I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE TORISEL 25 mg/ml koncentrátum és hígító folyadék oldatos infúzióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 30 mg temszirolimusz injekciós üvegenként. 1 ml koncentrátum 25 mg temszirolimuszt tartalmaz. Hígítást követően az oldat 10 mg/ml temszirolimuszt tartalmaz (lásd 6.6 pont). Segédanyagok: A koncentrátum injekciós üvegenként 474 mg, a hígító folyadék pedig injekciós üvegenként 358 mg vízmentes alkoholt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum és hígító folyadék oldatos infúzióhoz. A koncentrátum tiszta, színtelen, illetve világossárga, alapjában véve látható részecskéktől mentes oldat. A hígító folyadék tiszta, illetve enyhén zavaros, világossárga vagy sárga, alapjában véve látható részecskéktől mentes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A TORISEL olyan, előrehaladott vesesejtes karcinómás betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akiknél a hat prognosztikus kockázati tényező közül legalább három fennáll (lásd 5.1 pont). 4.2 Adagolás és alkalmazás A TORISEL-t a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell alkalmazni. A temszirolimusz ajánlott dózisa előrehaladott vesesejtes karcinómában, intravénásan 25 mg, amelyet hetente egyszer, perces infúzió formájában adnak be (lásd 6.6 pontban a hígításra, beadásra és megsemmisítésre vonatkozó utasításokat). A betegeknek kb. 30 perccel minden egyes temszirolimusz dózismegkezdése előtt mg intravénás difenhidramint (vagy hasonló antihisztamint) kell adni. A TORISEL-kezelést addig kell folytatni, amíg a terápia a beteg számára már nem nyújt klinikai előnyöket vagy elfogadhatatlan toxicitás lép fel. A vizsgált beteg-populációk (pl. nemek, idős betegek) egyikében sincs szükség specifikus dózismódosításra. 2

3 A gyanított mellékhatások kezelése a temszirolimusz-terápia átmeneti megszakítását és/vagy a dózis csökkentését igényelheti. Ha valamely gyanított mellékhatás nem kezelhető az adagolás elhalasztásával, a temszirolimusz dózisa heti 5 mg-os részletekben csökkenthető. Gyermekgyógyászati alkalmazás Gyermekkorú betegek körében a tapasztalatok korlátozottak. A biztonságosságot és a hatásosságot gyermekkorú betegek esetében nem igazolták. Ezért a TORISEL alkalmazása gyermekkorú betegcsoport számára nem javasolt, ameddig nem állnak rendelkezésre a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó további adatok. Idős betegek Nincs szükség specifikus dózismódosításra. Vesekárosodás Vesekárosodott betegek esetében nem javallott a temszirolimusz dózisának módosítása. A temszirolimusz óvatosan alkalmazandó súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A temszirolimuszt óvatosan kell alkalmazni májkárosodott betegeken. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem ajánlott a temszirolimusz alkalmazása (lásd 4.4 pont). 4.3 Ellenjavallatok A temszirolimusszal, annak metabolitjaival (köztük a szirolimusszal), a poliszorbát 80-nal vagy a TORISEL bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Gyermekgyógyászati alkalmazás A temszirolimusz nem javallott gyermekkorú betegek számára a biztonságosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt. Idős betegek Egy fázis III vizsgálat eredményei alapján az idős betegeknél valószínűbb bizonyos mellékhatások, köztük az ödéma, illetve a pneumonia kialakulása. Vesekárosodás Mivel a temszirolimusz nem a vesén át ürül, nem végeztek vizsgálatokat különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegek körében (lásd 4.2 pont). A TORISEL-t nem vizsgálták hemodializált betegeknél. Májkárosodás A temszirolimusz elsősorban a májon keresztül ürül. Jelenleg nem áll rendelkezésre adat a májműködési zavar és/vagy a májmetasztázisok temszirolimusz eloszlására gyakorolt hatásáról (lásd 4.2 pont). Intracerebrális vérzés A központi idegrendszeri daganatos betegek (primer központi idegrendszeri daganatok vagy metasztázisok) és/vagy a véralvadásgátló kezelés alatt állók az intracerebrális vérzés (beleértve a halálos kimenetelt) fokozott kockázatának lehetnek kitéve a temszirolimusz-terápia során. Veseelégtelenség Veseelégtelenséget (beleértve a halálos kimenetelű eseteket) figyeltek meg TORISEL-kezelésben részesülő előrehaladott vesesejtes rákos és/vagy előzetesen kialakult beszűkült vesefunkciójú betegek esetében (lásd 4.8 pont). 3

4 Szürkehályog Némely, a temszirolimusz és az alfa-interferon kombinációjával kezelt beteg esetében szürkehályogot figyeltek meg. Túlérzékenység A TORISEL alkalmazása túlérzékenységi reakciókkal, köztük anafilaxiás reakciókkal társult (lásd 4.8 pont). Ha a betegnél a TORISEL infúzió alkalmazása során a premedikáció ellenére túlérzékenységi reakció alakul ki, az infúziót le kell állítani, és a beteget legalább percen át megfigyelés alatt kell tartani (a reakció súlyosságától függően). Az orvos belátása szerint a kezelés egy H 1 -receptor-antagonista (pl. difenhidramin) adásával folytatható, ha előzetesen nem került alkalmazásra, és/vagy H 2 -receptor-antagonista (20 mg intravénás famotidin vagy 50 mg intravénás ranitidin) alkalmazható a TORISEL infúzió újraindítása előtt. Az infúzió ekkor alacsonyabb sebességgel (60 percig terjedően) indítható újra. Mivel az intravénás temszirolimusz infúzió elindítása előtt H 1 -antihisztamin alkalmazása ajánlott, a temszirolimuszt óvatosan kell adni az antihisztaminokkal szemben ismerten túlérzékeny betegeknek, vagy olyanoknak, akik más egészségügyi okok miatt nem kaphatnak antihisztamint. A szirolimusz szájon át történő alkalmazása során túlérzékenységi reakciók, köztük anafilaxiás/anafilaktoid reakciók, angioödéma, exfoliatív dermatitis és túlérzékenység miatti vasculitis alakult ki. Hyperglykaemia/glükóz-intolerancia/diabetes mellitus A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy diabéteszes és nem diabéteszes betegek TORISEL-kezelése során megemelkedhet a vércukorszint. Klinikai vizsgálatokban a betegek 26%-ánál jelentettek mellékhatásként hyperglykaemiát. Ez az inzulin és/vagy a vércukorszint-csökkentő gyógyszerek adagjának növelését vagy alkalmazásuk megkezdését teheti szükségessé. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelentsék a túlságosan erős szomjúságot, illetve a vizelet mennyiségének vagy a vizeletürítés gyakoriságának növekedését. Fertőzések A betegek immunszupprimált állapotban lehetnek, és gondosan figyelni kell náluk a fertőzések megjelenését, beleértve az opportunista fertőzésekét is. Interstitialis tüdőbetegség A hetenkénti intravénás TORISEL-kezelésben részesülő betegek között előfordultak nem-specifikus interstitialis pneumonia esetek, köztük ritkán halálos kimenetelről beszámoló jelentésekkel. Egyes betegek tünetmentesek voltak, miközben a számítógépes tomográfiás, illetve mellkasröntgen-vizsgálat pneumoniát mutatott ki. Másoknál tünetek jelentkeztek, például dyspnoe, köhögés vagy láz. Néhány beteg a TORISEL-kezelés megszakítását vagy kortikoszteroid- és/vagy antibiotikum-kezelést igényelt, míg mások további beavatkozás nélkül folytatták a kezelést. A betegek klinikai légzőszervi tüneteit figyelemmel kell kísérni. Hyperlipidaemia A TORISEL vesesejtes karcinómás betegek körében való alkalmazása során előfordult a trigliceridek és a koleszterin szérumszintjének emelkedése. Klinikai vizsgálatokban a betegek 27%-ánál jelentettek hyperlipidaemiát mellékhatásként. Ez a lipidszintcsökkentő gyógyszerek alkalmazásának megkezdését vagy azok dózisának növelését igényelheti. A koleszterin és a trigliceridek szérumszintjeit vizsgálni kell a TORISEL-kezelés előtt és alatt. Sebgyógyulási szövődmények A TORISEL alkalmazása során sebgyógyulási zavar fordult elő, ezért a TORISEL perioperatív időszakban történő alkalmazása során óvatosan kell eljárni. Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlók egyidejű alkalmazása 4

