BUDAPESTI MŐSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI ÉS BIOMÉRNÖKI KAR OLÁH GYÖRGY DOKTORI ISKOLA

Átírás

1 BUDAPESTI MŐSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI ÉS BIOMÉRNÖKI KAR OLÁH GYÖRGY DOKTORI ISKOLA Optikai Izomerek Elválasztása Szuperkritikus Extrakcióval (Optical Resolution by Supercritical Fluid Extraction) Tézisfüzet Készítette: Molnár Péter Témavezetı: Konzulensek: dr. Székely Edit Dr. Simándi Béla Dr. Fogassy Elemér Kémiai és Környezeti Folyamatmérnöki Tanszék 2009.

2 1. Bevezetés és Irodalmi Háttér Kutatómunkámat a Budapesti Mőszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Kémiai és Környezeti Folyamatmérnöki Tanszékén végeztem. A kutatócsoportban szuperkritikus széndioxiddal végzett extrakciós mőveletekkel foglalkozunk, amelyek közül témám az optikailag aktív vegyületek enantiomerjeinek elválasztása volt. Az egymással tükörképi viszonyban álló optikai izomerek, az ún. enantiomerek jelentısségét az aszimmetrikus környezetben való eltérı viselkedésük adja. Az enantiomerek kivonhatóak például növényekbıl, vagy elıállíthatóak aszimmetrikus szintézis útján. Más esetekben az enantiomerek 1:1 arányban keletkeznek, ún. racém összetételben fordulnak elı, amely a hagyományos elválasztási mőveletekkel nem bontható meg. A kiindulási enantiomer aránytól eltérı összetételő enantiomer keverékek, illetve az optikailag tiszta komponensek elıállításának hatékony mővelete a reszolválás. A reszolválás alapja a Pasteur által kidolgozott eljárás, amely során egy királis hatás segítségével (pl. reszolváló ágens hozzáadásával) diasztereomer viszonyban álló molekulákat képezünk. Ezen molekulák már akirális környezetben is eltérı fizikai-kémiai tulajdonsággal rendelkeznek. Napjainkban a reszolválás számos változata ismert és eszköztára folyamatosan bıvül. 1,2 A szuperkritikus állapotú közeg elınye, hogy nyomásának (P) és hımérsékletének (T) egyszerő változtatásával sőrősége, és így oldóképessége széles tartományban változtatható. Kedvezı tulajdonságai miatt a szén-dioxidot elterjedten alkalmazzák szuperkritikus oldószerként (scco 2 ) homogén és heterogén fázisú reakciókban, kromatográfiás, kristályosítási illetve extrakciós elválasztási mőveletekben. 3,4 A szuperkritikus extrakcióval (SFE) végzett reszolválási technológia kidolgozása a BME Vegyipari Mőveletek és Szerves Kémiai Technológia Tanszékeinek nevéhez főzıdik. A módszer egyaránt alkalmas diasztereomer só és komplex képzés útján történı reszolválásra. A hagyományos reszolválások ismert faktorainak hatása mellett (pl. reszolválószer racém vegyülethez viszonyított mólaránya, alkalmazott szerves oldószer minısége, mintaelıkészítés ideje, hımérséklete) a szuperkritikus extrakció mőveleti paraméterei (nyomás, hımérséklet) ugyancsak jelentıs hatással lehetnek az enantiomerelválasztás eredményességére. A kölcsönhatásban lévı királis vegyületek szerkezeti hasonlóságának 1 Jacques, J.; Collet, A.; Wilen, S.H. Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley, New York, Kozma, D. CRC Handbook of Optical Resolutions Via Diastereomeric Salt Formation. CRC Press, Boca Raton, Afonso, C.A.M.; Crespo, J.G. Green Separation Processes. Fundamentals and Applications. Whiley-VCH Publisher, Weinheim, Daintree, L.S.; Kordikowski, A.; York, P. Adv. Drug Delivery Rev. 2008, 60,

