I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER NEVE Zerit 15 mg kemény kapszula Zerit 20 mg kemény kapszula Zerit 30 mg kemény kapszula Zerit 40 mg kemény kapszula 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Zerit 15 mg kemény kapszula 15 mg sztavudin kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok 80,84 mg vízmentes laktóz kemény kapszulánként. 40,42 mg laktóz-monohidrát kemény kapszulánként. Zerit 20 mg kemény kapszula 20 mg sztavudin kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok: 121,30 mg vízmentes laktóz kemény kapszulánként. 60,66 mg laktóz-monohidrát kemény kapszulánként. Zerit 30 mg kemény kapszula 30 mg sztavudin kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok: 121,09 mg vízmentes laktóz kemény kapszulánként. 60,54 mg laktóz-monohidrát kemény kapszulánként. Zerit 40 mg kemény kapszula 40 mg sztavudin kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok: 159,06 mg vízmentes laktóz kemény kapszulánként. 79,53 mg laktóz-monohidrát kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Zerit 15 mg kemény kapszula A kemény kapszula vörös és sárga színű, átlátszatlan, egyik felén BMS jelzéssel, alatta 1964 kóddal, a másik felén 15 jelzéssel ellátva. Zerit 20 mg kemény kapszula A kemény kapszula barna színű, átlátszatlan, egyik felén BMS jelzéssel, alatta 1965 kóddal, a másik felén 20 jelzéssel ellátva. Zerit 30 mg kemény kapszula A kemény kapszula világos és sötét narancssárga színű, átlátszatlan, egyik felén BMS jelzéssel, alatta 1966 kóddal, a másik felén 30 jelzéssel ellátva. 2

3 Zerit 40 mg kemény kapszula A kemény kapszula sötét narancssárga színű, átlátszatlan, egyik felén BMS jelzéssel, alatta 1967 kóddal, a másik felén 40 jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Zerit HIV-vel fertőzött betegek kezelésére javallt, más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban, felnőttek és gyermekek kezelésére (3 hónapos kor felett), kizárólag akkor, ha más antiretrovirális gyógyszereket nem lehet alkalmazni. A Zerit-kezelés időtartamát a lehető legrövidebbre kell korlátozni (lásd 4.2 pont). 4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát HIV-fertőzés kezelésében járatos szakorvosnak kell indítania (lásd még 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél megkezdték a Zerit-kezést, a kezelés időtartamát a lehető legrövidebbre kell korlátozni, és amint lehet, egy másik megfelelő kezelésre áttérni. Azokat a betegeket, akiknél a Zerit-kezelést folytatják, gyakran meg kell vizsgálni, és amint lehet, másik megfelelő kezelésre kell áttérni (lásd 4.4 pont). Adagolás Az optimális felszívódás érdekében a Zerit-et éhgyomorra kell bevenni (pl. legalább 1 órával az étkezés előtt), de ha ez nem lehetséges, esetleg könnyű étkezés mellett bevehető. A Zerit óvatosan adagolható úgy is, hogy a kemény kapszulát felbontva tartalmát ételbe keverik. Felnőtteknek: a javasolt per os adagolás Beteg testtömege < 60 kg 60 kg Zerit adag 30 mg naponta kétszer (12 óránként) 40 mg naponta kétszer (12 óránként) Gyermekek és serdülők Serdülőknek, gyermekeknek és 3 hónaposnál idősebb csecsemőknek: a javasolt per os adagolás Beteg testtömege < 30 kg 30 kg Zerit adag 1 mg/ttkg naponta kétszer (12 óránként) felnőtt adagolás 3 hónaposnál fiatalabb csecsemők számára a Zerit por belsőleges oldathoz gyógyszerformája alkalmazandó. Azok a felnőtt betegek, akik nem tudják a kapszulát lenyelni, kérdezzék meg kezelőorvosukat a por formulában lévő gyógyszerre való áttérés lehetőségéről. Lásd a por gyógyszerforma alkalmazási előírását. Adagolás módosítások Perifériás neuropathia: Ha a perifériás neuropathia tünetei megjelennek (általában tartós zsibbadás, bizsergés vagy láb- és/vagy kézfájdalom jellemzi) (lásd 4.4 pont), a beteget egy alternatív kezelési módra kell átállítani, ha lehetséges. Azokban a ritka esetekben, ahol ez nem lehetséges, a sztavudin adagjának csökkentése megfontolandó a perifériás neuropathia tüneteinek szoros ellenőrzése és a virológiai szuppresszió megtartása mellett. 3

4 A dózis csökkentéséből származó előnyöket minden egyes esetben mérlegelni kell azokkal a kockázatokkal szemben, amelyek ettől az intézkedéstől várhatók (alacsonyabb intracelluláris koncentráció). Speciális betegcsoportok Idősek: A Zerit alkalmazhatóságát 65 évesnél idősebb betegeknél nem vizsgálták. Májkárosodás: Kezdeti adagolás módosítás nem szükséges. Vesekárosodás: Az alábbi adagolás javasolt Zerit adagolás (kreatinin clearance alapján) Beteg testtömege ml/perc 25 ml/perc (beleértve a dialízises eseteket*) < 60 kg 15 mg naponta kétszer 15 mg 24 óránként 60 kg 20 mg naponta kétszer 20 mg 24 óránként *Hemodialízisen áteső betegeknél a Zerit-et a dialízis befejezése után kell adagolni, a dialízis mentes napokon pedig ugyanabban az időpontban. Mivel gyermekeknél is a vesék általi kiválasztódás a sztavudin fő eliminációs útja, csökkent veseműködésű gyermekeknél a sztavudin clearance változhat. Bár ezen betegcsoportnál a Zerit specifikus adagolás módosításához nem áll rendelkezésre elegendő adat, az adag csökkentése és/vagy az adagolási intervallum növelése megfontolandó, a felnőtteknél alkalmazott dózis csökkentéssel arányosan. Nincsen a 3 hónapos kor alatti, vesekárodásban szenvedő gyermekekre vonatkozó adagolási javallat. Az alkalmazás módja Az optimális felszívódás érdekében a Zerit-et éhgyomorra kell bevenni (azaz legalább 1 órával az étkezés előtt), de ha ez nem lehetséges, esetleg könnyű étkezés mellett bevehető. A Zerit óvatosan adagolható úgy is, hogy a kemény kapszulát felbontva tartalmát ételbe keverik. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Didanozinnal történő együttes alkalmazás a súlyos és/vagy életveszélyes események, mint a tejsavas acidózis, a májfunkciós értékek rendellenességei, a pancreatitis és a perifériás neuropathia (lásd 4.4 és 4.5 pont) lehetséges kialakulása miatt. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Miközben az antiretrovirális kezeléssel biztosított, hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban. A sztavudin-terápia összefüggésbe hozható számos olyan súlyos mellékhatással, mint a tejsavas acidózis, lipoatrophia és polyneuropathia, melyek hátterében álló lehetséges mechanizmus a mitokondriális toxicitás. Tekintettel a lehetséges kockázatokra, minden egyes betegnél mérlegelni kell az előnyöket és kockázatokat és alaposan meg kell fontolni más antiretrovirális kezelés alkalmazását (lásd Tejsavas acidózis, Lypoatrophia, és Perifériás neuropathia alatt és 4.8 pont). 4