5 Angioneurotikus ödéma-típusú reakciókat jelentettek olyan betegeknél, akik egyidejűleg temszirolimusz- és ACE-gátló-kezelésben részesültek. A CYP3A metabolizmust indukáló szerek Az olyan hatóanyagok, mint a karbamazepin, a fenobarbitál, a fenitoin, a rifampin, a rifabutin, a rifapentin és a lyukaslevelű orbáncfű erős CYP3A4/5 induktorok, amelyek csökkenthetik az aktív származékok, a temszirolimusz és metabolitja, a szirolimusz kombinált expozícióját. Ezért a CYP3A4/5 induktor potenciállal rendelkező szerekkel együtt történő 5-7 napon túli folyamatos alkalmazást el kell kerülni. A CYP3A metabolizmust gátló szerek A proteázgátlók (indinavir, nelfinavir, ritonavir), a gombaellenes szerek (pl. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), a kálcium-csatorna blokkolók (pl. diltiazem, verapamil), a makrolid antibiotikumok (pl. klaritromicin, eritromicin), valamint a cimetidin, a grépfrútlé, az aprepitant, a fluvoxamin és a nefazodon és a szelektív re-uptake-gátlók erős CYP3A4-inhibitorok, és növelhetik az aktív származékok (temszirolimusz és metabolitja, a szirolimusz) vérkoncentrációját. Ezért az erős CYP3A4-gátló potenciállal rendelkező szerekkel végzett egyidejű kezeléseket kerülni kell. Azokkal a szerekkel, melyek közepesen erős CYP3A4-gátló potenciállal rendelkeznek, egyidejű kezelés óvatosan folytatható (lásd 4.5 pont). Olyan alternatív gyógyszerek alkalmazását kell mérlegelni, amelyek nem rendelkeznek CYP3A4-gátló potenciállal. Védőoltások Az immunszupresszáns hatású szerek befolyásolhatják a védőoltásokra adott válaszokat. A TORISEL-kezelés során a vakcináció alacsonyabb hatékonyságú lehet. A TORISEL-kezelés alatt kerülni kell az élő vakcinák használatát. Példák az élő vakcinákra: kanyaró, mumpsz, rubeola, orális polio, BCG, sárgaláz, bárányhimlő és TY21a tífusz vakcina. Segédanyagok Ez a készítmény (koncentrátum-hígító folyadék keverék) 0,35 térfogat% etanolt (alkohol) (legfeljebb 693,5 mg adagonként, 17,6 ml sörrel, 7,3 ml borral megegyező adag) tartalmaz. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: máj betegség vagy epilepszia) esetén a készítmény alkalmazása megfontolandó. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A CYP3A metabolizmust indukáló szerek Az intravénásan adott TORISEL rifampicinnel, egy hatékony CYP3A4/5 induktorral való egyidejű alkalmazásának nincs lényeges hatása a temszirolimusz C max - (maximális plazmakoncentráció) és AUC- (plazmakoncentráció - idő görbe alatti terület) értékére, de a szirolimusz C max 65%-kal, az AUC pedig 56%-kal csökkent a TORISEL monoterápiához képest. Ezért kerülni kell a CYP3A4/5 induktor potenciállal rendelkező szerekkel való egyidejű alkalmazást (lásd 4.4 pont). A CYP3A metabolizmust gátló szerek Az 5 mg TORISEL egyidejű alkalmazása ketokonazollal, egy hatékony CYP3A4 inhibitorral nem gyakorolt lényeges hatást sem a temszirolimusz C max -, sem az AUC-értékére, ugyanakkor a szirolimusz AUC 3,1-szeresére, míg az AUC sum (temszirolimusz + szirolimusz) 2,3-szeresére nőtt a TORISEL monoterápiához képest. A plazmafehérjéhez nem kötött szirolimuszra gyakorolt hatást nem mérték, de a vörösvértestekhez való telíthető kötődés miatt várhatóan nagyobb a teljes vérben mért szirolimusz-koncentrációkra kifejtett hatásnál. A hatás 25 mg-os dózisnál még kifejezettebb lehet. A CYP3A4-aktivitás inhibitorai (pl. proteázgátlók, gombaellenes szerek, makrolid antibiotikumok, nefazodon, szelektív szerotonin reuptake-gátlók) növelik a szirolimusz vérkoncentrációját. A TORISEL erős CYP3A4-gátló potenciállal rendelkező szerekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni 5