3 szerepe jól ismert 5, a rokon szerkezető, akirális komponensek azonban ugyancsak fontos szerepet játszhatnak a reszolválás folyamatában. Doktori munkám során célom volt a szuperkritikus extrakciós technológiával végzett reszolválási ismeretek bıvítése egy, már ismert reszolválási példán keresztül. Kísérleteimben vizsgálni kívántam a mintaelıkészítés paramétereinek hatását a szuperkritikus extrakciós lépésre és ezáltal a reszolválhatóságra. A reszolváló szerrel szerkezetileg hasonló, akirális komponens enantiomer elválasztásra gyakorolt hatását annak részletes mólarány tartományában terveztem meghatározni. Egyéb kísérleteimben új reszolválási példát is kerestem diasztereomer komplex képzés útján történı enantiomer elválasztásra, szuperkritikus szén-dioxidos extrakciót alkalmazva. 2. Kísérleti módszerek Az extrakciós készülék vázlatát a 2.1 ábra mutatja. A szén-dioxid a puffer tartályból hőtın keresztül a szivattyúba, majd a hıcserélıbe kerül, ahol nyomását és hımérsékletét a kritikus értékek felé emeljük. A szabad enantiomer keverék kioldása után a szuperkritikus állapotú szén-dioxid (scco 2 ) az extraktorból egy nyomáscsökkentı szelepen keresztül a szeparátorba jut, ahol az oldott komponensek kiválnak. A CO 2 egy atmoszférikus utószeparátoron és a gázórán keresztül távozik a rendszerbıl. 2.1 ábra. A szuperkritikus extrakciós készülék. 1. CO 2 tartály, 2. Puffer tartály, 3. Hőtı, 4. Szivattyú, 5. Hıcserélı, 6. Extraktor, 7. Szeparátor, 8. Utószeparátor, 9. Gázóra. Kísérleteimet a 2.2 ábrán bemutatott séma szerint végeztem. A mővelet három fı lépésbıl áll. A mintaelıkészítési lépésben a racém vegyület és az ekvivalensnél kevesebb mennyiségő reszolváló ágens oldataiból vagy olvadékaiból létrehozzuk a reagálatlan enantiomerek és a diasztereomer vegyületek keverékét. Az extrakciós lépésben scco 2 -dal kioldjuk a racém vegyület reagálatlan enantiomerjeit, a harmadik, megbontási lépésben pedig visszanyerjük a raffinátum enantiomer keveréket. Kísérleteim során az enantiomer tisztaság (ee) értékeket optikai forgatóképesség méréssel és királis gázkromatográfiás módszerrel határoztam meg. 5 Dalmolen, J.; Tiemersma-Wegman, T.D.; Nieuwenhuijzen, J.W.; van der Sluis, M.; van Echten, E.; Vries, T.R.; Kaptein, B.; Broxterman, Q.B.; Kellog, R.M. Chem. Eur. J. 2005, 11,

4 2.2 ábra. Reszolválás szuperkritikus szén-dioxidos (scco 2 ) extrakcióval. Az extraktum keverék termelését (Y Extr ) az extraktor tömegcsökkenése, a raffinátumét (Y Raff ) a megbontási lépés után kapott hozam alapján számítottam, mindig a racém vegyület mennyiségére vonatkoztatva. A reszolválás eredményességét (F-paraméter) az alábbi módon számítottam: F=ee Extr Y Extr +ee Raff Y Raff. A reszolválószer, ill. az akirális komponens mólarányát (mr) a szilárd mintában az adott komponens és a racém vegyület anyagmennyiségének hányadosából számítottam. A röntgen egykristály felvételek az MTA Kémiai Kutatóközpont Röntgendiffrakciós Osztályán készültek. Az adott minta látszólagos