Moderiba 200 mg filmtabletta 200 mg ribavirint tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 15 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

Átírás

1 1. A GYÓGYSZER NEVE Moderiba 200 mg filmtabletta Moderiba 400 mg filmtabletta Moderiba 600 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Moderiba 200 mg filmtabletta 200 mg t tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 15 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. Moderiba 400 mg filmtabletta 400 mg t tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 30 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. Moderiba 600 mg filmtabletta 600 mg t tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 45 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Moderiba 200 mg filmtabletta Bemetsz nélküli, kék, hosszúkás alakú filmtabletta, az egyik oldalán 3RP felirattal, a másik oldalán 200 felirattal ellátva. Moderiba 400 mg filmtabletta Bemetsz nélküli, kék, hosszúkás alakú filmtabletta, az egyik oldalán 3RP felirattal, a másik oldalán 400 felirattal ellátva. Moderiba 600 mg filmtabletta Bemetsz nélküli, kék, hosszúkás alakú filmtabletta, az egyik oldalán 3RP felirattal, a másik oldalán 600 felirattal ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Moderiba filmtabletta a krónikus hepatitis C kezelére szolgál, kizárólag alfa-2a peginterferonnal vagy alfa-2a interferonnal kombinációban alkalmazható. A Moderiba filmtabletta monoterápiaként nem alkalmazható. A Moderiba filmtabletta alfa-2a peginterferonnal vagy alfa-2a interferonnal kombinációban olyan felnőtt betegek számára javallt, akik szérum HCV-RNS pozitívak, beleértve a kompenzált cirrózisban szenvedő betegeket is (lásd 4.4 pont). Az alfa-2a peginterferonnal történő kombináció klinikailag stabil HIV-társfertőzben szenvedő betegek számára is javasolt, beleértve azokat a betegeket is, akik kompenzált cirrózisban szenvednek (lásd 4.3 pont). A Moderiba filmtabletta alfa-2a peginterferonnal kombinálva olyan betegek terápiájára javallt, akik még nem rzesültek kezelben, vagy akiknél az OGYI/30072/2014 OGYI/30074/2014 OGYI/30076/2014

2 előzőleg önmagában adott, illetve nel kombinált alfa-interferon (pegilált vagy nem-pegilált) kezel sikertelen volt. Kérjük, vegye figyelembe az alfa-2a peginterferon vagy az alfa-2a interferon alkalmazási előírását a rendelükre vonatkozó információ érdekében. 4.2 Adagolás alkalmazás A kezelt a krónikus hepatitis C kezelében jártas orvosnak kell elkezdenie monitoroznia. Az alkalmazás módja A filmtablettákat per os két rzletben kell bevenni étkez közben (reggel este). A teratogén hatása miatt a tablettákat nem szabad eltörni vagy szétmorzsolni. Adagolás A Moderiba filmtabletta alfa-2a peginterferonnal vagy alfa-2a interferonnal kombinációban alkalmazható. A pontos dózis a kezel időtartama attól függ, hogy melyik interferon kzítményt alkalmazzák. 2 Kérjük, hogy a dózisra a kezel időtartamára vonatkozóan további információ érdekében vegye figyelembe az alfa-2a peginterferon vagy az alfa-2a interferon alkalmazási előírását is, attól függően, hogy a Moderiba filmtablettát melyik kzítménnyel együtt fogják alkalmazni. Adagolás alfa-2a peginterferonnal kombinálva Alkalmazandó dózis Alfa-2a peginterferon oldatos injekcióval együtt adva a ajánlott dózisa a vírus genotípusától a beteg testtömegétől függ (lásd 1. táblázat). A kezel időtartama Alfa-2a peginterferonnal történő kombinációs terápia időtartama a vírus genotípusától függ. Azokat az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV-RNS kimutatható, a kezel előtti vírusterheltől függetlenül ig kell kezelni. A 24 hetes kezelt megfontolandó azoknál a betegeknél akik, - 1-es genotípussal fertőzöttek, vírusterhelük a kezel kezdetekor alacsony (low viral load, LVL) ( NE/ml) vagy - 4-es genotípussal fertőzöttek, akik a kezel 4. hetére HCV-RNS negatívvá válnak a 24. hétig HCV-RNS negatívak maradnak. A 24 hetes kezeli időtartam azonban nagyobb relapszus-kockázattal járhat, mint a ig tartó kezel (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a kezel időtartamának meghatározásához a kombinációs terápia tolerabilitását