6 kell (lásd 4.4 pont). Közepes fokú CYP3A4-gátlókkal történő egyidejű kezelés csak óvatosan végezhető. Kölcsönhatások a CYP2D6 által metabolizált gyógyszerekkel Huszonhárom egészséges vizsgálati alanyban a CYP2D6-szubsztrát dezipramin plazma-koncentrációját nem befolyásolta 25 mg temszirolimusz egyidejű alkalmazása. Nem várható klinikailag jelentős hatás abban az esetben, amikor TORISEL-t adnak a CYP2D6 enzim által metabolizált hatóanyagokkal egyidejűleg. P-glikoprotein A temszirolimusz a P-glikoprotein in vitro inhibitora. A gátló hatást in vivo nem vizsgálták. Amphiphilikus hatóanyagok Patkányokban a temszirolimusz foszfolipidózissal járt. Sem temszirolimusszal kezelt egerekben, sem majmokban nem figyelték meg, és temszirolimusszal kezelt betegek esetében sem írtak le foszfolipidózist. Noha a temszirolimusszal kezelt betegek esetében nem volt kimutatható a foszfolipidózis kockázata, lehetséges, hogy a temszirolimusz együttadása más amphiphilikus hatóanyagokkal, mint az amiodaron vagy a sztainok, megnövelheti az amphiphilikus pulmonáris toxicitás kockázatát. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a temszirolimusz tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak. Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a temszirolimusz patkányokon és nyulakon embryo-, illetve foetotoxicitást okozott, ami mortalitásban és a magzati testtömeg-csökkenésében (a csontosodás késésével együtt) manifesztálódottmanifesztálódott. Nyulakon teratogén hatásokat (omphalocele) észleltek. Hím patkányok esetében csökkent fertilitást és a spermiumszám részben reverzíbilis csökkenését jelentették (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A TORISEL-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni. Tekintettel a koraterhesség alatti potenciális expozícióval kapcsolatos ismeretlen kockázatra, a fogamzóképes korú nőknek azt kell tanácsolni, hogy ne essenek teherbe a TORISEL-kezelés ideje alatt. Fogamzóképes partnerrel rendelkező férfiaknak orvosilag elfogadott fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a TORISEL-kezelés alatt (lásd 5.3 pont). Nem ismeretes, hogy a temszirolimusz kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A temszirolimusz tejbe történő kiválasztódását állatokon nem vizsgálták. Ugyanakkor a szirolimusz, a temszirolimusz fő metabolitja kiválasztódik a patkánytejbe. Tekintettel a temszirolimusz szoptatott csecsemőben kialakuló potenciális mellékhatásaira, a kezelés idejére a szoptatást abba kell hagyni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Egy három kezelési ágból (alfa-interferon /IFN-alfa/ monoterápia, TORISEL monoterápia, illetve TORISEL és IFN-alfa kombinált kezelés) álló, randomizált, nyílt elrendezésű fázis III vizsgálatban összesen 616 beteget kezeltek TORISEL-lel. Kétszáz beteg részesült hetenkénti IFN-alfa kezelésben, 208-an kaptak hetenkénti 25 mg TORISEL-t, míg 208 beteg esetében hetenkénti IFN-alfa + TORISEL kombinált kezelést alkalmaztak. A fázis III vizsgálat eredményei alapján az idős betegeknél valószínűbb bizonyos mellékhatások, köztük az arcödéma, illetve a pneumonia kialakulása. 6

7 A TORISEL-lel kapcsolatban megfigyelt legsúlyosabb reakciók a túlérzékenységi reakciók, a hyperglykaemia/glükóz-intolerancia, a fertőzések, az intersticiális tüdőbetegség, a hyperlipidaemia, az intracerebrális vérzés, a veseelégtelenség, a bélperforáció és a sebgyógyulási zavarok voltak. A leggyakrabban ( 30%) megfigyelt mellékhatások (minden súlyossági fok) a TORISEL-lel a következők voltak: anémia, hányinger, kiütés (ezen belül kiütés, viszkető kiütés, maculo-papularis kiütés, pustulás kiütés), étvágytalanság, ödéma (ezen belül ödéma, arcödéma, perifériás ödéma) és asthenia. Néhány olyan betegnél, aki temszirolimusz és alfa-interferon kombinációs kezelésben részesült, szürkehályog kialakulását figyelték meg. A súlyos mellékhatásokra vonatkozó további információkkal kapcsolatban, beleértve azokat a megfelelő lépéseket, melyeket egy adott reakció fellépése esetén kell megtenni, lásd a 4.4 pontot. Az alábbi felsorolás klinikai vizsgálatban (1. vizsgálat) tapasztalt mellékhatásokat tartalmaz. Csak azok az esetek kerültek felsorolásra, amelyeknél legalábbis megalapozott volt a az intravénás TORSEL-kezeléssel fennálló ok-okozati kapcsolat feltételezése. A mellékhatások felsorolása az alábbi gyakorisági kategóriák szerint történik: Nagyon gyakori ( 1/10) Gyakori ( 1/100 <1/10) Nem gyakori ( 1/1000 <1/100) Az első klinikai vizsgálatban megfigyelt mellékhatások Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatások Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Szembetegségek és szemészeti tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Minden súlyossági fok n (%) 3. és 4. súlyossági fok n (%) Nagyon gyakori Emelkedett kreatinin-szint 30 (14) 6 (3) Gyakori Emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint 17 (8) 3 (1) Gyakori Emelkedett alanin-aminotranszferázszint 12 (6) 1 (1) Nagyon gyakori Thrombocytopenia 28 (14) 3 (1) Nagyon gyakori Anaemia 94 (45) 41 (20) Gyakori Neutropenia 15 (7) 6 (3) Gyakori Leukopenia 13 (6) 1 (1) Gyakori Lymphopenia 11 (5) 9 (4) Nagyon gyakori Dysgeusia 31 (15) 0 (0) Gyakori Aguesia 11 (5) 0 (0) Nem gyakori Intracerebrális vérzés 1 (0,5) 1 (0,5) Gyakori Nagyon gyakori Conjunctivitis (beleértve a könnytermelés zavarait) Dyspnoe 15 (7) 1 (1) 58 (28) 18 (9) Nagyon gyakori Orrvérzés 25 (12) 0 (0) Nagyon gyakori Köhögés 54 (26) 2 (1) 7