oldhatóságát (ss, m/m%) az extrakciós pontokra illesztett, módosított exponenciális egyenlet 6 paramétereibıl számoltam. Az exponenciális egyenlet: Y Extr =A [1-exp(-B CO rel 2 )]+C CO rel 2, ahol A a reagálatlan enantiomerek maximálisan elérhetı termelése, B exponenciális paraméter, C az ibuprofén só feltételezett rel oldódásának mértéke scco 2 -ban (mg só/g CO 2 ), CO 2 a racém vegyület mennyiségére vonatkoztatott szén-dioxid mennyiség (g/g). A látszólagos oldhatóság az ss = A B egyenlet alapján számolható. 3. Eredmények A disszertációban bemutatott kutatási munka a következı három részre tagolható. 3.1 A mintaelıkészítés hatása racém ibuprofén szuperkritikus extrakcióval történı reszolválása során A racém ibuprofén (IBU) enantiomerjeinek elıállítása számos alapkutatás témája. Szuperkritikus extrakcióval történı reszolválását elıször Keszei Sándor 7 vizsgálta 6 Brunner, G. Ber. Bunsenges. Phys. Chem. 1984, 88, Keszei, S. Ph.D. Doktori Disszertáció, BME,

5 (R)-feniletilamin ((R)-FEA) reszolváló ágens alkalmazásával. Saját kísérleteimben azt tanulmányoztam, hogy a mintaelıkészítés egyes paraméterei, például a szerves oldószer típusa, az alkalmazott inert hordozó mennyisége, ill. oldószermentes reszolválás hogyan befolyásolják a szuperkritikus extrakcióra jellemzı paramétereket, azaz a minta látszólagos oldhatóságát (ss, m/m%), vagy a szabad enantiomer keverék kinyeréséhez szükséges széndioxid mennyiségét (CO 2 g/g), azonos extrakciós nyomás és hımérséklet mellett. A rel reszolválhatóság ugyanis ezeknek a paramétereknek ugyancsak a függvénye. A mintaelıkészítésnél eltérı polaritású oldószereket használtam: aceton (AC), diklór-metán (DKM) etanol (EtOH), etil-acetát (EtAC), metil-etil-keton (MEK), metanol (MeOH), széntetraklorid (SZK). Az extrakciós eredmények alapján megállapítható, hogy az oldószer típusa mind a szabad enantiomerek látszólagos oldhatóság értékeit, mind a szabad enantiomerek kinyeréséhez szükséges CO 2 mennyiséget jelentısen befolyásolja, ahogy azt a 3.1 ábra is mutatja. 3.1 ábra. Az eltérı polaritású oldószerek hatása a reszolválásra: a.) az 50%-os extrakciós termeléshez szükséges CO 2 mennyiség, ill. b.) a reszolválhatóság a látszólagos oldhatóság függvényében. Az alkalmazott reszolválószer mólarány: mr FEA =0,50. g/g CO 2 rel a.) EtOH MEK EtAC AC MeOH SZK DKM 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 ss m/m% Feltételezhetı, hogy az ss és a CO 2 rel értékekben tapasztalt eltéréseket a diasztereomerek és a reagálatlan enantiomerek kiválásának eltérı sorrendje okozza. Viszonylag apoláris oldószerekbıl (SZK, DKM) történı bepárlásnál az ionos kölcsönhatású diasztereomer sók hamar asszociálódnak és szilárd részecskéket képeznek. A további anyagkiválás során egy, a scco 2 -ben jól oldódó, szabad enantiomer keverékbıl álló réteg képzıdik a részecskék felületén. Ezen minták esetében gyors extrakció tapasztalható. A poláris oldószerekbıl (EtOH, MeOH) készített minták esetében a reagálatlan enantiomerek és a diasztereomer sók feltételezhetıen egyszerre válnak ki, és a só molekulák egyenletesebb F 0,48 0,44 0,40 0,36 0,32 0,28 eloszlása miatt elhúzódó, lassú extrakciót tapasztalunk. b.) AC MeOH EtAC EtOH MEK SZK DKM 0,24 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 ss m/m % 4