további prognosztikus faktorokat, mint pl. a fibrózis fokát is figyelembe kell venni. Még nagyobb körültekintsel kell mérlegelni a kezel időtartamának lerövidítét az olyan 1-es genotípusú betegek esetén, akiknek a kezdetben magas volt a vírusszáma (HVL) (> NE/ml), a kezel 4. hetére HCV-RNS negatívvá válnak, a 24. hétig változatlanul HCV-RNS negatívak maradnak, mivel a rendelkezre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy ez kifejezetten hátrányos hatást gyakorolhat a tartós virológiai válaszra. Azokat a 2-es vagy 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket, akikben a 4. héten HCV-RNS kimutatható - a kezel előtti vírusterheltől függetlenül - 24 hétig kell kezelben rzesíteni. A csak 16 hétig tartó kezel megfontolható azoknál a betegeknél, akiknél kezdetben alacsony a vírusterhel (LVL) ( NE/ml) áll fenn, 2-es vagy 3-as genotípusú HCV-vel fertőzöttek, a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak, a 16. hétig HCV-negatívak maradnak. Összességében a visszaes veszélye nagyobb, a válasz esélye kisebb lehet 16 hetes kezeli időtartam esetén, mint 24 hetes

3 kezelnél (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél a 24 hetes standard kezeli időtartamtól való eltér mérlegelekor figyelembe kell venni a kombinációs kezel tolerabilitását, további klinikai prognosztikus faktorokat, például a fibrózis mértékét. Nagyobb körültekintsel kell mérlegelni a kezel időtartamának a lerövidítét olyan 2-es vagy 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegek esetén, akiknek nagy a kezdeti vírusszáma (HVL) (> NE/ml), a kezel 4. hetére HCV-negatívvá válnak, mivel ez kifejezetten hátrányosan hathat a tartós virológiai válaszra (lásd 1. táblázat). Az 5-ös vagy 6-os genotípussal fertőzött betegekre vonatkozó adatok korlátozottak; ezért esetükben 48 hetes kombinációs kezel ajánlott nel. 1. táblázat A ajánlott dózisa alfa-2a peginterferonnal kombinációban adva HCV-ben szenvedő betegeknek Genotípus 1-es genotípus LVL RVR*-rel 1-es genotípus HVL RVR*-rel 4-es genotípus RVR-rel* 1-es vagy 4-es genotípus RVR* nélkül 3 A napi dózisa A kezel időtartama A 200/400/600mg-os filmtabletták száma < 75kg = 1000 mg 2-szer 400 mg (1 reggel, 1 este) 24 vagy + 1-szer 200 mg (1 este) 75kg = 1200 mg 2-szer 600 mg (1 reggel, 1 este) < 75kg = 1000 mg 2-szer 400 mg (1 reggel, 1 este) + 1-szer 200 mg (1 este) 75kg = 1200 mg 2-szer 600mg (1 reggel, 1 este) < 75kg = 1000 mg 2-szer 400 mg (1 reggel, 1 este) 24 vagy + 1-szer 200 mg (1 este) 75kg = 1200 mg 2-szer 600 mg (1 reggel, 1 este) < 75kg = 1000 mg 2-szer 400 mg (1 reggel, 1 este) + 1-szer 200 mg (1 este) 75kg = 1200 mg 2-szer 600 mg (1 reggel, 1 este) 800 mg (a) 16 (a) vagy 24 hét 2-szer 400 mg (1 reggel, 1 este) 2-es vagy 3-as genotípus LVL RVR**-rel 2-es vagy 3-as genotípus 800 mg 24 hét 2-szer 400 mg (1 reggel, 1 este) RVR**-rel 2-es vagy 3-as genotípus 800 mg 24 hét 2-szer 400 mg (1 reggel, 1 este) RVR** nélkül *RVR (rapid viral response): rapid vírusválasz (HCV-RNS nem mutatható ki) a 4. héten, HCV-RNS nem mutatható ki a 24. héten **RVR: rapid vírusválasz (HCV-RNS negatív) a 4. héten LVL: NE/ml; HVL: > NE/ml (a) Jelenleg nem tisztázott, hogy a kezel 16 hétre történő lerövidíte esetén a magasabb adagja (pl. /nap a testtömeg alapján) magasabb tartós virológiai választ (sustained virological response, SVR) eredményez-e, mint a 800 mg/nap dózis. Figyelembe véve a kezelre nem reagáló a visszaeső betegek ismételt kezelének szükségességét, nem ismert a kezdeti kezel időtartamának 24 hétről 16 hétre történő csökkentének végső klinikai hatása. Krónikus hepatitis C korábban már kezelt betegek A javasolt dózisa, 180 mikrogramm hetente egyszer adott alfa-2a peginterferonnal kombinálva <75 kg testtömegű betegnek naponta 1000 mg vagy 75 kg testtömegű betegeknek naponta 1200 mg, genotípustól függetlenül. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten a vírus kimutatható, be kell fejezni a kezelt. A terápia javasolt teljes ideje. Amennyiben a peginterferon- -kezelre nem reagáló, 1-es genotípussal fertőzött betegek kezele indokolt, a terápia javasolt teljes ideje 72 hét (lásd 5.1 pont).