8 Az első klinikai vizsgálatban megfigyelt mellékhatások Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatások Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Pneumonia (beleértve a halálos kimenetelű pneumoniát) (lásd 4.4 pont) Minden súlyossági fok n (%) 3. és 4. súlyossági fok n (%) 4 (2) 1 (1) Nagyon gyakori Hasfájás 44 (21) 9 (4) Nagyon gyakori Hányás 40 (19) 4 (2) Nagyon gyakori Stomatitis Nagyon gyakori Diarrhoea 57 (27) 3 (1) Nagyon gyakori Hányinger 77 (37) 5 (2) Gyakori Puffadás 9 (4) 1 (1) Gyakori Szájüregi fájdalom 5 (2) 0 (0) Gyakori Gingivitis 5 (2) 0 (0) Gyakori Stomatitis aphtosa 8 (4) 1 (0) Nem gyakori Bélperforáció 1(0.5) 1(0.5) Gyakori Nagyon gyakori Veseelégtelenség (közte halálos kimenetelű esetek) (lásd 4.4 pont) 4 (2) 2 (1) Kiütés (ezen belül kiütés, viszkető kiütés, maculo-papularis kiütés, pustulás kiütés) 88 (42) 10 (5) Nagyon gyakori Pruritus 40 (19) 1 (1) Nagyon gyakori Acne 21 (10) 0 (0) Nagyon gyakori Körömrendellenességek 28 (14) 0 (0) Nagyon gyakori Bőrszárazság 22 (11) 1 (1) Gyakori Exfoliatív dermatitis 16 (8) 0 (0) Nagyon gyakori Hátfájás 41 (20) 6 (3) Nagyon gyakori Arthralgia 37 (18) 2 (1) Nagyon gyakori Hypokalaemia 20 (10) 7 (3) Nagyon gyakori Hyperglykaemia/diabetes mellitus* 53 (26) 22 (11) Nagyon gyakori Hypercholesterinaemia 51 (24) 1 (1) Nagyon gyakori Hyperlipidaemia 57 (27) 8 (4) Nagyon gyakori Étvágytalanság 66 (32) 6 (3) Gyakori Hypophosphataemia 17 (8) 11 (5) Gyakori Thrombophlebitis 2 (1) 0 (0) Nagyon gyakori Nagyon gyakori Baktérium- és vírusfertőzések (köztük fertőzés, cellulitis, herpes zoster, herpes simplex, bronchitis, tályog) Húgyúti fertőzések (köztük dysuria, haematuria, cystitis, gyakori vizelés, húgyúti fertőzések) 42 (20) 6 (3) 31 (15) 4 (2) Nagyon gyakori Pharyngitis 25 (12) 0 (0) Nagyon gyakori Rhinitis 20 (10) 0 (0) Gyakori Pneumonia 17 (8) 5 (2) Gyakori Felső légúti fertőzések 14 (7) 0 (0) Gyakori Folliculitis 4 (2) 0 (0) Érbetegségek és Gyakori Vénás thromboembolia (beleértve a 14 (7) 3 (1) 8

9 Az első klinikai vizsgálatban megfigyelt mellékhatások Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatások tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók mélyvénás thrombosist, tüdőembóliát) Minden súlyossági fok n (%) 3. és 4. súlyossági fok n (%) Gyakori Hypertonia 5 (2) 3 (1) Nagyon gyakori Mucositis 39 (19) 2 (1) Nagyon gyakori Fájdalom 59 (28) 11 (5) Nagyon gyakori Mellkasi fájdalom 34 (16) 2 (1) Nagyon gyakori Ödéma (ezen belül ödéma, arcödéma, perifériás ödéma) 72 (35) 7 (3) Nagyon gyakori Pyrexia 51 (24) 1 (1) Nagyon gyakori Asthenia 106 (51) 23 (11) Gyakori Sebgyógyulási zavarok 3 (1) 0 (0) Immunrendszeri Gyakori Allergiás/túlérzékenységi reakciók 18 (9) 0 (0) betegségek és tünetek * A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy diabéteszes és nem diabéteszes betegek TORISEL-kezelése során megemelkedhet a vércukorszint. 4.9 Túladagolás A TORISEL intravénás túladagolásának nincs specifikus kezelése. A TORISEL-t (temszirolimusz) akár még 220 mg/m 2 adagban, ismételt intravénás adagolás mellett is biztonsággal alkalmazták vesetumoros betegeknél. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: {csoport}, ATC kód: {kód} [a javaslat elbírálása folyamatban] A temszirolimusz az mtor (mammalian target of rapamycin) szelektív inhibitora. A temszirolimusz egy intracelluláris fehérjéhez (FKBP-12) kötődik, amely fehérje-temszirolimusz komplex pedig a sejtosztódást szabályozó mtor-hoz kapcsolódik, és gátolja annak aktivitását. Az mtor-aktivitás gátlása a kezelt daganatsejtekben G1-fázisú növekedésgátlást eredményez, ami a sejtciklust szabályozó fehérjék (pl. D-típusú ciklinek, c-myc és ornitin-dekarboxiláz) transzlációjának szelektív megszakításából ered. A temszirolimusz hatását az FKBP-12 és az mtor fehérjékhez való kötődése révén kialakult komplex útján fejti ki. Amikor az mtor e komplexhez kötődik, gátlódik a foszforiláló-képessége, és ezáltal a sejtosztódást szabályozó fehérje-transzlációs faktorok (4E-BP1 és S6K, mindkettő a P13 kináz/akt-út mtor utáni szakaszán) aktivitása. A sejtciklus-fehérjék szabályozásán túl az mtor képes a HIF-1 és HIF-2-alfa hypoxia által indukálható (hypoxia-inducible) faktorok szabályozására is. Ezek a transzkripciós faktorok kontrollálják a daganatok alkalmazkodó-képességét az alacsony oxigénszintű mikrokörnyezethez, továbbá azt, hogy az érképződés-serkentő, vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (VEGF, vascular endothelial growth factor) termeljék. A temszirolimusz daganatellenes hatása ezáltal részben szintén a daganatban és a daganat mikrokörnyezetében a HIF- és a VEGF-szinteket csökkentő képességéből származhat, ily módon károsítva az érújdonképződést. Klinikai hatékonyság A TORISEL biztonságosságát és hatékonyságát előrehaladott vesesejtes karcinómában (renal cell carcinoma, RCC) az alábbi két randomizált klinikai vizsgálatban értékelték: 9