6 Az inert hordozó, Perfil 100 TM, mennyiségének vizsgálata során (3.1 táblázat) nem tapasztaltam jelentıs reszolválhatóságot befolyásoló hatást, a hordozó mennyiségének megfelelı beállításával azonban (~0,3 g ibuprofen/m 2 eliminálhatóak és a szükséges CO 2 mennyisége lényegesen csökkenthetı. 3.1 táblázat. Inert hordozó hatása a racém ibuprofén reszolválása során. hordozó) a diffúziós gátlások Egységnyi hordozó felületre jutó IBU tömege, g/m 2 ss, m/m% CO 2 rel g/g F Anyagveszteség % 0,26 1,46 <50 0,40 0,6 0,34 0, ,40 0,2 2,10 0, ,39 1,3 4,60 0, ,36 7,3 0, ,30 13,7 3.2 Benzilamin hatása az ibuprofén reszolválására Az ibuprofén reszolválását szerkezetileg hasonló (R)-feniletilamin (FEA) és akirális benzilamin (BA) keverékével végeztem. Az akirális komponens mólarányának a reszolválhatóságra gyakorolt hatását széles tartományában, kis lépésekben való változtatással vizsgáltam. Elızetes kísérletek során azt találtam, hogy az mr FEA =0,55 reszolváló ágens mólaránynál érhetı el a legnagyobb F-paraméter; a BA-t tartalmazó minták összamin koncentrációját is erre az értékre állítottam, és ezen belül változtattam a két amin arányát (mr BA +mr FEA =0,55). A két kísérletsorozat összehasonlítását a 3.2 ábra mutatja. 3.2 ábra. Ibuprofén reszolválása: BA + (R)-FEA keverékkel, (R)-FEA reszolválószerrel. Viszonylag nagy BA mólarány esetében (mr BA >0,15; mr FEA <0,40) lényegesen rosszabb reszolválhatóság érhetı el az akirális reagens alkalmazásakor, mint nélküle. Egy F 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 keskeny mr BA tartományban (mr BA <0,15; mr FEA >0.40) azonban kismértékő, de statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltam. A kísérletek alapján meghatározott optimális mr BA =0,04 mólarány mellett változó reszolválószer koncentráció esetében ugyancsak kis mértékő, de megkülönböztethetıen jobb reszolválást kaptam (3.3 ábra). 0,00 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 mr FEA 5

7 3.3 ábra. Ibuprofén reszolválása mr BA =0,04 Optikai Izomerek Elválasztása Szuperkritikus Extrakcióval és eltérı mr FEA mólarány mellett. BA + (R)-FEA keverékkel, (R)-FEA reszolválószerrel. A javulást az extraktum és a raffinátum ee értékeinek növekedése adja, az extraktum esetében a 0<mr FEA <0,4 tartományban, a raffinátum esetében a 0<mr FEA <0,7 tartományban. Ezekben a mólarány tartományokban az enantiomer tisztaság F 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 mr FEA növekedés mértéke a benzilamin nélküli kísérletek eredményeihez képest 5-10 %. Az extrakciók során továbbá azt tapasztaltam, hogy a benzilamin kétszeres mennyiségő királis savat köt. Anyagmérleg számítások mellett egykristály röntgen szerkezet meghatározással is igazoltuk a BA : IBU = 1 : 2 arányt a kiváló sóban. Az anionos állapotú ibuprofénhez egy semleges töltéső sav molekula is kapcsolódik H-hidas kölcsönhatásokon keresztül. A tapasztalt eredmények leírására különbözı közelítéseket alkalmaztam és számítással is meghatároztam az ee, Y és F-paraméterek értékeit. A számítások során