4 HIV-HCV társfertőz A javasolt dózisa hetente egyszer adott 180 mikrogramm alfa-2a peginterferonnal kombinálva en át a következő: - 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, <75 kg testtömegű betegeknek: naponta 1000 mg - 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, 75 kg testtömegű betegeknek: naponta 1200 mg - nem 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknek naponta 800 mg adandó A nél rövidebb időtartamú kezelt még nem vizsgálták megfelelően. A terápiás válasz a válasz elmaradásának valószínűsíte korábban nem kezelt betegek Kimutatták, hogy a tartós válasz tekintetében prediktív a korai, 12. hétre bekövetkező virológiai válasz, ami a meghatározás szerint azt jelenti, hogy a vírusterhel 2 log értékkel csökken, vagy a HCV-RNS szintje kimutathatatlanul alacsony lesz (lásd 2. táblázat). 2. táblázat A 12. hétig bekövetkező virológiai válasz prediktív értéke az ajánlott adagolási séma alkalmazása esetén, peginterferon kombinációs terápia során Genotípus Negatív Pozitív Nincs válasz a 12. hétig Nincs tartós válasz Prediktív érték Válasz a 12. hétig Tartós válasz 1-es genotípus % (N =569) 2-es 3-as genotípus (N =96) 4 (97/102) % (3/3) Prediktív érték % (271/467) % (81/93) Hasonló negatív prediktív értéket figyeltek meg azoknál a HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeknél, akiket alfa-2a peginterferon-monoterápiával vagy nel kombinált terápiával kezeltek (100% [130/130]), illetve 98% [83/85]). Kombinációs terápiában rzesülő 1-es genotípusú 2/3-as genotípusú HCV HIV társfertőzben szenvedő betegeknél 45%-os (50/110) 70%-os (59/84) pozitív prediktív értékeket figyeltek meg. A terápiás válasz a válasz elmaradásának valószínűsíte korábban már kezelt betegek A kezelre nem reagáló betegeknél a 48- vagy 72 hetes ismételt kezel során a 12. heti vírus-szuppresszió (nem kimutatható HCV-RNS-szint <50 NE/ml) a tartós virológia válasz tekintetében prediktívnek bizonyult. A tartós virológiai válasz elmaradásának valószínűsége 96% (363/380) 48 hetes kezelsel 96% (324/339) 72 hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre nem alakult ki vírus-szuppresszió. A tartós virológiai válasz valószínűsége 35% (20/57) 48 hetes kezelsel 57% (57/100) 72 hetes kezelsel abban az esetben, ha a 12. hétre kialakult a vírus-szuppresszió. Adagolás alfa-2a interferonnal kombinálva Alkalmazandó dózis Alfa-2a interferon oldatos injekcióval együtt adva a ajánlott dózisa a beteg testtömegétől függ (lásd 3. táblázat). A kezel időtartama Az alfa-2a interferonnal végzett kombinációs terápiával a betegeket legalább 6 hónapig kell kezelni. Az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknek en át kell kapniuk kombinációs terápiát. Az egyéb genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél a kezel időtartamának re történő meghosszabbítása egyéb prognosztikus faktorokon kell alapulnia (például magas kiindulási vírusterhel, férfi nem, >40 éves kor áthidaló fibrózis igazolt jelenléte).