10 1. vizsgálat Az 1. vizsgálat egy fázis III, multicentrumos, három kezelési karú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, előzetesen kezeletlen, előrehaladott vesesejtes karcinómás, 6 előre kiválasztott prognosztikus tényezőből (kevesebb mint egy év telt el az RCC kezdeti diagnózisától a randomizálásig, 60-as vagy 70-es Karnofsky performance státusz, a normálérték alsó határánál alacsonyabb hemoglobinszint, > 10 mg/dl korrigált kalcium, a normálérték felső határát > 1,5-szeres mértékben meghaladó laktát-dehidrogenáz, egynél több metasztázis) hárommal vagy többel rendelkező betegek körében. A vizsgálat primer végpontja a teljes túlélés volt. A másodlagos végpontok között szerepelt a progressziómentes túlélés, az objektív válaszarány, a klinikai haszonarány, a kezelés kudarcáig eltelt idő és az életminőséggel korrigált túlélés. A betegeket a három földrajzi régióban az előzetes nefrektomia státusz alapján csoportosították, és random módon az alábbi kezelési csoportok valamelyikébe sorolták (1 : 1 : 1 arányban): interferon-alfa (IFN-alfa) monoterápia (n = 207), TORISEL monoterápia (heti 25 mg; n = 209), illetve IFN-alfa és TORISEL (n = 210). Az első vizsgálatban a 25 mg TORISEL statisztikailag szignifikáns előnyöket mutatott az IFN-alfával szemben az teljes túlélés primer végpontban az előre meghatározott második időközi analíziskor (n=446 eset, p=0,0078). A TORISEL kar esetében az teljes túlélés középértéke az IFN-alfa ághoz képest 49%-os emelkedést mutatott. A TORISEL a progressziómentes túlélés, a kezelés kudarcáig eltelt idő és a klinikai haszonarány másodlagos végpontok esetében is statisztikailag szignifikáns előnyöket mutatott az IFN-alfával szemben. A 15 mg TORISEL és az IFN-alfa kombinációja az IFN-alfa monoterápiával összehasonlításban nem eredményezett szignifikáns növekedést az teljes túlélésben sem az időközi analízis (középérték: 8,4 vs 7,3 hónap, relatív hazárd = 0,96, p = 0,6965), sem pedig a végső analízis (középérték 8,4 vs 7,3 hónap, relatív hazárd = 0,93, p=0,4902) szerint. A TORISEL és IFN-alfa kombinációval való kezelés az IFN-alfa, illetve a TORISEL monoterápiás ágakkal összehasonlítva statisztikailag szignifikáns mértékben növelte egyes 3-4. fokú mellékhatások (testtömeg-csökkenés, anaemia, neutropenia, thrombocytopenia és nyálkahártyagyulladás) incidenciáját. A TORISEL 1. vizsgálat hatékonysági eredményeinek összehasonlítása Paraméter TORISEL n = 209 IFN-alfa n = 207 p-érték a Relatív hazárd (95% CI) b Előre meghatározott időközi analízis Teljes túlélés középértéke Hónap (95% CI) Végső analízis 10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0078 0,73 (0,58, 0,92) Teljes túlélés középértéke Hónapok (95% CI) A progressziómentes túlélés független értékelésének középértékei Hónap (95% CI) A progressziómentes túlélés vizsgálatban résztvevő orvosok 10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0252 0,78 (0,63, 0,97) 5,6 (3,9, 7,2) 3,2 (2,2, 4,0) 0,0042 0,74 (0,60, 0,91) 3,8 (3,6; 5,2) 1,9 (1,9; 2,2) 0,0028 0,74 (0,607; 0,90) 10

11 általi értékelésének középértékei Hónapok (95% CI) Általános válaszarány független 9,1 (5,2, 13,0) 5,3 (2,3, 8,4) 0,1361 c NA értékelése % (95% CI) CI = konfidencia intervallum; NA = nem releváns. a. Az előzetes nefrektomia és régiók szerint tagolt log-rang teszt alapján b. Az előzetes nefrektomia és régiók szerint tagolt Cox-féle arányos hazárd modell alapján. c. Az előzetes nefrektomia és régiók szerint tagolt Cochran-Mantel-Haenszel teszt alapján. Az első klinikai vizsgálatban a TORISEL-lel kezelt betegek 31%-a volt 65 éves vagy idősebb. A 65 évnél fiatalabb betegek körében az teljes túlélési idő középértéke 12 hónap volt (95% CI 9,9-14,2), a relatív hazárd pedig 0,67 (95% CI 0,52-0,87) az IFN-alfa kezelésben részesülőkkel összehasonlításban. A 65 éves vagy idősebb betegek esetében az teljes túlélés medián értéke 8,6 (95% CI 6,4-11,5) volt, a relatív hazárd pedig 1,15 (95% CI 0,78-1,68) az IFN-alfa kezelésben részesülőkkel összehasonlításban. 2. vizsgálat A 2. vizsgálat randomizált, kettős-vak, multicentrumos járóbeteg-vizsgálat volt, amely a TORISEL három dózisszintjén értékelte a készítmény hatékonyságát, biztonságosságát és farmakokinetikáját előzetes kezelésben részesült, előrehaladott vesesejtes karcinómás betegek körében. A primer hatékonysági végpont az objektív válaszarány volt, és az teljes túlélés is értékelésre került. Száztizenegy (111) beteget soroltak be randomizált módon 1 : 1 : 1 arányban egy hetenkénti 25 mg, 75 mg vagy 250 mg intravénás temszirolimusz-kezelésben részesülő csoportba. A 25 mg-os karon (n = 36) az összes betegnek metasztázisos betegsége volt; négyen (11%) nem részesültek előzetes kemo- vagy immunoterápiában; tizenheten (47%) egy előzetes kezelést kaptak, míg tizenöten (42%) kaptak 2 vagy több előzetes kezelést a vesesejtes karcinómára. Huszonhét (27, 75%) beteg nefrektomián esett át. Huszonnégy (24, 67%) beteg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance státusza 1, míg tizenkét betegé (33%) 0 volt. A heti 25 mg temszirolimusszal kezelt betegek esetében az teljes túlélés időtartama 13,8 hónap (95% CI: 9,0, 18,7 hónap), míg az objektív válaszarány 5,6% (95% CI: 0,7, 18,7%) volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Abszorpció Egyszeri intravénás 25 mg temszirolimusz dózis daganatos betegeknek történt beadását követően a C max átlagértéke a teljes vérben 585 ng/ml (variációs együttható, CV = 14%), míg a vérben mért AUC átlagértéke 1627 ng h/ml (CV = 26%) volt. Disztribúció A temszirolimusz a teljes vérkoncentrációkat tekintve poliexponenciális csökkenést mutat, és a disztribúció a vérsejtekben lévő FKBP-12-höz történő preferenciális kötődéssel hozható kapcsolatba. A kötődés átlagos (átlagos szórás, SD) disszociációs állandója (K d ) 5,1 (3,0) ng/ml volt, amely azt a koncentrációt jelenti, amelynél a vérsejtek kötőhelyeinek telítettsége 50%-os. A temszirolimusz disztribúciója dózisfüggő, a vérsejtekben mért átlagos (10., 90. percentilis) maximális specifikus kötődés 1,4 mg (0,47-2,5 mg) volt. Egy egyszeri 25 mg temszirolimusz intravénás dózist követően az átlagos egyensúlyi (steady state) megoszlási térfogat a daganatos betegek teljes vérében 172 liter volt. Metabolizmus A szirolimusz amely a temszirolimusz ugyanolyan hatékonyságú metabolitja a fő humán metabolit intravénás adagolást követően. In vitro temszirolimusz-metabolizmus során szirolimuszt, 11