5 Tejsavas acidózis: Sztavudin alkalmazásakor hepatomegáliával és máj steatosissal járó tejsavas acidózis előfordulását jelentették. A korai tünetek (szimptomatikus hyperlactataemia) közé benignus emésztési tünetek (hányinger, hányás és hasi fájdalom), általános rossz közérzet, étvágytalanság, súlyvesztés, légzési tünetek (gyors és/vagy mély légvételek) vagy idegrendszeri tünetek (motoros gyengeség is) sorolhatók. A tejsavas acidózisnak magas a mortalitása és pancreatitis, májelégtelenség, veseelégtelenség vagy motoros paralízis társulhat hozzá. Tejsavas acidózis általában néhány vagy több hónapos terápia után jelentkezik. Szimptomatikus hyperlactataemia és metabolikus/tejsavas acidózis, progresszív hepatomegália vagy gyorsan emelkedő aminotranszferáz szintek esetén a sztavudinnal történő kezelést fel kell függeszteni. Hepatomegáliában, hepatitisben szenvedő vagy májbetegségek és máj steatosis kialakulásával szemben veszélyeztetett (bizonyos gyógyszerek és alkohol) betegek esetén (különösen elhízott nők) sztavudinnal történő kezeléskor fokozott óvatossággal kell eljárni. Az alfa-interferonnal és ribavirinnel kezelt hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek magasabb kockázatot jelentenek. Ezen betegek állapotát fokozott óvatossággal szükséges ellenőrizni. (lásd 4.6 pont). Májbetegség: Hepatitist vagy májelégtelenséget, mely néhány esetben fatális volt, jelentettek. A sztavudin kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedő betegeken. Krónikus hepatitis B illetve C fertőzésben szenvedő, kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek fokozottan veszélyeztetettek súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű mellékhatások kialakulása szempontjából. A hepatitis B vagy C egyidejű antivirális kezelése során, kérjük vegye figyelembe ezen gyógyszerekre vonatkozó alkalmazási előírásokat is. Fennálló májműködési zavar esetén -beleértve a krónikus aktív hepatitist- gyakrabban fordulnak elő májenzim eltérések kombinált antiretrovirális kezelés alatt, a betegeket az általános orvosi gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben ezen betegeknél a májbetegség rosszabbodik, a kezelés felfüggesztését vagy megszakítását meg kell fontolni. Gyorsan emelkedő transzamináz szintek esetén (ALT/SGOT ill. AST/SGPT szint a normál felső érték 5-szörösénél magasabb) a Zerit-tel, vagy más potenciálisan májtoxikus gyógyszerekkel való kezelés felfüggesztését meg kell fontolni. Lipoatrophia: Mitokondriális toxicitás alapján kimutatták, hogy a sztavudin a szubkután zsírréteg csökkenését okozza, amely legkifejezettebb az arcon, a végtagokon és a farpofákon. Kezelést még nem kapott betegek randomizált kontrollos vizsgálataiban a klinikai lipoatrophia nagyobb arányban fordult elő sztavudinnal kezelt betegeknél, a nukleozidokat (tenofovir vagy abakavir) kapókhoz képest. Kettős röntgen foton-abszorpciometriás (DEXA) vizsgálatok szerint a sztavudinnal kezelt betegeknél a végtagi zsírtartalom általánosan csökkent, míg az egyéb nukleozidokkal (abakavir, tenofovir vagy zidovudin) kezelt betegeknél a végtagi zsírtartalom nőtt vagy nem változott. A lipoatrophia incidenciája és súlyossága a sztavudin-tartalmú kezelési sémák esetében idővel összeadódik. Azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol a betegeket sztavudinról más nukleozidokra állították át (tenofovir vagy abakavir) a végtagi zsírtartalom megnövekedett, a klinikai lipoatrophia pedig csak mérsékelten vagy egyáltalán nem javult. Tekintettel a Zerit alkalmazásának lehetséges kockázataira, így a lipoatrophiára, minden egyes betegnél mérlegelni kell az előnyöket és kockázatokat és alaposan meg kell fontolni más antiretrovirális kezelés alkalmazását. A Zerit-et kapó betegeket folyamatosan meg kell vizsgálni és ki kell kérdezni a lipoatrophia tüneteivel kapcsolatban. Ha ilyen tünetek jelennek meg, megfontolandó a Zerit-kezelés abbahagyása. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek: Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. 5