5 3. táblázat A ajánlott dózisa alfa-2a interferonnal kombinációban 5 A beteg testtömege (kg) A napi dózisa A kezel időtartama A 200/400/600mg-os filmtabletták száma < mg 24 vagy 2-szer 400 mg (1 reggel, 1 este) + 1-szer 200 mg (1 este) mg 24 vagy 2-szer 600 mg (1 reggel, 1 este) Dózismódosítás mellékhatások miatt Kérjük, az alfa-2a peginterferon vagy az alfa-2a interferon alkalmazási előírásában lévő további információkat vegye figyelembe arra vonatkozóan, hogy az egyes kzítmények esetében hogyan kell a dózist módosítani a kezelt abbahagyni. Ha súlyos mellékhatások vagy laboratóriumi eltérek alakulnak ki a alfa-2a peginterferonnal vagy a alfa-2a interferonnal történő kombinációs kezel alatt, módosítani kell az egyes kzítmények dózisát a mellékhatások megszűnéig. Dózismódosítási útmutatókat dolgoztak ki a klinikai vizsgálatok során (lásd 4. táblázat Dózismódosítási útmutató a kezel következtében fellépő anaemia kezelére). Ha a mellékhatások a dózismódosítás után is fennállnak, lehet, hogy a, vagy mind a mind az alfa-2a peginterferon vagy az alfa-2a interferon kezel abbahagyására is szükség lehet. 4. táblázat Dózismódosítási útmutató a kezel következtében fellépő anaemia kezelére Laboratóriumi értékek Csak a dózisát csökkentse 600 mg/napra, ha*: Hagyja abba a adását, ha**: Hemoglobinszint <10 g/dl <8,5 g/dl azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében nincs szívbetegség Hemoglobinszint azoknál a betegeknél, 2 g/dl csökken a hemoglobinszintben bármelyik 4 hetes periódus alatt a <12 g/dl 4 hetes csökkentett dózisú kezel ellenére akiknek az anamnézisében stabil szívbetegség szerepel kezel folyamán (tartós dóziscsökkent) * Azok a betegek, akiknél a dózisát napi 600 mg-ra csökkentették, egy 200 mg-os tablettát kapnak reggel, két 200 mg-os tablettát vagy egy 400 mg-os tablettát este. ** Ha a kóros eltérek megszűnnek, a kezel újra kezdhető napi 600 mg-os adaggal, mely tovább emelhető napi 800 mg-ra, ha a kezelőorvos ezt jónak látja. Magasabb dózisokra azonban nem ajánlatos visszatérni. Különleges betegcsoportok Alkalmazás vesekárosodás esetén: Az ajánlott kezeli protokoll (a 75 kg testtömeg határértékre korrigálva) nagymértékben növeli a plazmakoncentrációját vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A dózismódosításra vonatkozó speciális ajánlásokhoz nincs elegendő adat a biztonságosságáról, hatásosságáról farmakokinetikájáról olyan betegeknél, akiknél a szérum kreatininszint >2 mg/dl, vagy a kreatinin-clearance értéke <50 ml/perc függetlenül attól, hogy hemodializálják-e vagy sem (lásd 5.2 pont). Ezen betegek esetében tehát a t csak nagyon indokolt esetben szabad alkalmazni. A terápiát rendkívüli óvatossággal kell elkezdeni (vagy folytatni,

6 6 ha a vesekárosodás a terápia során alakul ki), a hemoglobin koncentrációt pedig gondosan monitorozni kell, ha szükséges, korrigálni kell az egz kezeli periódus alatt (lásd 4.4 pont). Alkalmazás májkárosodás esetén: a májfunkció nem befolyásolja a farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont), ezért nincs szükség a dózismódosítására májkárosodásban szenvedő betegek esetén. Az alfa-2a-peginterferon az alfa-2a-interferon alkalmazása ellenjavallt dekompenzált cirrózisban a súlyos májkárosodás egyéb eseteiben. Alkalmazás 65 évesnél idősebb betegeknél: az életkor valószínűleg nem befolyásolja jelentős mértékben a farmakokinetikáját. A vesefunkciót azonban, ugyanúgy, mint fiatal betegek esetében, meg kell határozni a adás megkezde előtt. Alkalmazás 18 évesnél fiatalabb betegeknél: A -kezel nem javasolt gyermekek serdülőkorúak (< 18 év) számára, mivel nincs elég adat az alfa-2a peginterferonnal az alfa-2a interferonnal történő kombináció biztonságosságára a hatásosságára vonatkozóan. Gyermekeknél serdülőknél (6-18 éves) alfa-2a peginterferonnal történő kombinációra vonatkozóan csak korlátozott számú biztonságossági hatásossági adat áll rendelkezre (lásd 5.1 pont). 4.3 Ellenjavallatok Az alfa-2a peginterferon vagy az alfa-2a interferon ellenjavallatait lásd a két kzítmény alkalmazási előírásaiban. - nel vagy a kzítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - várandós nők (lásd 4.4 pont). A t tilos elkezdeni addig, amíg be nem bizonyosodik, hogy a közvetlenül a kezel előtt elvégzett terhességi teszt negatív; - szoptató anyák (lásd 4.6 pont); - már előzetesen is fennálló súlyos szívbetegség, beleértve az instabil vagy a kezeletlen szívbetegséget is, az előző 6 hónapban; - súlyos májműködi zavar vagy dekompenzált májcirrózis; - haemoglobinopathiák (pl. thalassemia, sarlósejtes vérszegénység); - az alfa-2a peginterferon-kezel megkezde ellenjavallt cirrózisos 6 Child-Pugh pontszámos HIV-HCV fertőzött betegeknél, kivéve, ha az indirekt hyperbilirubinaemia gyógyszerek, például atazanivir vagy indinavir következménye. 