12 szeko-temszirolimuszt és szeko-szirolimuszt mutattak ki. A további anyagcsereutak közé tartozott a hidroxileződés, a redukció és a demetileződés. Egy egyszeri 25 mg intravénás dózis daganatos betegeknek történő beadását követően a szirolimusz AUC- a temszirolimusz AUC-értékének 2,7-szerese volt, lényegében a szirolimusz hosszabb felezési ideje miatt. Elimináció Egy egyszeri intravénás, 25 mg temszirolimusz dózis beadását követően a temszirolimusz átlagos (± átlagos szórás) szisztémás clearance-értéke 11,4 ± 2,4 l/h volt. A temszirolimusz és a szirolimusz átlagos felezési ideje ebben a sorrendben 17,7, illetve 73,3 óra volt. 14 C-temszirolimusz beadását követően a kiürülés elsősorban a széklettel történt (78%), míg a vesén át a hatóanyag és a metabolitok beadott dózis 4,6%-ának megfelelő hányada eliminálódott. Bizonyított, hogy in vitro a temszirolimusz és a szirolimusz a P-gp szubsztrátjai. A P-gp gátlásának temszirolimusz és szirolimusz eliminációra gyakorolt esetleges hatásait in vivo nem vizsgálták. Speciális populációk Májkárosodás A temszirolimusz és a szirolimusz farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodott betegek körében (lásd 4.2 és 4.4 pont). Nem, testtömeg, rassz, életkor A temszirolimusz és a szirolimusz farmakokinetikáját jelentősen nem befolyásolja a nem vagy a testtömeg. Nem tapasztaltak releváns különbségeket, amikor a fehér populációra vonatkozó adatokat a japán vagy a fekete populációkkal hasonlították össze. A temszirolimuszról és a szirolimuszról 79 éves életkorú betegekig állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Úgy tűnik, aaz életkor nem befolyásolja jelentősen sem a temszirolimusz, sem a szirolimusz farmakokinetikáját. Gyermekpopuláció Sem a temszirolimusz, sem a szirolimusz farmakokinetikáját nem vizsgálták gyermekpopulációban. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A klinikai vizsgálatokban meg nem figyelt, de állatkísérletekben a klinikai expozícióhoz hasonló vagy még alacsonyabb expozíciós szinteken látott, a klinikai alkalmazás szempontjából lehetséges relevanciával bíró mellékhatások az alábbiak voltak: pancreas szigetsejt vakuolizáció (patkány), testicularis tubularis degeneráció (egér, patkány és majom), lymphoid atrophia (egér, patkány és majom), a colon és a coecum kevertsejtes gyulladása (majom) és pulmonális foszfolipidózis (patkány). Majmoknál hasmenést és a coecum vagy a colon kevertsejtes gyulladását figyelték meg, amely gyulladásos válasszal társult, és amelynek oka a normál bélflóra kóros megváltozása lehetett. Egerekben, patkányokban és majmokban általános gyulladásos válaszreakciókat észleltek, amint azt az emelkedett fibrinogénszint és neutrofilszám jelezte, továbbá a szérumfehérjékben is változásokat figyeltek meg, azonban egyes esetekben ezek a kóros klinikai változások bőrgyulladással, vagy amint fentebb szerepel, bélgyulladással álltak kapcsolatban. Néhány állat esetében nem figyeltek meg gyulladásra utaló specifikus klinikai jeleket vagy szöveti elváltozásokat. A tenszirolimusz nem volt genotoxikus in vitro (bakteriális reverz mutáció Salmonella typhimurium-ban és Escherichia coli-ban, forward mutáció egér lymphoma sejtekben és kromoszóma-aberráció kínai hörcsög petesejtekben) és in vivo (egér mikronukleusz) vizsgálatokban. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a temszirolimusszal. Mindazonáltal a szirolimusz, amely emberben a temszirolimusz fő metabolitja, egerekben és patkányokban karcinogén volt. Egereken és/vagy patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatokban az alábbi hatásokat jelentették: 12

13 granulocytás leukaemia, lymphoma, hepatocellularis adenoma és carcinoma, valamint testicularis adenoma. A herék tömegének csökkenését és/vagy szövettani károsodásokat (pl. tubuláris atrophiát és tubuláris óriássejteket) figyeltek meg egereknél, patkányoknál és majmoknál. Patkányok esetén e változásokat a járulékos nemi szervek (mellékhere, prosztata, ondóhólyag) tömegcsökkenése kísérte. Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban, hím patkányok esetében csökkent fertilitást és a spermiumszám részben reverzíbilis csökkenését jelentették. Az állatokban tapasztalt expozíció alacsonyabb volt, mint a klinikailag releváns temszirolimusz dózist kapó embereknél. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Koncentrátum: Vízmentes etanol all-rac-α-tokoferol (E 307) propilénglikol vízmentes citromsav (E 330) Hígító folyadék: Poliszorbát 80 (E 433) Makrogol 400 Vízmentes etanol 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A TORISEL oldatos infúzió nem elegyíthető közvetlen módon vizes infúziós oldatokkal. A TORISEL vizes oldatokhoz való közvetlen hozzáadása a hatóanyag kicsapódásához vezet. Mindig hígítsa fel a TORISEL koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt a mellékelt hígító folyadékkal, mielőtt oldatos infúziókkal elegyíti. A TORISEL a hígító folyadékkal történt elegyítést követően csak 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióban adható be. A TORISEL a hígítást követően poliszorbát 80-at tartalmaz, amelyről ismeretes, hogy fokozza a di-(2-etilhexil)-ftalát (DEHP) kioldódási sebességét a polivinil-kloridból (PVC). Ezt figyelembe kell venni a TORISEL elkészítése és alkalmazása során, beleértve az elkészítéstől számított minden, PVC tartályban eltelt tárolási időt. Fontos, hogy a 4.2 pontban megadott ajánlásokat pontosan kövessék. PVC-zsákok és -gyógyászati segédeszközök nem használhatók a poliszorbát 80 tartalmú készítmények beadásánál, mert a poliszorbát 80 a PVC-ből kioldja a DEHP-t. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. A koncentrátum hígító folyadékkal történt hígítása után: 25 C alatti hőmérsékleten legfeljebb 24 órán át, fénytől védve tárolható. A koncentrátum- hígító folyadék keverék további 9 mg/ml (0,9%) injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal történő hígítása után: 25 C alatti hőmérsékleten legfeljebb 6 órán át, fénytől védve tárolható. 6.4 Különleges tárolási előírások 13