6 Perifériás neuropathia: A Zerit-tel kezelt betegek 20%-ánál perifériás neuropathia alakult ki, gyakran hónapokkal a kezelés megkezdése után. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében már előfordult neuropathia vagy egyéb rizikófaktor (például alkohol, izoniazid-kezelés) fokozottan veszélyeztetettek. A betegek tüneteit figyelni kell (tartós zsibbadás, bizsergés vagy fájdalom a lábakban/ kezekben) és ha ezek megjelennek, a betegeket alternatív kezelési módra kell átállítani (lásd 4.2 pont és Nem javasolt kombinációk alatt). Pancreatitis: Pancreatitis megjelenésének gyakorisága kb. 5% azoknál a Zerit-et szedő betegeknél, akiknek kórtörténetében szerepel pancreatitis, míg ha nem szerepel, ez a gyakoriság kb. 2%. Azokat a betegeket, akik pancreatitisszel szemben erősen veszélyeztetettek, vagy akik más pancreatitist okozó gyógyszert is szednek, gondos megfigyelés alatt kell tartani ezen állapot tüneteinek megjelenése miatt. Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis carinii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Osteonecrosis: annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Laktóz intolerancia: a kemény kapszula laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nem javasolt kombinációk: (végzetes illetve nem végzetes kimenetelű) hasnyálmirigy-gyulladást valamint (néhány esetben súlyos) perifériás neuropathiát jelentettek olyan sztavudinnal kezelt HIV-fertőzött betegek esetében, akik egyidejűleg hidroxikarbamidot és didanozint is szedtek (lásd 4.3 pont). Végzetes kimenetelű májtoxicitást illetve májelégtelenséget jelentettek a gyógyszer forgalomba hozatalát követően olyan HIV-fertőzött betegek esetében, akik antiretrovirális készítményt és hidroxikarbamidot kaptak; halálos kimenetelű májműködési zavarról leggyakrabban sztavudinnal, hidroxikarbamiddal és didanozinnal együttesen kezelt betegek esetében számoltak be. Ezért hidroxikarbamid nem alkalmazható HIV-fertőzöttek gyógykezelésében. Idősek: Zerit alkalmazhatóságát 65 év feletti betegek körében külön nem vizsgálták. Gyermekek és serdülők 3 hónaposnál fiatalabb csecsemők: 179 újszülött és 3 hónaposnál fiatalabb csecsemő 6 hetes klinikai vizsgálatának eredményei rendelkezésre állnak. (lásd 4.8 pont). Figyelembe kell venni az anya előzetes antiretrovirális kezelését és a HIV törzs rezisztenciáját. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően: A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid analóg terhelésnek voltak kitéve (lásd még 4.8 pont). Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb mellékhatások hematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és 6

7 anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői megjelenésű neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A sztavudin és a didanozin kombinált alkalmazása ellenjavalt, mivel mindkét gyógyszer a mitokondriális toxicitás magas kockázatát mutatja (lásd 4.3 és 4.4 pont). Mivel a sztavudin a vese tubulusokon keresztül aktívan szekretálódik, más aktívan szekretálódó gyógyszerekkel (pl. trimetoprimmel) fellépő interakciók valószínűek. Ellenben lamivudinnal klinikailag jelentős mértékű farmakokinetikai interakciót nem figyeltek meg. A zidovudin és a sztavudin foszforilációját ugyanaz a celluláris enzim (timidin-kináz) végzi, amely először a zidovudint foszforilálja, ezért a sztavudin foszforilációja aktív trifoszfát formájában csökken. Ezért a zidovudin sztavudinnel való kombinált alkalmazása nem javasolt. In vitro vizsgálatok jelzik, hogy a doxorubicin és a ribavirin a sztavudin aktivációját gátolja, de más, hasonló módon foszforilált, HIV-fertőzés kezelésére használt gyógyszerek (pl. didanozin, zalcitabin, ganciklovír és foszkarnet) nem, ezért a sztavudin doxorubicinnel, vagy ribavirinnel történő együttes adagolásakor óvatosan kell eljárni. Sztavudin hatását más nukleozid analógok foszforilációs kinetikájára még nem vizsgálták a zidovudin kivételével. Sztavudin nelfinavírral vagy sztavudin és didanozin nelfinavírral való kombinációjában klinikailag szignifikáns interakciót nem figyeltek meg. A sztavudin nem gátolja a fő citokróm P450 izoenzimeket: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4, ezért nem valószínű, hogy klinikailag jelentős interakciók lépnének fel az ezen az úton metabolizálódó gyógyszerekkel. Mivel a sztavudin nem kötődik fehérjéhez, nem várható, hogy hatással lenne a fehérjéhez kötődő gyógyszerek farmakokinetikájára. Más gyógyszerekkel interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteken végeztek. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Zerit-et a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben. Terhes nőkön korlátozott számú klinikai vizsgálatot végeztek, de kongenitális eltéréseket és abortuszokat jelentettek. Az AI vizsgálatot Dél-Afrikában végezték, 362 anya és azok csememőinek részvételével, melynek célja az anya és gyermeke közötti HIV transzmiszió megelőzésének vizsgálata volt. A vizsgálatba korábban nem kezelt, hetes terhes nőket vontak be, akik szülésük idejéig antiretrovirális kezelésben részesültek. Az antiretrovirális profilaxis során az újszülött ugyanabban a gyógyszeres kezelésben részesült a születését követő 36 órán belül, mint az anya, majd a kezelést 7

8 6 hétig folytatták. A sztavudin karban az újszülöttek naponta kétszer 1 mg/kg sztavudin kezelésben részesültek 6 héten át. Az utánkövetéses vizsgálat 24 hetes korukig tartott. Az anya-csecsemő párok randomizált elrendezésben vagy sztavudint (N= 91), didanozint (N= 94), sztavudint és didanozint (N= 88) vagy zidovudint (N= 89) kaptak. 95%-os konfidencia intervallumban az anya-gyermek közötti transzmissziós ráta 5,4-19,3% (sztavudin), 5,2-18,7% (didanozin), 1,3-11,2% (sztavudin + didanozin) és 1,9-12,6% (zidovudin) volt. Ezen vizsgálat előzetes biztonsági adatai (lásd 4.8 pont) azt mutatták, hogy a csecsemő mortalitás megnőtt a sztavudinnel és didanozinnal (10%) kezelt csoportban, összehasonlítva a sztavudinnel (2%), didanozinnal (3%) vagy zidovudinnal (6%) kezelt csoportokkal, valamint a sztavudinnel és didanozinnal kezelt csoportban gyakoribb volt a halvaszületések száma. Ebben a vizsgálatban a szérum tejsav tartalmára vonatkozóan nem gyűjtöttek adatokat. Azonban tejsavas acidózist, néha végzetes kimenetellel jelentettek terhes nőknél, akik didanozint és sztavudint kaptak más antiretrovirális szerekkel kombinálva vagy nem kombinálva (lásd 4.3 és 4.4 pont). Embrio-fötális toxicitást csak igen magas dózisszinteknél figyeltek meg állatokban. Preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a sztavudin átjut a placentán (lásd 5.3 pont). Amíg további adatok nem állnak rendelkezésre Zerit terhességben csak egyedi megfontolás alapján alkalmazható. Elegendő adat hiányában nem javasolt Zerit alkalmazása az anya és gyermeke közötti HIV transzmissziójának megelőzésére. Szoptatás A HIV transzmissziójának elkerülésére ajánlott, hogy a HIV-fertőzött anyák semmilyen körülmények között ne szoptassák csecsemőjüket. A sztavudin emberi anyatejbe való átjutására vonatkozó adatok nem elégségesek a csecsemőket érintő veszély értékeléséhez. Szoptató patkányokon végzett tanulmányok kimutatták, hogy a sztavudin szekretálódik az anyatejbe. Ezért az anyákat figyelmeztetni kell, hogy a szoptatást szakítsák meg a Zerit szedése előtt. Termékenység Patkányokban nem figyelték meg a termékenység csökkenését magas expozíció - (a javasolt klinikai dózis maximum 216-szorosának megfelelő expozíció) - esetén. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A sztavudin szédülést és/vagy aluszékonyságot okozhat. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogyha ezeket a tüneteket észlelik, kerülniük kell az olyan potenciálisan veszélyes tevékenységeket, mint a gépjárművezetés és a gépek kezelése. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A sztavudin-terápia összefüggésbe hozható számos olyan súlyos mellékhatással, mint a tejsavas acidózis, lipoatrophia és polyneuropathia, melyek hátterében álló lehetséges mechanizmus a mitokondriális toxicitás. Tekintettel a lehetséges kockázatokra, minden egyes betegnél mérlegelni kell az előnyöket és kockázatokat és alaposan meg kell fontolni más antiretrovirális kezelés alkalmazását (lásd 4.4 pont illetve alább). Esetenként végzetes, súlyos hepatomegáliával és máj steatosissal társult tejsavas acidózist jelentettek a sztavudint más antiretrovirális szerrel kombinációban szedő betegek <1%-ánál (lásd 4.4 pont). Ritkán motoros gyengeséget jelentettek azoknál a betegeknél, akik Zerit-et tartalmazó kombinált antiretroviális terápiában részesültek. A legtöbb ilyen eset a tünetekkel járó hyperlactataemia vagy a 8