4.4 Különleges figyelmeztetek az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedek Pszichiátriai központi idegrendszeri (KIR) zavarok: Súlyos KIR-i hatásokat, elsősorban depressziót, öngyilkossági gondolatokat öngyilkossági kísérletet figyeltek meg egyes betegeknél alfa-2a peginterferon vagy alfa-2a interferon kombinációs kezel során, sőt a kezel befejeze után is, főleg a 6 hónapos követi periódus alatt. Egyéb KIR-i hatásokat, beleértve az agresszív magatartást is (amely néha mások ellen irányult, mint gyilkossági gondolat), bipoláris zavarokat, mániát, zavartságot a mentális státus megváltozását is megfigyelték alfa-interferonokkal történő kezel során. A betegeket szigorúan monitorozni kell, hogy nem jelentkezik-e náluk pszichiátriai zavarra utaló bármilyen jel vagy tünet. Ilyen tünetek fellépe esetén a gyógyszert rendelő orvosnak gondolnia kell arra, hogy a fellépő mellékhatások akár súlyosak is lehetnek, ezért szükség esetén azok megfelelő kezelét is fontolóra kell venni. Ha a pszichiátriai tünetek folyamatosan fennállnak vagy rosszabbodnak, vagy öngyilkossági gondolatokat zlelnek, javasolt a az alfa-2a peginterferonnal vagy alfa-2a interferonnal történő kezelt abbahagyni, a beteget orvosi felügyelet alatt kell tartani, szükség estén pedig pszichiátriai kezelben kell rzesíteni.

7 7 Súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegek, vagy olyan betegek, akiknek az anamnézisében súlyos pszichiátriai állapot szerepel: ha súlyos pszichiátriai állapotban lévő betegeknek vagy olyan betegeknek, akiknek az anamnézisében súlyos pszichiátriai állapot szerepel, alfa-2a peginterferon vagy alfa-2a interferon kombinált kezelben kell rzesülniük, akkor azt csak abban az esetben szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai állapot megfelelő diagnosztizálása egyénre szabott kezele biztosított. Az alfa-2a peginterferonra az alfa-2a interferonra vonatkozó különleges figyelmezteteket az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedeket lásd a két kzítmény alkalmazási előírásaiban. A krónikus hepatitis C vírusfertőzben szenvedő minden betegnél májbiopsziát végeztek a vizsgálatba történő bevonás előtt, de bizonyos esetekben (pl. 2-es vagy 3-as genotípusú betegeknél) szövettani igazolás nélkül is lehet kezelt végezni. Az érvényes kezeli ajánlásokat figyelembe véve kell eldönteni, hogy kell-e májbiopsziát végezni a kezel megkezde előtt. A normál ALAT (SGPT) értékkel rendelkező betegeknél általában a fibrózis lassabban alakul ki, mint a magasabb ALAT értékű betegeknél. Ezt mérlegelni kell egyéb olyan tényezőkkel együtt, mint pl. a HCV genotípus, az életkor, az extrahepatikus manifesztációk, a fertőz átadásának kockázata stb., amelyek befolyásolhatják a döntt a kezelre vonatkozóan. Teratogén kockázat (lásd 4.6 pont Termékenység, terhesség szoptatás) A nel történő kezel megkezde előtt az orvosnak rzletesen fel kell világosítania a beteget a -kezel teratogén kockázatáról; a hatékony folyamatos fogamzásgátlás szükségességéről; arról az eshetőségről, hogy fogamzásgátló módszerek nem tökéletesen biztonságosak; arról, hogy a -kezel alatt bekövetkezett terhességnek milyen következményei lehetnek. A terhesség laboratóriumi ellenőrzére vonatkozóan lásd a Laboratóriumi vizsgálatok című rzt. Karcinogenitás: a mutagén hatású néhány in vivo in vitro genotoxicitási tesztben, ezért a potenciális karcinogén hatása nem zárható ki (lásd 5.3 pont). Hemolízis a kardiovaszkuláris rendszer: klinikai vizsgálatokban a hemoglobinszint 10 g/dl alá történő csökkene a 48 hetes, az alfa-2a peginterferonnal történő kombinációja mellett a betegek 15%-ában, alfa-2a interferonnal történő kombináció mellett a betegek 19%-ában következett be. Ha a 800 mg t 24 héten át adták peginterferonnal, a betegek 3%-ánál csökkent a hemoglobinszint 10 g/dl alá. Nőknél az anaemia kialakulásának kockázata nagyobb. Bár a nek nincs direkt kardiovaszkuláris hatása, a hez társuló anaemia a szívműköd romlását, vagy a koszorúér-betegség tüneteinek exacerbációját, vagy mindkettőt eredményezheti. Ezért a t kellő óvatossággal kell alkalmazni már fennálló szívbetegség esetén. A kardiális státuszt a kezel megkezde előtt fel kell mérni, klinikailag monitorozni kell a terápia során; ha kardiális státuszt illetően bármilyen romlás következik be, a kezelt le kell állítani (lásd 4.2 pont). Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus /vagy megelőző vagy jelenleg is fennálló arrhyhtmia szerepel, szigorúan monitorozni kell. Már fennálló szívműködi zavarok esetén javasolt EKG-t kzíteni a kezel megkezde előtt a kezel folyamán is. A szívritmuszavarok (elsősorban supraventricularis arrhythmiák) általában reagálnak a szokásos terápiára, de a kezel abbahagyására is szükség lehet. Ribavirin peginterferon azatioprinnel történő együttadását követően a 3. a 7. hét között pancytopenia csontvelő-szuppresszió előfordulásáról számoltak be a szakirodalomban. Ez a myelotoxicitás 4-6 héten belül reverzíbilis volt a HCV elleni virális terápia azatioprin együttadásának felfüggeszte után, nem jelentkezett egyik terápia önálló újraindításakor sem (lásd 4.5 pont). Ribavirin alfa-2a peginterferon kombinációs terápia alkalmazását nem vizsgálták olyan, korábbi kezelre nem reagáló, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek esetében, akik az előző kezelüket hematológiai nemkívánatos esemény miatt szakították meg. Ha az orvos ezeknél a betegeknél a

8 kezel mellett dönt, akkor az ismételt kezel előnyeinek kockázatainak gondos mérlegele szükséges. Heveny túlérzékenység: ha heveny túlérzékenységi reakció (pl. urticaria, angiooedema, bronchusgörcs, anaphylaxia) alakul ki, a -kezelt azonnal le kell állítani, megfelelő kezelt kell alkalmazni. Átmeneti bőrkiüt nem indokolja a kezel megszakítását. 8 Májfunkció: azoknál a betegeknél, akiknél a kezel folyamán májelégtelenségre utaló jel alakul ki a kombinált alfa-2a peginterferon- vagy alfa-2a interferon-kezel következtében, a kezelt abba kell hagyni. Ha az ALAT (SGPT) értékek emelkede folyamatos a dóziscsökkent ellenére klinikailag jelentős szintet ér el, vagy ha emelkedett direkt bilirubinszinttel jár együtt, a kezelt abba kell hagyni. Vesekárosodás: Kóros veseműködű betegeknél a látszólagos clearance csökkene miatt a farmakokinetikája megváltozik. Ezért ajánlott, hogy a vesefunkciót minden betegnél a -kezel megkezde előtt, lehetőleg a kreatinin-clearance becslével határozzák meg. Jelentős plazmakoncentráció emelked zlelhető az ajánlott dózisok alkalmazásakor azoknál a betegeknél, akiknél a szérum kreatininszint >2 mg/dl, vagy a kreatinin-clearance <50 ml/perc. Nincs elegendő adat a biztonságosságáról, hatásosságáról farmakokinetikájáról ezen betegcsoportban ahhoz, hogy a speciális dózismódosításra vonatkozóan javaslatokat lehessen adni (lásd 5.2 pont). Az ilyen betegeknél nem szabad -kezelt kezdeni (vagy folytatni, ha a vesefunkció romlása a kezel alatt jelentkezett), akár dializálják őket, akár nem, kivéve, ha azt elengedhetetlennek tekintik. Rendkívüli gondosság szükséges. A kezel folyamán a hemoglobinkoncentrációt állandóan monitorozni kell, ha szükséges, korrekciót kell végezni (lásd 4.2 pont). Szemzeti elváltozások: A t alfa-interferonnal kombinációban alkalmazzák. Az alfa-interferonnal történő kombinációs kezelek során ritkán beszámoltak retinopathiáról, beleértve a retinabevérzt is, gyapottépre hasonlító gócokról, papillaödémáról, opticus neuropathiáról retina-artéria vagy véna elzáródásról, melyek látásvesztt eredményezhetnek. Minden betegnél szemzeti vizsgálatot kell végezni a kezel megkezde előtt. Látásromlásról vagy látásvesztről panaszkodó betegeket azonnali teljes körű szemzeti kivizsgálásra kell küldeni. Azoknál a betegeknél, akiknek már előzőleg is voltak szemzeti problémái (pl. diabeteses vagy hypertoniás retinopathiája) rendszeres szemzeti vizsgálatokat kell végezni az alfa-interferonnal történő kombinációs terápia során. Az alfa-interferonnal történő kombinációs kezelt abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknek új szemzeti problémák jelentkeznek vagy a meglevő szempanaszok romlanak. Transzplantáció: Az alfa-2a peginterferon- a -kezel hatásossága biztonságossága máj- egyéb szervtranszplantált betegeknél nem bizonyított. Önmagába, illetve nel kombinációban adott alfa-2a peginterferon-kezel alatt máj- vesegraft-kilökődt jelentettek. HIV/HCV