtartamú, megfigyelésen alapuló vizsgálatot cysticus fibrosisban szenvedő betegeknél, amelyben mikrobiológiai és klinikai végpontokat (például exacerbatiók) is értékelni kell. A kérelmezőnek időközi elemzést évente, a végleges klinikai vizsgálati jelentést pedig decemberére kell benyújtania. A kérelmezőnek a hosszú távú biztonságosságot és hatásosságot cysticus fibrosisban szenvedő betegeknél értékelő, folyamatban lévő VX vizsgálatra vonatkozó végleges klinikai vizsgálati jelentést decemberére kell benyújtania. A kérelmezőnek a PSUR-ok keretében évente időközi jelentéseket is be kell nyújtania. Lejárat napja december december 19

20 III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ

21 A. CÍMKESZÖVEG

22 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK A BUBORÉKCSOMAGOLÁS KÜLSŐ DOBOZA 1. A GYÓGYSZER NEVE Kalydeco 150 mg filmtabletta ivakaftor 2. HATÓANYAG MEGNEVEZÉSE 150 mg ivakaftor filmtablettánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Laktózt tartalmaz. További információért lásd a betegtájékoztatót. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 56 db filmtabletta 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Szájon át történő alkalmazás 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Legfeljebb 30 C-on tárolandó.

23 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited Cardinal Point Park Road Rickmansworth Herts WD3 1RE Nagy-Britannia Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/12/782/ A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Kalydeco 150 mg filmtabletta

24 A BUBORÉKCSOMAGOLÁSON VAGY A FÓLIACSÍKON MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK BUBORÉKCSOMAGOLÁS 1. A GYÓGYSZER NEVE Kalydeco 150 mg tabletta ivakaftor 2. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited 3. LEJÁRATI IDŐ Felh.: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot 5. EGYÉB INFORMÁCIÓK

25 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK A TARTÁLY KÜLSŐ DOBOZA 1. A GYÓGYSZER NEVE Kalydeco 150 mg filmtabletta ivakaftor 2. HATÓANYAG MEGNEVEZÉSE 150 mg ivakaftor filmtablettánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Laktózt tartalmaz. További információkért lásd a betegtájékoztatót. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 56 filmtabletta 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Szájon át történő alkalmazás 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Legfeljebb 30 C-on tárolandó.