eltérı reakció sorrendet feltételeztem a sav és a két amin között. Mivel az IBU aktuális enantiomer tisztaságát a már ismert mr FEA ee összefüggés alapján határoztam meg, a számított adatok függetlenek a BA-t tartalmazó minták reszolválási eredményeitıl. A felállított négy közelítés közül a D. verzió adta a tendenciájában legjobb leírást (3.4 ábra). A D. közelítés feltételezi, hogy a FEA és a BA egyszerre reagálnak az IBU-val, a FEA az aktuális mr FEA szerint köti az enantiomereket, a BA kétszeres mennyiségben képez sót az aktuális enantiomer tisztaság szerint. 3.4 ábra. F-paraméter számítása a D. közelítés szerint. A kísérletileg meghatározott értékeket, a folytonos vonal a számítás alapján kapott F-értékeket jelöli. F 0,5 0,4 0,3 0,2 Bár a ph meghatározó faktor a 0,1 reszolválások során, az akirális komponenssel elért hatékonyabb 0,0 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 mr FEA reszolválás tartományában (0,40<mr FEA <0,55) a minták ph értéke gyakorlatilag ugyanaz. Az 6

8 eredmények igazolták, hogy a reszolváló szerrel szerkezetileg hasonló, akirális komponens különbözı koncentráció esetén egyaránt ronthatja vagy javíthatja a reszolválást. 3.3 transz-1,2-ciklohexándiol reszolválása borkısavval szuperkritikus extrakció alkalmazásával A kutatócsoportunkban korábban eredményesen alkalmazták a szuperkritikus extrakciót racém alkoholok enantiomerjeinek elválasztására. Ezen kísérletek folytatásaként, doktori munkám során egy teljesen új eljárást dolgoztam ki a racém transz-1,2-ciklohexándiol reszolválására (CHD) diasztereomer komplex képzésen keresztül. Oldhatósági kísérletek során megállapítottam, hogy mind a racém CHD, mind annak enantiomer keverékei oldhatóak scco 2 -ben, így a reszolválás megvalósítható a reagálatlan enantiomer keverékek és az elızetesen képzett diasztereomerek elválasztása révén. Az elıkísérletek során az optikailag tiszta (2R,3R)-borkısav (BS) eredményes reszolváló ágensnek bizonyult, míg a hasonló királis centrummal rendelkezı alkoholoknál jól bevált O,O -(2R,3R)-dibenzoil borkısav monohidrát, valamint az O,O -di-p-toluil-(2r,3r)-borkısav nem adott kielégítı reszolválást. A reszolválási eljárás során a racém vegyület és a reszolválószer alkoholos oldatát egyesítettem (mr BS =0,50), inert hordozót adtam hozzá, majd bepároltam. A szilárd mintából szuperkritikus szén-dioxiddal extraháltam az (1S,2S)-CHD enantiomereket (CO rel g/g). Az extrakciós maradékhoz MeOH-t adtam, majd a hordozót kiszőrtem. A MeOH bepárlása után a diasztereomer vegyületeket telített Na 2 CO 3 oldattal bontottam meg. A víz bepárlása után az (1R,2R)-CHD enantiomerekben dús keveréket kloroformban történı oldással választottam el a Na-tartarát sóktól, majd bepárlás után nyertem ki. Az extrakciós nyomás és hımérséklet jelentıs befolyásoló tényezı a reszolválás során, amelyet 3 2 típusú faktoriális kísérlettervvel igazoltam a 10 MPa<P<20 MPa nyomás és 33 ºC<T<63 ºC hımérséklet tartományban. A kísérletterv középpontjában négy ismételt mérést végeztem. Az extraktum, ill. raffinátum enantiomer tisztaság és termelés értékei a nyomás és hımérséklet függvényében ellentétes lefutásúak, mindkét paraméternek (P, T) csak a lineáris tagjai szignifikánsak (3.2 táblázat). Ezzel ellentétben, a termelés és enantiomer tisztaság értékekbıl számolt F-paraméter esetében a lineáris tagok mellett a négyzetes és kölcsönhatási tagok hatása is jelentıs (3.5 ábra). 7