14 Hűtőszekrényben tárolandó (2 C-8 C). Nem fagyasztható. Az injekciós üveg a külső csomagolásban, fénytől védve tartandó. A felhígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Koncentrátum: Átlátszó injekciós üveg (1-es típusú üveg) butilgumi dugóval ésalumínium zárókoronggal lezárt, lepattintható műanyag kupakkal. Hígító folyadék: Átlátszó injekciós üveg (1-es típusú üveg) butilgumi dugóval ésalumínium zárókoronggal lezárt, lepattintható műanyag kupakkal. Kiszerelés: 1 injekciós üveg 1,2 ml koncentrátum és egy injekciós üveg 1,8 ml hígító folyadék. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A keverékekkel való munka és elkészítésük során a TORISEL-t védeni kell a túlságosan erős szobai megvilágítástól, illetve a napfénytől. A TORISEL-lel érintkezésbe kerülő zsákoknak, tartályoknak üvegből, poliolefinből vagy polietilénből kell lenniük. PVC-zsákokat és gyógyászati segédeszközöket nem szabad poliszorbát 80-at tartalmazó készítmények adagolásához használni, mert a poliszorbát 80 a PVC-ből DEHP-t old ki. Hígítás Az oldat elkészítése során az alábbi kétlépéses folyamatot kell elvégezni, aszeptikus körülmények között: 1. lépés: A mellékelt hígító folyadékból 1,8 ml-t kell a koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegbe injektálni, majd az injekciós üveg forgatásával alaposan elkeverni. Kellő időt kell biztosítani a légbuborékok eltűnéséhez. Az oldatnak tisztának, illetve enyhén zavarosnak, színtelennek, illetve világossárgának, továbbá látható részecskéktől gyakorlatilag mentesnek kell lennie. Egy injekciós üveg TORISEL 1,2 ml koncentrátumot, benne 30 mg temszirolimuszt tartalmaz. Az 1,2 ml koncentrátumnak az 1,8 ml hígító folyadékkal történő elegyítésekor, 3,0 ml össztérfogat nyerhető, amelyben a temszirolimusz koncentrációja 10 mg/ml lesz. A hatóanyag-koncentrátum-hígító folyadék elegy 25 C alatti hőmérsékleten legfeljebb 24 órán át stabil. 2. lépés: Az 1. lépésben előállított koncentrátum-hígító folyadék keverék kívánt mennyiségét ki kell venni az injekciós üvegből, és a megfelelő elkeveredés biztosítása érdekében gyorsan, 250 ml 9 mg/ml (0,9%) oldatos injekcióba kell injektálni. Az elegyet a zsák vagy palack forgatásával kell elkeverni, kerülve az erős rázást, mert az habképződést okozhat. Amennyiben az oldat és a tartály lehetővé teszi, az elkészített oldatot a beadás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e szilárd részecskéket és nem színeződött-e el. A 9 mg/ml 14

15 (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldat és a TORISEL elegyét védeni kell a túlságosan erős szobai megvilágítástól és a napfénytől. Alkalmazás A végső koncentrációra hígított oldat beadását attól az időponttól számítva 6 órán belül be kell fejezni, amikor a TORISEL-t először adták hozzá a 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldathoz. A TORISEL hetente egyszer kerül beadásra, perces infúzióban. A pontos hatóanyagbeadás biztosítása érdekében a preferált alkalmazási módot az infúziós pumpa használata jelenti. A hatóanyag-tartalom jelentős mértékű elvesztésének és a DEHP kioldódási sebességének csökkentése érdekében az alkalmazáshoz megfelelő anyagoknak üvegből, poliolefinből vagy polietilénből kell lenniük. Az alkalmazás során használt csöveknek olyan anyagokból kell készülniük, amelyek nem tartalmaznak DEHP-t, illetve PVC-t, továbbá megfelelő szűrőt is alkalmazni kell. A beadáshoz 5 µm pórusméretű, szerelékbe épített szűrő használata ajánlott. A felhígított TORISEL poliszorbát 80-at tartalmaz, amelyről ismert, hogy fokozza a DEHP kioldódását a PVC-ből. Ezt figyelembe kell venni a TORISEL elkészítése és alkalmazása során, beleértve az elkészítéstől számított minden, PVC tartályban eltelt tárolási időt. Fontos, hogy a 4.2 pontban megadott ajánlásokat pontosan kövessék. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire SL6 0PH Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján ( található. 15

16 II. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA(I) B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK 16

17 A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA(I) A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártási engedély jogosultja(i) Wyeth Lederle S.p.A. Via Franco Gorgone Zona Industriale IT Catania Olaszország B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2). FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA Nem értelmezhető. EGYÉB FELTÉTELEK Farmakovigilancia rendszer A forgalomba hozatali engedély jogosultjának biztosítania kell, hogy a Forgalomba hozatali engedély iránti kérelem moduljának 1.0 számú változatában foglaltak szerinti farmakovigilancia rendszer létezzen és működjön, mielőtt a termék forgalmazásra kerül és ameddig forgalomban van. Kockázatkezelési Terv A forgalomba hozatali engedély jogosultja megvalósítja azokat a Farmakovigilancia Tervben részletezett vizsgálatokat és további farmakovigilancia tevékenységeket, melyeket a Forgalomba hozatali engedély iránti kérelem moduljának 1.7 számú változata szerinti Kockázatkezelési Terve részletez, illetve a Kockázatkezelési Terv bármely további felülvizsgálata során a CHMP elfogad. A CHMP az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerekre vonatkozó Kockázatkezelési Rendszerekre alkalmazott útmutatásának megfelelően a felülvizsgált Kockázatkezelési Tervet ugyanakkor kell benyújtani, amikor a következő Időszakos Biztonságossági Felülvizsgálati Jelentést (PSUR). Ezen kívül a felülvizsgált Kockázatkezelési Tervet be kell nyújtani ha bármilyen olyan információ érkezik, mely befolyásolhatja a jelenlegi Biztonságossági Előírásokat, a Farmakovigilancia Tervet vagy a kockázat-csökkentő tevékenységet 60 napon belül, amennyiben bármely mérföldkövet elérték (farmakovigilancia vagy kockázat-csökkentés) az EMEA kérésére 17

18 III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 18

19 A. CÍMKESZÖVEG 19

20 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK FALTKARTON 1. A GYÓGYSZER NEVE TORISEL 25 mg/ml koncentrátum és hígító folyadék oldatos infúzióhoz temszirolimusz 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 30 mg temszirolimusz injekciós üvegenként. 1 ml koncentrátum 25 mg temszirolimuszt tartalmaz. A hígító folyadékkal történt felhígítás után az oldat 10 mg/ml temszirolimuszt tartalmaz. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA A koncentrátum egyéb összetevői: vízmentes etanol, all-rac-α -tokoferol (E 307), propilén-glikol, vízmentes citromsav (E 330). A hígító folyadék poliszorbát 80 (E 433), makrogol 400 és vízmentes etanol összetevőt tartalmaz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM Koncentrátum és hígító folyadék oldatos infúzióhoz. Tartalom: 1,2 ml TORISEL koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvegenként. 1,8 ml hígító folyadék TORISEL koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvegenként. 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Hígítást követő intravénás alkalmazásra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES Etantolt tartalmaz. További információkért olvassa el a betegtájékoztatót. 8. LEJÁRATI IDŐ 20

21 Felhasználható: A felhígított készítmény lejárati idejét illetően olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható. Az injekciós üveg a külső csomagolásban, fénytől védve tartandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire SL6 0PH Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/0/00/000/ A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Braille-írás feltüntetése alól felmentve. 21