9 tejsavas acidózis szindróma esetében fordult elő (lásd 4.4 pont). A motoros gyengeség kialakulása a Guillain-Barré szindróma klinikai képét utánozhatja (beleértve a légzési elégtelenséget is). A tünetek a kezelés megszakítása után is folytatódhatnak vagy rosszabbodhatnak. Hepatitist vagy májelégtelenséget -mely néhány esetben halálos kimenetellel végződött- jelentettek sztavudin alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). Gyakran számoltak be lipoatrophiáról a sztavudint más antiretrovirális szerrel kombinációban szedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Kombinált terápiás klinikai vizsgálatokban ahol a betegek Zerit-et és lamivudint valamint efavirenzt kaptak, a perifériás neuropathia tüneteinek gyakorisága 19% volt (6% középsúlyos és súlyos) és a kezelés neuropathia miatt történő megszakítása 2%-os gyakorisággal fordult elő. Az adag csökkentésekor vagy a kezelés felfüggesztésekor a betegeknél a tünetek megszűnését tapasztalták. Pancreatitist- esetenként fatálist - a monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokba bevont betegek 2-3%-ánál jeleztek (lásd 4.4 pont). Kombinált terápiás vzsgálatokban a Zerit-tel kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál jelentettek pancreatitist. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Két randomizált klinikai vizsgálatban és egy hosszútávú utánkövetéses vizsgálat során (teljes utánkövetés: medián hét) 467 Zerit és lamivudin, valamint efavirenz kombinációjával kezelt betegről jelentettek közepesen súlyos, vagy súlyos mellékhatásokat, amelyek valószínűleg összefüggésbe hozhatóak a kezeléssel (a vizsgáló értékelése szerint).egyúttal felsoroljuk a forgalmazást követően megfigyelt, sztavudint tartalmazó antiretrovirális kezeléssel összefüggő mellékhatásokat is. Az alább felsorolt mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következő megállapodás szerint határozzák meg: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 - < 1/10), nem gyakori ( 1/ < 1/100), ritka ( 1/ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 9

10 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Endokrin betegségek és tünetek: Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Pszichiátriai kórképek: Idegrendszeri betegségek és tünetek: Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: ritka: anaemia nagyon ritka: neutropenia*, thrombocytopenia* nem gyakori: gynaecomastia gyakori: lipoatrophia**, tünetmentes hyperlactataemia nem gyakori: tejsavas acidózis (néhány esetben motoros gyengeséggel), anorexia ritka: hyperglykaemia* nagyon ritka: diabetes mellitus* gyakori: depresszió nem gyakori: szorongás, emocionális labilitás gyakori: perifériás neurológiai tünetek beleértve perifériás neuropathia, paraesthesia és perifériás neuritis; szédülés; rendellenes álmok, fejfájás, álmatlanság, abnormális gondolkodás, aluszékonyság nagyon ritka: motoros gyengeség* (leggyakrabban szimptomatikus hyperlactataemia vagy tejsavas acidózis szindróma esetén jelentették) gyakori: hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia nem gyakori: pancreatitis, hányás nem gyakori: hepatitis vagy sárgaság ritka: steatosis hepatis* nagyon ritka: májelégtelenség* gyakori: kiütés, viszketés nem gyakori: urticaria nem gyakori: arthralgia, myalgia gyakori: fáradtság nem gyakori: gyengeség * A forgalomba hozatalt követően megfigyelt, sztavudint tartalmazó antiretrovirális kezeléssel összefüggő mellékhatások. ** A részleteket lásd A kiválasztott mellékhatások leírása részben. A kiválasztott mellékhatások leírása Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Lipoatrophia: A sztavudinról kimutatták, hogy a szubkután zsírréteg csökkenését okozza, amely legkifejezettebb az arcon, a végtagokon és a farpofákon. A lipoatrophia incidenciája és súlyossága a 10