9 3.2 táblázat. Szignifikáns hatások a racém 3.5 ábra. F-paraméter a nyomás és a CHD reszolválása során. hımérséklet függvényében. Vizsgált paraméter ee Extr ee Raff Y Extr Y Raff F Szignifikáns hatások P, T, P T P, T P, T, P T P, T P, T, P 2, T 2, P T, P 2 T, P T 2, P 2 T 2 4. Tézisek 1. Igazoltam, hogy a mintaelıkészítés során alkalmazott szerves oldószer típusa jelentısen befolyásolja a szuperkritikus extrakció mőveletét és a reszolválhatóságot.[ii] a.) Valószínősítettem, hogy az eltérı polaritású oldószerbıl különbözı elrendezıdésben válnak ki a diasztereomer vegyületek, ill. reagálatlan enantiomerek. A látszólagos oldhatóság értéke növekszik és a szabad enantiomerek kinyeréséhez szükséges CO 2 mennyisége csökken, ha a mintában a diasztereomer molekulákat egy fıleg reagálatlan enantiomerekbıl álló réteg veszi körül. b.) Kísérletileg igazoltam, hogy az inert hordozó mennyiségének megfelelı beállításával a látszólagos oldhatóság értékek lényegesen javíthatóak, az extrakció gyorsítható. 2. Bizonyítottam, hogy a reszolválás során a reszolválószerrel rokon szerkezető, akirális ágens a reszolválás eredményességét pozitív és negatív irányban egyaránt befolyásolhatja. A hatás mértéke és iránya az additív komponens mólarányától függ.[iii] 3. Igazoltam, hogy a szerkezeti hasonlóság ellenére a reszolváló ágensbıl, ill. az akirális komponensbıl készített poláris molekula asszociátumok lényegesen eltérı mennyiségben tartalmazhatják a racém vegyület enantiomerjeit. Egy mól feniletilamin 8

10 egy mól ibuprofénnel képez sót, míg egy mól benzilamin két mól ibuprofén molekulával kristályosodik. A képzıdı sók szuperkritikus szén-dioxidban stabilak.[iii] 4. A racém transz-1,2-ciklohexándiol reszolválására teljesen új eljárást dolgoztam ki szuperkritikus extrakció alkalmasával, borkısav reszolválószerrel, diasztereomer komplexképzésen keresztül.[iv] a.) A példa megerısíti, hogy a borkısav hatékony reszolváló ágens komplexképzés útján történı reszolválásra, annak ellenére, hogy komplexképzı ágensként szubsztituált származékát használják elterjedten. b.) Igazoltam, hogy az extrakciós paramétereknek a reszolválhatóságra gyakorolt hatása akkor is összetett lehet, ha az enantiomer tisztaság és termelés értékek esetében a nyomásnak és a hımérsékletnek csak a lineáris tagjai a szignifikánsak. 5. Alkalmazási lehetıség A szuperkritikus extrakció élelmiszeripari alkalmazása közismert, kísérleteimben méretnövelési kísérletek elvégzésére nem törekedtem. Megfelelıen hatékony reszolválási rendszer esetén (pl. ciklohexándiol reszolválása borkısavval) a szuperkritikus extrakcióval végzett reszolválás egy könnyen méretnövelhetı, környezetbarát és alacsony üzemeltetési költségő technológia. A kísérleteimben bemutatott technológiai és reszolválási mőveletek közvetlen segítséget jelenthetnek a szuperkritikus extrakcióval végzett reszolválások további kutatása, ill. megvalósítása során. 