társfertőz: kérjük, vegye figyelembe a HCV-terápiával együtt alkalmazott megfelelő antiretrovirális kzítmények alkalmazási előírását is, hogy megismerje tudja kezelni ezen kzítmények toxicitását. Ezek a toxikus hatások át is fedhetik a nel kombinációban vagy monoterápiában alkalmazott alfa-2a peginterferon toxikus hatásait. Az NR15961 vizsgálatban, amelyben a betegeket egyidejűleg kezelték sztavudinnel interferon terápiával nel vagy anélkül, a hasnyálmirigy-gyulladás /vagy a laktát acidózis incidenciája 3% (12/398) volt. HIV-vel is fertőzött krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél, akik nagyon aktív antiretrovirális terápiát (Highly Active Anti-Retroviral Therapy [HAART]) kapnak, nagyobb lehet a súlyos mellékhatások (pl. laktát acidózis; perifériás neuropathia; hasnyálmirigy-gyulladás) kockázata. HAART terápiában rzesülő, társfertőzben szenvedő, előrehaladott cirrózisos betegek esetében is nagymértékben nő a máj dekompenzáció akár a halál kockázata, ha a beteg interferonnal kombinált -kezelben rzesül. Társfertőzben szenvedő cirrotikus betegeknél a máj dekompenzáció fokozott akkor, ha a kezel kezdetekor a következő eltérek vannak jelen: emelkedett szérum

9 bilirubinszint, csökkent hemoglobinszint, emelkedett alkalikus foszfatáz érték, vagy csökkent thrombocytaszám didanozin (ddi)-kezel. Ezért körültekintően kell eljárni, ha alfa-2a peginterferon- -kezelsel egzítik ki a HAART terápiát (lásd 4.5 pont). Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont). A társfertőzben szenvedő betegeknél a kezel alatt szigorúan monitorozni kell a dekompenzált májműködre utaló jeleket tüneteket (beleértve az ascitest, encephalopathiát, varix vérzt, a máj károsodott szintetizáló működét; pl. Child-Pugh pontszám 7 vagy annál nagyobb). A Child-Pugh pontszámot a kezelsel kapcsolatos körülmények (pl. indirekt hyperbilirubinaemia, csökkent albuminszint) is befolyásolhatják, az nem feltétlenül a májműköd dekompenzációjának tulajdonítható. Az alfa-2a peginterferon vagy alfa-2a interferon plusz kombinációs kezelt azonnal abba kell hagyni dekompenzált májműködű betegek esetében. A a didanozin együttadása nem javasolt a mitokondriális toxicitás veszélye miatt (lásd 4.5 pont). Továbbá kerülni kell a sztavudin együttadását annak érdekében, hogy korlátozzák az átfedő mitokondriális toxicitás kockázatát. 9 Laboratóriumi vizsgálatok: a kezel megkezde előtt minden betegnél a szokásos hematológiai vérkémiai vizsgálatokat el kell végezni (teljes vérkép minőségi vérkép, thrombocytaszám, elektrolitok, glükóz, szérum kreatinin, májfunkciós vizsgálatok, húgysav). Irányelvnek tekinthető, a kombinált - alfa-2a peginterferon- vagy alfa-2a interferon-kezel megkezde előtt elfogadható kiindulási értékek: Hemoglobinszint: 12 g/dl (nők) 13 g/dl (férfiak) Thrombocytaszám: /mm 3 Neutrophil granulocytaszám: 1500/mm 3 Azon HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegeknél, akiknél a CD4 sejtszám 200 sejt/µl alatti, a hatásosságra biztonságosságra vonatkozóan csak kev adat áll rendelkezre, ezért alacsony CD4 sejtszámú betegek esetében óvatosság szükséges. A laboratóriumi vizsgálatokat a kezel hetében kell elvégezni, majd ezután rendszeresen, a klinikai állapotnak megfelelően. Fogamzóképes korban lévő nők: a nőbetegekkel havonta kell terhességi tesztet végeztetni a kezel folyamán 4 hónapig a kezel befejeze után. A férfibetegek partnereivel is rutin terhességi tesztet kell végeztetni a kezel során havonta még 7 hónapig a kezel befejeze után. A -kezel során a húgysavszint a hemolízis következtében emelkedhet, ezért az erre hajlamos betegeknél a köszvény kialakulását gondosan monitorozni kell. Dentalis periodontalis betegségek: a alfa-2a peginterferon kombinációs kezelben rzesülő betegeknél beszámoltak dentalis periodontalis betegségekről, melyek a fogak elvesztéhez vezethetnek. Ezenkívül tartós alfa-2a peginterferon kombinációs kezelben rzesülő betegeknél a szájszárazságnak károsító hatása lehet a fogakra a szájnyálkahártyára. Ezért a betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk, rendszeresen fogászati vizsgálaton kell rzt venniük. Emellett néhány betegnél hányás is jelentkezhet. Amennyiben ez bekövetkezne, a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a kezelt követően alaposan öblítsék ki a szájukat. Laktóz: Ez a kzítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a kzítményt.