11 kumulatív expozícióval áll összefüggésben, és gyakran nem reverzibilis a sztavudin kezelés megszakítását követően. A Zerit-et kapó betegeket gyakran meg kell vizsgálni, és rá kell kérdezni a lipoatrophia tüneteire. Kialakulásának észlelésekor a Zerit-kezelés nem folytatható tovább (lásd 4.4 pont). Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis: Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Laboratóriumi eltérések: A fenti két vizsgálatban és egy folyamatban levő utánkövetéses vizsgálatban jelentett laboratóriumi eltérések közül a Zerit-tel kezelt betegcsoportban a betegek 3%-ánál fordult elő emelkedett ALT/SGOT-szint (a normálérték felső határának ötszörösénél magasabb), 3%-ánál emelkedett AST/SGPT-szint (a normálérték felső határának ötszörösénél magasabb), 3%-ánál emelkedett lipázszint (a normálérték felső határának 2,1-szeresénél magasabb). Zerit-et szedő betegek 5%-ánál neutropéniát (< 750 sejt/mm 3 ), 2%-ánál thrombocytopéniát (vérlemezek száma < /mm 3 ) és kevesebb mint 1%-ánál alacsony hemoglobinszintet (< 8 g/dl) jelentettek. Ezekben a vizsgálatokban a macrocytosist nem értékelték, de egy korábbi vizsgálat szerint a Zerit-kezeléssel összefüggésbe hozható (MCV> 112 fl a Zerit-tel kezelt betegek 30%-ánál jelentkezett). Gyermekek és serdülők Serdülők, gyermekek és csecsemők: Gyermekeknél (újszülöttektől serdülőkorúakig), akik sztavudin kezelésben részesültek a klinikai vizsgálatok során, a jelentett mellékhatások és a laboratóriumi eredmények súlyos eltérései típusban és gyakoriságban hasonlóak voltak a felnőtteknél megfigyeltekhez. Azonban klinikailag jelentős perifériás neuropathia kevésbé gyakori. Ezen vizsgálatok: az ACTG 240, amelyben 105 beteg gyermek (3 hónapostól 6 évesig) részesült Zerit-kezelésben (2 mg/ttkg/nap) 6,4 hónapig (medián érték), egy kontrollos klinikai vizsgálat, amelyben 185 újszülött kapott Zerit-et 2 mg/ttkg/nap dózisban önmagában vagy didanozinnal kombinációban alkalmazva (születéstől 6 hetes korig) és egy klinikai vizsgálat, amelyben 8 újszülött kapott Zerit-et 2 mg/ttkg/nap dózisban didanozinnal és nelfinavírral kombinációban (születéstől 4 hetes korig). Az AI vizsgálatban (lásd még 4.6 pont) a biztonsági utánkövetés csak 6 hónapra korlátozódott, amely valószínűleg túl rövid ahhoz, hogy hosszútávon a neurológiai mellékhatásokra és a mitokondriális toxicitásra vonatkozóan adatokat lehessen nyerni. Releváns laboratóriumi eltéréseket (3-4 fokozat) jelentettek 91 sztavudin kezelésben részesülő csecsemőnél: alacsony fehérvérsejtszámot a betegek 7%-ánál, alacsony hemoglobin-szintet a betegek 1%-ánál, emelkedett ALT/SGOT-szintet a betegek 1%-ánál. Lipáz-szint eltérést nem tapasztaltak. A szérum tejsav tartalmára vonatkozóan nem gyűjtöttek adatokat. A kezelt csoportok között jelentős különbségeket nem figyeltek meg a mellékhatások gyakoriságában. Azonban a csecsemő mortalitás megnőtt a sztavudinnel és didanozinnal (10%) kezelt csoportban, összehasonlítva a sztavudinnel (2%), a didanozinnal (3%) vagy a zidovudinnal (6%) kezelt csoportokkal, valamint a sztavudinnel és didanozinnal kezelt csoportban gyakoribb volt a halvaszületések száma. Mitokondriális diszfunkció: Újszülötteknél és csecsemőknél, akiket egy vagy több nukleozid analóggal kezeltek, a posztmarketing adatbázis biztonsági adatait tanulmányozva olyan mellékhatásokat jelentettek, melyek a mitokondriális diszfunkció kialakulását jelzik.(lásd még 4.4 pont) Az újszülöttek és a 3 hónaposnál fiatalabb csecsemők HIV státusza negatív volt, az idősebb csecsemőknél a pozitív státusz felé tendált. Az újszülöttek és a 3 hónaposnál fiatalabb csecsemők mellékhatás profilja emelkedett tejsav szintet, neutropéniát, anémiát, thrombocitopéniát, máj transzamináz szint emelkedést, lipid szint emelkedést, beleértve a hypertriglyceridaemiát jelzett. Az idősebb csecsemőkre vonatkozó mellékhatás jelentések száma túl kevés ahhoz, hogy mintaként szolgáljon. 11

12 Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Felnőtteknél az ajánlott napi adag 12-szeresével végzett kezelés során nem tapasztaltak akut toxicitást. A krónikus túladagolás szövődményei között szerepelhet perifériás neuropathia és májműködési zavar. A sztavudin átlagos hemodialízis clearance-e 120 ml/perc. Túladagolás esetén ennek hozzájárulása a teljes eliminációhoz ismeretlen. Nem ismeretes, hogy a sztavudin peritoneális dialízissel eltávolítható-e. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz gátlók, ATC kód: J05AF04 Hatásmechanizmus A sztavudin egy timidin analóg, melyet celluláris kinázok foszforilálnak sztavudin-trifoszfáttá, amely gátolja a HIV reverz transzkriptáz enzimet, a természetes szubsztráttal, a timidin-trifoszfáttal való kompetíció révén. A virális DNS szintézist is gátolja, a DNS lánc meghosszabbodásához szükséges 3 - hidroxil csoport hiányában bekövetkező DNS lánc terminációt eredményezve. A celluláris DNS γ- polimeráz szintén érzékeny a sztavudin-trifoszfát által történő gátlásra, míg a celluláris α- és β- polimerázt a HIV reverz transzkriptáz gátlásához szükséges 4000-szer, ill. 40-szer magasabb koncentráció gátolja. Rezisztencia A sztavudin-kezelés a zidovudin rezisztenciával járó timidin-analóg mutációk (TAM) létrejötte és/vagy fenntartása irányában hat. Az érzékenység csökkenése in vitro körülmények között nehezen kimutatható, és kettő vagy több TAM (általában M41L és T215Y) szükséges hozzá, mielőtt a sztavudinnel szembeni érzékenység csökken (> 1,5-szeres). Virológiai kezelés során, sztavudin és zidovudin alkalmazása mellett ezek a TAM-ok hasonló gyakorisággal észlelhetők. Ezen adatok klinikai jelentősége arra utal, hogy a sztavudin adása TAM-ok, főleg M41L és T215Y jelenléte esetén általában kerülendő. A sztavudin aktivitását szintén érintik a többszörös gyógyszerrezisztenciával járó mutációk pl. a Q151 M. Emellett sztavudin/didanozin vagy sztavudin/lamivudin kezelést kapó betegeknél K65R-t jelentettek, de sztavudin monoterápiát kapó betegeknél ez nem jelentkezett. In vitro a sztavudin V75T létrejöttét eredményezi, és kétszeresen csökkenti a sztavudinnel szembeni érzékenységet. A sztavudint kapó betegek kb. 1%-ánál fordul elő. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Zerit-et más antiretrovirális szerekkel pl. didanozinnal, lamivudinnal, ritonavírral, indinavírral, saquinavírral, efavirenzzel és nelfinavírral való kombinációban vizsgálták. 12