6. Közlemények Nemzetközi Folyóiratban Megjelent Közlemények: I.) Székely, E.; Simándi, B.; Illés, R.; Molnár, P.; Gebefügi, I.; Kmecz, I.; Fogassy, E. Application of supercritical fluid extraction for fractionation of enantiomers. J. Supercrit. Fluids, (2004), 31, 33. (IF:2.275; idézettség: 6 független) II.) Molnár, P.; Székely, E.; Simandi, B.; Keszei, S.; Lovász, J.; Fogassy, E. Enantioseparation of ibuprofen by supercritical fluid extraction. J. Supercrit. Fluids, (2006), 37, 384. (IF: 2,037; idézettség: 2 független) III.) Molnár, P.; Bombicz, P.; Varga, Cs.; Bereczki, L.; Székely, E.; Pokol, Gy.; Fogassy, E.; Simandi, B. Influence of benzylamine on the resolution of ibuprofen with (+)-(R)-phenylethylamine via supercritical fluid extraction. Chirality (2008) Accepted article. DOI: /chir (IF:2,436*) 9

11 IV.) Molnár, P.; Thorey, P.; Bánsághi, Gy.; Székely, E.; Poppe, L.; Tomin, A.; Kemény, S.; Fogassy, E.; Simándi, B. Resolution of racemic trans-1,2-cyclohexanediol with tartaric acid. Tetrahedron: Asymmetry. (2008), 19, (IF: 2,634*) * 2007-es adat Nemzetközi Konferencia Közlemények: V.) Székely, E.; Simándi, B.; Molnár, P.; Bálint, J.; Kmecz, I.; Fogassy, E.; Kozma, D.; Kassai, Cs. Separation of alcohol enantiomers via complex formation followed by supercritical fluid extraction. High Pressure in Venice 4 th International Symposium on High Pressure Process Technology and Chemical Engineering, 22 nd -25 th September Venice, Italy, in Bertucco A. (ed.): Proceedings of 4 th International Symposium on High Pressure Process Technology and Chemical Engineering, (2002), , ISBN VI.) Simándi, B.; Székely, E.; Kmecz, I.; Fogassy, E.; Molnár, P.; Sawinsky, J. Separation of enantiomers by supercritical fluid extraction. ECCE, 4th European Congress of Chemical Engineering, 21 st -25 th September (2003), Granada, Spain. VII.) Székely, E.; Molnár, P.; Simándi, B.; Keszei, S.; Fogassy, E. Enantioseparation of Ibuprofen by supercritical fluid extraction. 7 th International Symposium on Supercritical Fluids, 1 st -4 th May (2005), Orlando, Florida, USA. VIII.) Molnár, P.; Lovász, J.; Székely, E.; Simándi, B.; Keszei, S.; Fogassy, E. Influence of added achiral compound on the resolution of (+/-)-ibuprofen via supercritical fluid extraction. 17 th International Congress of Chemical and Process Engineering; CHISA, Separation Processes, Prague, Czech Republic, 27 th -31 st August (2006), 2, 265, ISBN Szóbeli Elıadás IX.) X.) Tunyogi, T.; Simándi, B.; Székely, E.; Molnár, P.; Szatzker, G. Reverse Dutch resolution of chiral alcohol enantiomers by supercritical fluid extraction. 17 th International Congress of Chemical and Process Engineering; CHISA, Separation Processes, Prague, Czech Republic, 27 th -31 st August (2006), 2, 263, ISBN Molnár, P.; Székely, E.; Tunyogi, T.; Simándi, B.; Fogassy, E. Comparison of Dutch resolution techniques using supercritical extraction. 5 th International Symposium in Chemical Engineering and Pressure Processes (EFCE Event 661), Segovia, Spain, 24 th -27 th June (2007), 81. Szóbeli Elıadás XI.) Thorey, P.; Habulin, M.; Knez, Z.; Székely, E.; Molnár, P.; Simándi, B. Production of enantiomerically pure compounds by biocatalysis in non- 10