22 A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK KONCENTRÁTUMOT TARTALMAZÓ INJEKCIÓS ÜVEG 1. A GYÓGYSZER NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) TORISEL 25 mg/ml koncentrátum temszirolimusz Iv. 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK Alkalmazás előtt felhígítandó. 3. LEJÁRATI IDŐ Felh.: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA 1,2 ml 6. EGYÉB INFORMÁCIÓK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható. Az injekciós üveget a külső csomagolásban kell tartani. 22

23 A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK HÍGÍTÓ FOLYADÉKOT TARTALMAZÓ INJEKCIÓS ÜVEG 1. A GYÓGYSZER NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Hígító folyadék a TORISEL-hez. Iv. 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felh.: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA 1,8 ml 6. EGYÉB INFORMÁCIÓK Poliszorbát 80 (E 433), makrogol 400 és vízmentes etanol összetevőt tartalmaz. 23

24 B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA TORISEL 25 mg/ml koncentrátum és hígító folyadék oldatos infúzióhoz (temszirolimusz) Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a TORISEL és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a TORISEL alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a TORISEL-t? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell a TORISEL-t tárolni? 6. További információk 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A TORISEL ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A TORISEL-t az előrehaladott veserák kezdeti kezelésére használják. A TORISEL az mtor (emlős rapamicin célpont)-fehérje speciális gátlószere, amelyik gátolja a daganatos sejtek növekedését és osztódását. 2. TUDNIVALÓK A TORISEL ALKALMAZÁSA ELŐTT Ne alkalmazza a TORISEL-t: - ha allergiás (túlérzékeny) a temszirolimuszra, a poliszorbát 80-ra vagy a TORISEL egyéb összetevőjére - ha allergiás (túlérzékeny) a szirolimuszra (amelyet az átültetett vesék kilökődésének megakadályozására használnak), mivel a testben a temszirolimuszbólszirolimusz képződik. A TORISEL fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: - Ha allergiás (túlérzékeny) az antihisztamin típusú gyógyszerekre, illetve egyéb egészségügyi okokból nem szedhet antihisztaminokat. - Ha magas a koleszterinszintje, a TORISEL növelheti triglicerid- és/vagy koleszterinszintjét. Ez lipidszintcsökkentő gyógyszerekkel (amelyeket a vér koleszterinszintjének csökkentésére alkalmaznak) végzett kezelést igényelhet. - Ha műtéten fog átesni vagy nemrégiben jelentős sebészi beavatkozáson ment keresztül, illetve műtétet követően még be nem gyógyult sebe van, erről a gyógyszer alkalmazása előtt tájékoztatnia kell orvosát, mivel a TORISEL fokozhatja a sebgyógyulással kapcsolatos problémák kockázatát. - Ha védőoltás beadatását tervezi a TORISEL-kezelés során, a védőoltás esetleg kevésbé lesz hatékony. Bizonyos védőoltások alkalmazását kerülni kell a TORISEL-kezelés folyamán. 24

25 - Ha a kórtörténetében veseelégtelenség vagy veseproblémák szerepelnek. - Ha a kórtörténetében májproblémák szerepelnek. - Ha Ön gyermek vagy 18 év alatti serdülő, orvosa valamennyi kockázattal szemben mérlegelni fogja az esetleges kezelési előnyöket. - Ha Ön 65 évesnél idősebb, bizonyos mellékhatások, beleértve az arc megduzzadását vagy a tüdőgyulladást, nagyobb valószínűséggel fordulhatnak elő Önnél. - Ha agy- vagy gerincvelő daganata van, vagy ha olyan gyógyszereket szed, melyek megakadályozzák, hogy vérében vérrögök keletkezzenek (mint pl. a warfarin), nagyobb lehet a valószínűsége, hogy Önnél agyvérzés lép fel. A TORISEL ezen felül: - növelheti a vércukorszintet és súlyosbíthatja a cukorbetegséget (diabétesz mellitusz). Ez az inzulin és/vagy a szájon át alkalmazott vércukorszint-csökkentő gyógyszerek iránti igényhez vezethet. Tájékoztassa orvosát, ha rendkívüli szomjúságot érez, illetve, ha a vizeletürítése gyakoribbá vált. - gyengítheti az immunrendszerét, amelynek következtében a TORISEL-kezelés során Ön fertőzéses megbetegedés kockázatának lehet kitéve. - légszomjat, köhögést és lázat okozhat. Tájékoztassa orvosát, ha ilyen tüneteket tapasztal. - fokozza az agyvérzés kockázatát. - interferon-alfával (a májgyulladás [hepatitisz] és a rák kezelésére használatos gyógyszer) együtt szedve szürkehályogot okozhat. - súlyos allergiás (túlérzékenységi) reakciókat okozhat. Szóljon orvosának, ha légzési nehézséget tapasztal és / vagy megduzzad az arca. A kezelés ideje alatt alkalmazott egyéb gyógyszerek Egyes gyógyszerek befolyásolhatják a TORISEL lebomlását vagy anyagcseréjét. Különösen arról kell tájékoztatnia az orvost, ha az alább felsorolt gyógyszerek bármelyikét szedi: - a HIV-fertőzés kezelésére használt proteázgátlók - antibiotikumok (beleértve a rifampint) vagy gombaellenes gyógyszerek (köztük a ketokonazol), amelyeket fertőzések kezelésére használnak - nefazodon vagy szelektív szerotonin visszavétel-gátlók, amelyeket depresszió kezelésére használnak - epilepszia ellenes szerek, köztük karbamazepin, fenitoin és fenobarbitál - rifabutin, amelyet HIV-betegek fertőzéseinek kezelésére használnak - olyan gyógynövényből készült vagy természetes gyógyszerek, melyek lyukaslevelű orbáncfüvet tartalmaznak (Hypericum perforatum), melyet enyhe depresszió kezelésére használnak. - ACE-gátlók, melyeket a magas vérnyomás kezelésére használnak, köztük enalapril, ramipril, lizinopril. - szívritmuszavarok kezelésére használatos amfifilikus gyógyszerek. A TORISEL egyidejű alkalmazása bizonyos ételekkel vagy italokkal - A grépfrútlé növelheti a TORISEL koncentrációját a vérben, ezért kerülendő. Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Terhesség és szoptatás A TORISEL-t nem vizsgálták terhes nők körében, és nem alkalmazható terhesség alatt. Fontos, hogy a TORISEL alkalmazása előtt tájékoztassa orvosát arról, ha terhes vagy terhességet tervez. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásával el kell kerülniük a teherbeesést a TORISEL-kezelés ideje alatt. Fogamzóképes partnerrel rendelkező férfiaknak orvosilag elfogadott fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a TORISEL-kezelés alatt. 25