13 Antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült betegek Az AI egy 48 hetes, randomizált, kettős-vak vizsgálat volt, amely a Zerit-et (40 mg napi kétszer) lamivudinnal (150 mg napi kétszer) és efavirenzzel (600 mg napi egyszer) kombinációban alkalmazott, 391 korábban nem kezelt betegnél, akiknek átlagos CD4 sejtszáma 272 sejt/mm 3 volt ( sejt/mm 3 tartományban), 4,80 log 10 kópia/ml átlagos plazma HIV-1 RNS-sel (2,6-5,9 log 10 kópia/ml tartományban) a vizsgálatba történő beválasztáskor. A betegek főleg férfiak (70%) és nem fehérek (58%) voltak, akiknek átlagéletkora 33 év (18-68 év tartományban) volt. Az AI egy 48 hetes, randomizált, kettős-vak vizsgálat volt, amely a Zerit-et (40 mg napi kétszer) hasonlította össze, lamivudinnal (150 mg napi kétszer) és efavirenzzel (600 mg napi egyszer) kombinációban alkalmazva, 76 korábban nem kezelt betegnél, akiknek átlagos CD4 sejtszáma 261 sejt/mm 3 volt ( sejt/mm 3 tartományban), 4,63 log 10 kópia/ml átlagos plazma HIV-1 RNSsel (3,0-5,9 log 10 kópia/ml tartományban) a vizsgálatba történő beválasztáskor. A betegek főleg férfiak (76%) és fehérek (66%) voltak, akiknek átlagéletkora 34 év (22-67 év tartományban) volt. Az AI és AI vizsgálat eredményeit az 1. táblázat mutatja. Mindkét vizsgálatot úgy tervezték, hogy a Zerit két gyógyszerformáját hasonlítsák össze, ezek közül az egyik a forgalomban levő készítmény volt, amelyet a legutóbb engedélyezett alkalmazási előírás szerint adagoltak. Csak a forgalomban lévő készítményre vonatkozó adatok vannak feltüntetve. 1 táblázat: Hatékonysági eredmények a 48. héten (AI és AI vizsgálatok) AI AI Paraméter Zerit + lamivudin + efavirenz n=391 Zerit + lamivudin + efavirenz n=76 HIV RNS < 400 kópia/ml, terápiás válaszarány, % Összes beteg HIV RNS < 50 kópia/ml, terápiás válaszarány, % Összes beteg HIV RNS átlagos eltérés a kiindulási értéktől (log 10 kópia/ml) Összes beteg (n=321 a ) (n=58) CD4 átlagos eltérés a kiindulási értéktől (sejt/mm 3 ) Összes beteg 182 (n=314) 195 (n=55) a Értékelhető betegek száma Gyermekek és serdülők A sztavudin alkalmazását serdülőknél, gyermekeknél és csecsemőknél a gyermekek vizsgálatának farmakokinetikai és biztonságossági adatai támasztják alá (lásd 4.8 és 5.2 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az abszolút biohasznosulás 86±18%. A 0,5-0,67 mg/ttkg-os adagok ismételt orális adása után 810±175 ng/ml-es C max értéket kaptak. A C max- és AUC-érték a dózissal arányosan növekedett a 0,0625-0,75 mg/ttkg iv., illetve 0,033-4,0 mg/ttkg orális dózistartományban. Napi kétszer 40 mg kezelésben részesülő (éhgyomri adagolás), nyolc betegen végzett vizsgálat során az AUC 0-12h érték 1284±227 ng h/ml (18%) (átlag ± szórás [% CV]), a C max 536±146 ng/ml (27%) és a C min 9±8 ng/ml (89%) volt. Tünetmentes betegek körében végzett tanulmány kimutatta, függetlenül, hogy a sztavudint éhgyomorra vagy standardizált, nagy zsírtartalmú táplálék után adták, az általános szisztémás hatás hasonló volt, bár a C max alacsonyabb és a T max hosszabb volt az utóbbi esetben. Ennek klinikai jelentősége ismeretlen. 13

14 Eloszlás A látszólagos eloszlási térfogat egyensúlyi állapotban 46±21 l. A sztavudin szintjét a cerebrospinális folyadékban (CSF) az orális adagolást követő legalább 2 óráig nem lehet detektálni. 4-4 órával a beadás után a CSF/plazma arány 0,39±0,06. Hat, 8 vagy 12 óránkénti ismételt sztavudin adáskor szignifikáns mértékű akkumuláció nem figyelhető meg. A sztavudin plazmafehérjékhez történő kötődése elhanyagolható volt a 0,01-11,4 μg/ml koncentráció tartományban. A sztavudin egyenlő mértékben oszlik meg a vörösvérsejtek és a plazma között. Biotranszformáció Egészséges egyéneknél orálisan adott 80 mg 14 C-sztavudin dózis után a változatlan formában levő sztavudin volt a legjelentősebb gyógyszerkomponens a teljes plazmában keringő radioaktív komponensekek közül. A sztavudin AUC(inf)-értéke a teljes keringő radioaktivitás AUC(inf)- értékének 61%-a volt. A metabolitok között van az oxidált sztavudin, a sztavudin glükuronidált konjugátumai és ennek oxidált metabolitja, valamint a glükozid leválás után a ribóz N-acetilcisztein konjugátuma, ami arra utal, hogy a timin szintén egy metabolitja a sztavudinnek. Elimináció Egészséges egyéneknél orálisan adott 80 mg 14 C-sztavudin dózis után körülbelül az összradioaktivitás 95%-át nyerték vissza a vizeletből, ill. 3%-át a székletből. Az orálisan alkalmazott sztavudin dózis kb. 70%-a ürült változatlan formában a vizelettel. Az anyavegyület átlagos renális clearance-e 272 ml/perc, ami a látszólagos orális clearance kb. 67%-át teszi ki, és ez a glomerulus filtráció melletti aktív tubuláris szekréciót jelzi. HIV-fertőzött betegeknél, a sztavudin teljes clearance-e 594 ±164 ml/perc, és a renális clearance-e 237±98 ml/perc. A sztavudin teljes clearance-e magasabbnak tűnik a HIV-fertőzött betegeknél, míg a renális clearance hasonló az egészséges egyéneknél és a HIV-fertőzött betegeknél. Ennek a különbségnek a mechanizmusa és klinikai jelentősége ismeretlen. Intravénás beadás után az adag 42%-a (13%-87% tartományban) változatlan formában ürül a vizelettel. Egyszeri és ismételt orális adagolás után az adott értékek 35% (8%-72% tartományban), ill. 40% (12%-82% tartományban). Egyszeri és ismételt adagolás után a sztavudin átlagos terminális eliminációs féléletideje 1,3-2,3 óra, és független a dózis nagyságától. In vitro körülmények között a sztavudin-trifoszfát intracelluláris féléletideje CEM T sejtekben (humán T-limfoblasztoid sejtvonal) és a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben 3,5 óra, mely alátámasztja a napi kétszeri adagolást. A sztavudin farmakokinetikája az időtől független, hiszen az egyensúlyi állapotban mért AUC (ss) és az első adag utáni AUC (0-t) aránya körülbelül 1 volt. A sztavudin farmakokinetikai jellemzőinek intra- és interindividuális változása alacsony, kb 15% illetve 25%-os orális adagolás esetén. Speciális betegcsoportok Vesekárosodás: A kreatinin clearance csökkenésével a sztavudin clearance-e csökken, ezért csökkent vesefunkciójú betegeknek a Zerit adagolás módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). Májkárosodás: A sztavudin farmakokinetikája májkárosodásban szenvedő betegekben hasonló volt a normál májfunkciójú betegekéhez. Gyermekek és serdülők Serdülők, gyermekek és csecsemők: A teljes expozíció hasonló volt serdülőknél, gyermekeknél és csecsemőknél, akik 14 napig 2 mg/ttkg/nap dózisban illetve a felnőtteknél, akik 1 mg/ttkg/nap dózisban kapták a sztavudint. A látszólagos orális clearance kb. 14 ml/perc/ttkg 5 hetes kortól 15 éves korig, 12 ml/perc/ttkg napos csecsemőknél és 5 ml/perc/ttkg újszülötteknél, születésük napján. Az adagolás után 2-3 órával a sztavudin CSF/plazma aránya 16 és 125% között változott (átlag: 59%±35%) 14