12 aqueous solvent or resolution by supercritical CO 2 extraction. 11 th European Meeting on Supercritical Fluids. Barcelona, Spain, 4 th -7 th May (2008), 337. ISBN: Hazai Folyóiratban Megjelent közlemények: XII.) Székely, E.; Molnár, P.; Simándi, B.; Fogassy, E.; Kemény, S.; Pokol, Gy. Királis alkoholok reszolválása szuperkritikus szén-dioxidos extrakcióval. Olaj, Szappan, Kozmetika, 51, (2002), 30. HU ISSN XIII.) Székely, E.; Simándi, B.; Molnár, P.; Kmecz, I.; Fogassy, E. Enantiomerek elválasztása szuperkritikus szén-dioxidos extrakcióval. Olaj, Szappan, Kozmetika, 54, (2005), 175. HU ISSN XIV.) Molnár, P.; Székely, E.; Simándi, B.; Keszei, S.; Lovász, J.; Fogassy E. Ibuprofen reszolválása szuperkritikus extrakcióval: a mintaelıkészítés hatásának vizsgálata. Olaj, Szappan, Kozmetika, 54, (2005), 197. HU ISSN XV.) Molnár, P.; Thorey, P.; Bánsághi, Gy.; Székely, E.; Tomin, A.; Poppe, L.; Kemény, S.; Fogassy, E.; Simándi, B. transz-1,2-ciklohexándiol reszolválása szuperkritikus extrakcióval. Olaj, Szappan, Kozmetika, 58, (2009), 88. HU ISSN XVI.) Hatházi, A.; de paz Barragan, E.; Molnár, P.; Székely, E.; Vida, L.; Fogassy, E.; Simándi, B. Racém mentol reszolválása szén-dioxidos extrakcióval. Olaj, Szappan, Kozmetika, 58, (2009), 93. HU ISSN Hazai Konferencia Közlemények: XVII.) Székely, E.; Molnár, P.; Simándi, B.; Fogassy, E.; Kemény, S. Királis alkoholok reszolválása szuperkritikus szén-dioxidos extrakcióval. Szuperkritikus oldószerek analitikai és mőveleti alkalmazása, Budapest, Május 23. (2002), 12, ISBN XVIII.) Molnár, P.; Székely, E.; Simándi, B.; Fogassy, E. Környezetbarát technológia racém transz-2-klór-ciklohexán-1-ol reszolválására. Mőszaki Kémiai Napok `03, Veszprém, Április (2003), 113, ISBN Szóbeli Elıadás XIX.) Molnár; P.; Székely, E.; Simándi, B.; Keszei, S.; Fogassy, E. (±)-Ibuprofen enantiomerjeinek elválasztása szuperkritikus állapotú szén-dioxiddal. Szuperkritikus Oldószerek Analitikai és Mőveleti Alkalmazása, Budapest, Május 19. (2005) 19, ISBN X. Szóbeli Elıadás 11

13 XX.) XXI.) XXII.) XXIII.) Molnár, P.; Székely, E.; Simándi, B.; Keszei, S.; Fogassy, E. Racém ibuprofén reszolválása szuperkritikus extrakcióval. Vegyészkonferencia, Hajdúszoboszló, Július (2005), 118, ISBN Szóbeli Elıadás Tunyogi, T.; Simándi, B; Székely, E.; Molnár, P.; Szatzker, G. Királis alkoholok reszolválása szuperkritikus szén-dioxidban fordított holland módszerrel. Mőszaki Kémiai Napok `06, Veszprém, Április (2006), 9, ISBN Molnár, P.; Tunyogi, T.; Székely, E.; Simándi, B.; Varga, Cs.; Bereczki, L.; Fogassy, E. A szuperkritikus szén-dioxidos extrakció alkalmazása a holland reszolválásban. Centenáriumi Vegyészkonferencia, Sopron, Május 29- Június 1. (2007), 285, ISBN Szóbeli Elıadás Molnár, P.; Thorey, P.; Bánsághi, Gy.; Székely, E.; Madarász, J.; Szilágyi, I.; Poppe, L.; Tomin, A.; Kemény, S.; Fogassy, E., Simándi, B. transz-1,2- Ciklohexándiol reszolválása szuperkritikus szén-dioxiddal. Szuperkritikus oldószerek analitikai és mőveleti alkalmazása, Budapest, Május 22. (2008), 23, ISBN Szóbeli Elıadás 12