10 Gyógyszerkölcsönhatások egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat végeztek a nel, alfa-2a peginterferonnal, alfa-2b interferonnal antacidokkal kombinációban. A koncentrációk hasonlóak, ha önmagában adják vagy egyidejűleg alfa-2b interferonnal vagy alfa-2a peginterferonnal. A -kezel abbahagyása után bármilyen kölcsönhatás lehetősége akár 2 hónapig is fennállhat (5 felezi idő a re vonatkozóan), mert hosszú a felezi ideje. Az emberi patkány máj mikroszóma preparátumokon végzett in vitro vizsgálatok nem utaltak arra, hogy a metabolizmusában a citokróm P450 enzimrendszer rzt venne. A nem gátolja a citokróm P450 enzimeket. A toxicitási vizsgálatok alapján nincs arra bizonyíték, hogy a indukálná a májenzimeket, ezért kicsi a valószínűsége a P450 enzimen alapuló kölcsönhatásoknak. Antacid: a 600 mg biohasznosulása csökkent, ha alumínium-, magnézium- metikon-tartalmú antaciddal adták együtt; az AUC tf 14%-kal csökkent. Lehet, hogy a csökkent biohasznosulás az elhúzódó tranzit vagy a módosult ph eredménye. Ezt a kölcsönhatást klinikailag nem tekintik jelentősnek. Nukleozid analógok: kimutatták, hogy a in vitro gátolja a zidovudin a sztavudin foszforilációját. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert. Ezek az in vitro eredmények azonban felvetik azt a lehetőséget, hogy a a zidovudin vagy a a sztavudin együttadása a HIV virémia fokozódásához vezet. Ezért javasolt a HIV RNS szintjének szigorú monitorozása, ha a tablettákat együtt adják e két gyógyszer valamelyikével. Ha a HIV RNS szintek emelkednek, át kell gondolni a a reverz transzkriptáz-gátlók együttes adását. Didanozin (ddi): nem ajánlott a t didanozint együtt adni. A didanozin vagy az aktív metabolitjának (dideoxiadenozin-5 -trifoszfát) expozíciója nő in vitro, ha a didanozint nel együtt adják. Halálos kimenetelű májelégtelenség perifériás neuropathia, hasnyálmirigy-gyulladás tüneteket okozó hiperlaktacidémiáról /laktát acidózisról számoltak be nel történő együttadás esetén. Azatioprin: a inozin-monofoszfát-dehidrogenázra gyakorolt inhibitor hatása gátolhatja az azatioprin metabolizmusát, amely a 6-metiltioinozin monofoszfát (6-MTIMP) lehetséges felhalmozódásához vezethet, ami az azatioprinnel kezelt betegeknél myelotoxicitással társult. Ribavirin alfa-2a peginterferon azatioprinnel történő együttadása kerülendő. Olyan egyedi esetekben, amikor a azatioprin együttadásának előnye nagyobb a lehetséges kockázatnál, akkor az azatioprin egyidejű alkalmazása alatt a myelotoxicitás tüneteinek felismere érdekében szoros hematológiai monitorozás szükséges, ekkor az ezekkel a gyógyszerekkel végzett kezelt abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegek Nem figyeltek meg egyértelmű gyógyszerkölcsönhatást annál a 47 HIV-HCV társfertőzben szenvedő betegnél, akiknél a egyes nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (lamivudin, zidovudin vagy sztavudin) intracelluláris foszforilációjára gyakorolt hatásának elemzére egy 12 hetes farmakokinetikai alvizsgálatot végeztek. A nagy variabilitás miatt a konfidencia intervallumok meglehetősen szélesek voltak. A nukleozid reverz transzkriptáz-gátlók (NRTI-k) egyidejű adagolása a plazmaszintjét valószínűleg nem befolyásolja. Ribavirin által kiváltott anaemia súlyosbodását jelentették, amikor HIV kezel rzeként zidovudint alkalmaztak, bár a pontos mechanizmus még nem ismert. Ribavirin zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont). A már folyamatban lévő kombinációs ART-kezel esetén a zidovudin helyettesítét meg kell fontolni. Ez különösen fontos olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében zidovudin által kiváltott anaemia szerepel.