15 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatokon nyert adatok embrio-fötális toxicitást igen nagy adagok mellett mutattak ki. Egy terminus placenta modellen végzett ex vivo tanulmány kimutatta, hogy a sztavudin a magzati keringésbe egyszerű diffúzióval jut el. Egy patkánykísérlet szintén kimutatta a sztavudin átjutását a placentán, a magzati szöveti szint az anyai plazmakoncentráció kb. 50%-a volt. A sztavudin genotoxikus volt trifoszforiláló aktivitással rendelkező humán limfocitákon (hatásmentességi szintet nem állapították meg) valamint egér fibroblasztokon végzett in vitro vizsgálatokban és egy kromoszóma aberrációra irányuló in vivo vizsgálatban. Más nukleozid analógoknál is hasonló hatásokat figyeltek meg. A sztavudin karcinogén volt egérben (máj tumorok) és patkányban (májtumorok: cholangiocellularis, hepatocellularis, kevert hepatocholangiocellularis, és/vagy vaszkuláris és húgyhólyag karcinoma) igen magas expozíciós szinteknél. Egérben 400 mg/ttkg/nap illetve patkányban 600 mg/ttkg/nap dózisnál, mely a várt humán expozíció kb. 39 illetve 168-szorosa karcinogenitást nem figyeltek meg, mely a sztavudin klinikailag jelentéktelen karcinogenitási potenciálját sugallja. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula tartalma Laktóz Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz Karboximetil-keményítő-nátrium Kapszula tok Zselatin Vas-oxid színezék (E172) Kolloid szilícium-dioxid Nátrium-lauril-szulfát Titán-dioxid (E171) Fekete jelölőfesték összetétele Sellak Propilénglikol Tisztított víz Kálium-hidroxid Vas-oxid (E172) 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 C-on tárolandó. (Aclar/Alu buborékcsomagolás) Legfeljebb 30 C-on tárolandó. (HDPE tartály) Az eredeti csomagolásban tárolandó. 15

16 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése HDPE tartály csavaros gyermekbiztonsági kupakkal ellátva (60 kemény kapszula tartályonként). 4 db aclar/alumínium buborékcsomagolás, melyekben egyenként 14 kemény kapszula található (56 kemény kapszula), dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Egyesült Királyság 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/96/009/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: május 8. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: április A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. 16

17 1. A GYÓGYSZER NEVE Zerit 200 mg por belsőleges oldathoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg sztavudin tartályonként. Az elkészített oldat milliliterenként 1 mg sztavudint tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok 31,5 mg propil-hidroxibenzoát (E216) tartályonként. 315 mg metil-hidroxibenzoát (E218) tartályonként. 10,15 g szacharóz tartályonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por belsőleges oldathoz. Szemcsés por melynek színe törtfehértől halványrózsaszín lehet. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Zerit HIV-vel fertőzött betegek kezelésére javallt, más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban, felnőttek és gyermekek kezelésére (születéstől), kizárólag akkor, ha más antiretrovirális gyógyszereket nem lehet alkalmazni. A Zerit-kezelés időtartamát a lehető legrövidebbre kell korlátozni (lásd 4.2 pont). 4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát HIV-fertőzés kezelésében járatos szakorvosnak kell indítania (lásd még 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél megkezdték a Zerit-kezést, a kezelés időtartamát a lehető legrövidebbre kell korlátozni, és amint lehet, egy másik megfelelő kezelésre áttérni. Azokat a betegeket, akiknél a Zerit-kezelést folytatják, gyakran meg kell vizsgálni, és amint lehet, másik megfelelő kezelésre kell áttérni (lásd 4.4 pont). Adagolás Felnőtteknek: a javasolt per os adagolás Beteg testtömege < 60 kg 60 kg Zerit adag 30 mg naponta kétszer (12 óránként) 40 mg naponta kétszer (12 óránként) 17

18 Gyermekek és serdülők Serdülőknek, gyermekeknek és csecsemőknek: a javasolt per os adagolás Beteg életkora és/vagy testtömege születéstől* 13 napos korig Zerit adag 0,5 mg/ttkg naponta kétszer (12 óránként) 1 mg/ttkg naponta kétszer (12 óránként) felnőtt adagolás legalább 14 napos és < 30 kg 30 kg * Újszülötteknél (0-13 napos) a csökkentett adagolás vizsgálati adatokon alapul, így nem feltétlenül felel meg a vese érésének individuális eltéréseiből származó követelményeknek. 37. gestációs hétnél fiatalabb újszülöttek adagolására vonatkozóan nincs ajánlás. 3 hónaposnál fiatalabb csecsemők számára a Zerit por belsőleges oldathoz gyógyszerformája alkalmazandó. Azok a felnőtt betegek, akik nem tudják a kapszulát lenyelni, kérdezzék meg kezelőorvosukat a por formulában lévő gyógyszerre való áttérés lehetőségéről. Az elkészítésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Adagolás módosítások Perifériás neuropathia: Ha a perifériás neuropathia tünetei megjelennek (általában tartós zsibbadás, bizsergés vagy láb- és/vagy kézfájdalom jellemzi) (lásd 4.4 pont), a beteget egy alternatív kezelési módra kell átállítani, ha lehetséges. Azokban a ritka esetekben, ahol ez nem lehetséges, a sztavudin adagjának csökkentése megfontolandó a perifériás neuropathia tüneteinek szoros ellenőrzése és a virológiai szuppresszió megtartása mellett. A dózis csökkentéséből származó előnyöket minden egyes esetben mérlegelni kell azokkal a kockázatokkal szemben, amelyek ettől az intézkedéstől várhatók (alacsonyabb intracelluláris koncentráció). Speciális betegcsoportok Idősek: A Zerit alkalmazhatóságát 65 évesnél idősebb betegeknél nem vizsgálták. Májkárosodás: Kezdeti adagolás módosítás nem szükséges. Vesekárosodás: Az alábbi adagolás javasolt Zerit adagolás (kreatinin clearance alapján) Beteg testtömege ml/perc 25 ml/perc (beleértve a dialízises eseteket*) < 60 kg 15 mg naponta kétszer 15 mg 24 óránként 60 kg 20 mg naponta kétszer 20 mg 24 óránként *Hemodialízisen áteső betegeknél a Zerit-et a dialízis befejezése után kell adagolni, a dialízis mentes napokon pedig ugyanabban az időpontban. Mivel gyermekeknél is a vesék általi kiválasztódás a sztavudin fő eliminációs útja, csökkent veseműködésű gyermekeknél a sztavudin clearance változhat. Bár ezen betegcsoportnál a Zerit specifikus adagolás módosításához nem áll rendelkezésre elegendő adat, az adag csökkentése és/vagy az adagolási intervallum növelése megfontolandó, a felnőtteknél alkalmazott dózis csökkentéssel arányosan. Nincsen a 3 hónapos kor alatti, vesekárodásban szenvedő gyermekekre vonatkozó adagolási javallat. 18

19 Az alkalmazás módja Az optimális felszívódás érdekében a Zerit-et éhgyomorra kell bevenni (azaz legalább 1 órával az étkezés előtt), de ha ez nem lehetséges, esetleg könnyű étkezés mellett bevehető. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Didanozinnal történő együttes alkalmazás a súlyos és/vagy életveszélyes események, mint a tejsavas acidózis, a májfunkciós értékek rendellenességei, a pancreatitis és a perifériás neuropathia (lásd 4.4 és 4.5 pont) lehetséges kialakulása miatt. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Miközben az antiretrovirális kezeléssel biztosított, hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban. A sztavudin-terápia összefüggésbe hozható számos olyan súlyos mellékhatással, mint a tejsavas acidózis, lipoatrophia és polyneuropathia, melyek hátterében álló lehetséges mechanizmus a mitokondriális toxicitás. Tekintettel a lehetséges kockázatokra, minden egyes betegnél mérlegelni kell az előnyöket és kockázatokat és alaposan meg kell fontolni más antiretrovirális kezelés alkalmazását (lásd Tejsavas acidózis, Lypoatrophia, és Perifériás neuropathia alatt és 4.8 pont). Tejsavas acidózis: Sztavudin alkalmazásakor hepatomegáliával és máj steatosissal járó tejsavas acidózis előfordulását jelentették. A korai tünetek (szimptomatikus hyperlactataemia) közé benignus emésztési tünetek (hányinger, hányás és hasi fájdalom), általános rossz közérzet, étvágytalanság, súlyvesztés, légzési tünetek (gyors és/vagy mély légvételek) vagy idegrendszeri tünetek (motoros gyengeség is) sorolhatók. A tejsavas acidózisnak magas a mortalitása és pancreatitis, májelégtelenség, veseelégtelenség vagy motoros paralízis társulhat hozzá. Tejsavas acidózis általában néhány vagy több hónapos terápia után jelentkezik. Szimptomatikus hyperlactataemia és metabolikus/tejsavas acidózis, progresszív hepatomegália vagy gyorsan emelkedő aminotranszferáz szintek esetén a sztavudinnal történő kezelést fel kell függeszteni. Hepatomegáliában, hepatitisben szenvedő vagy májbetegségek és máj steatosis kialakulásával szemben veszélyeztetett (bizonyos gyógyszerek és alkohol) betegek esetén (különösen elhízott nők) sztavudinnal történő kezeléskor fokozott óvatossággal kell eljárni. Az alfa-interferonnal és ribavirinnel kezelt hepatitis C fertőzésben szenvedő betegek magasabb kockázatot jelentenek. Ezen betegek állapotát fokozott óvatossággal szükséges ellenőrizni. (lásd 4.6 pont). Májbetegség: Hepatitist vagy májelégtelenséget, mely néhány esetben fatális volt, jelentettek. A sztavudin kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedő betegeken. Krónikus hepatitis B illetve C fertőzésben szenvedő, kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek fokozottan veszélyeztetettek súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű mellékhatások kialakulása szempontjából. A hepatitis B vagy C egyidejű antivirális kezelése során, kérjük vegye figyelembe ezen gyógyszerekre vonatkozó alkalmazási előírásokat is. Fennálló májműködési zavar esetén -beleértve a krónikus aktív hepatitist- gyakrabban fordulnak elő májenzim eltérések kombinált antiretrovirális kezelés alatt, a betegeket az általános orvosi gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben ezen betegeknél a májbetegség rosszabbodik, a kezelés felfüggesztését vagy megszakítását meg kell fontolni. Gyorsan emelkedő transzamináz szintek esetén (ALT/SGOT ill. AST/SGPT szint a normál felső érték 5-szörösénél magasabb) a Zerit-tel, vagy más potenciálisan májtoxikus gyógyszerekkel való kezelés felfüggesztését meg kell fontolni. 19