I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Abraxane 5 mg/ml por szuszpenziós infúzióhoz. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg paklitaxel (paklitaxel-albumin formájában) injekciós üvegenként. Feloldás után a szuszpenzió milliliterenként 5 mg paklitaxelt tartalmaz (paklitaxel-albumin formájában). Segédanyagok A feloldott gyógyszer adagonként körülbelül 425 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por szuszpenziós infúzióhoz. Az elkészített szuszpenzió ph-ja 6-7,5, ozmolalitása pedig mosm/kg. A por fehér vagy sárga. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az Abraxane-monoterápia a metasztatikus emlőrák kezelésére javallt olyan felnőtt betegeknél, akiknél a metasztatikus betegség elsővonalbeli kezelése nem volt eredményes, és akiknek a standard antraciklin tartalmú kezelés nem javallt (lásd 4.4 pont). 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az Abraxane javasolt adagja 260 mg/m 2 intravénásan adva 30 percen keresztül, háromhetente ismételve. Az adag módosítása a kezelés során: Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos neutropenia (neutrofilszám <0, /l egy hétig vagy tovább) vagy súlyos szenzoros neuropátia alakul ki az Abraxane-terápia alatt, az adagot 220 mg/m 2 -re kell csökkenteni a következő ciklusokban. A súlyos neutropenia vagy súlyos szenzoros neuropátia visszatérése esetén az adagot tovább kell csökkenteni 180 mg/m 2 -re. Az Abraxane nem adható addig, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1, /l-t. Harmadfokú szenzoros neuropátia esetén a kezelést le kell állítani addig, amíg annak súlyossága első- vagy másodfokúra enyhül, és a következő ciklusokban csökkentett adagot kell alkalmazni. Májkárosodásban szenvedő betegek: Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetére olyan javaslatot adhassunk az adagolás módosítására, amely biztosítja a toxicitás elfogadható 2

3 szinten tartását, és ugyanakkor a hatásosság fenntartását is. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem szabad paklitaxellel kezelni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Beszűkült veseműködésű betegek: Beszűkült veseműködésű betegekkel nem végeztek vizsgálatokat, így jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy az adagolás módosítása javasolható legyen beszűkült vesefunkciójú betegek esetén (lásd 5.2 pont). Gyermekpopuláció: Az Abraxane biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Az Abraxane-nak gyermekpopulációban metasztatikus emlőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Időskor: A klinikai vizsgálatokban az Abraxane-t kapó időskorú betegek körében nem fordult elő lényegesen gyakrabban toxikus reakció. Az alkalmazás módja Az Abraxane kizárólag szakképzett onkológus felügyelete mellett, citotoxikus szerek adására specializálódott osztályokon adható. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás. Olyan betegek, akiknek neutrofilszáma a kiinduláskor: <1, /l. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az Abraxane egy olyan nanorészecskéket tartalmazó gyógyszerforma, amelyben a paklitaxel albuminhoz kötve található, és ezáltal a farmakológiai tulajdonságai jelentősen különbözhetnek más paklitaxelt tartalmazó gyógyszerformáktól (lásd 5.1 és 5.2 pont). Nem helyettesíthető a paklitaxel más gyógyszerformáival, és nem alkalmazható a paklitaxel más gyógyszerformái helyett. Túlérzékenység: Súlyos túlérzékenységi reakciók ritka, köztük végzetes kimenetelű anaphylaxiás reakciók nagyon ritka eseményeinek megjelenéséről számoltak be. Ha egy túlérzékenységi reakció alakul ki, a gyógyszer alkalmazását azonnal meg kell szakítani, meg kell kezdeni a tüneti kezelést, és a beteg a továbbiakban nem kaphat paklitaxelt. Hematológia: Az Abraxane alkalmazása mellett gyakran alakul ki csontvelő szupresszió (elsődleges neutropenia). A neutropenia egy dózis-függő és dóziskorlátozó toxikus reakció. Az Abraxane-kezelés alatt a vérképet gyakran ellenőrizni kell. A betegek addig nem kaphatnak ismét Abraxane-t, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1, /l-t a thrombocytaszám pedig a /l-t. 3

4 Neuropátia: Az Abraxane alkalmazása során gyakran alakul ki szenzoros neuropátia, bár a súlyos tünetek megjelenése kevésbé gyakori. Az első- és másodfokú szenzoros neuropátia esetén általában nincs szükség a dózis csökkentésére. Ha harmadfokú szenzoros neuropátia alakul ki, a kezelést meg kell szakítani, amíg a probléma első- vagy másodfokúra enyhül, és ezt követően az Abraxane-t csökkentett adagban ajánlott adni (lásd 4.2 pont). Májkárosodás: Mivel májkárosodás esetén fokozott lehet a paklitaxel toxicitása, ezért májkárosodásban szenvedő betegeknek az Abraxane óvatosan adható. Májkárosodás esetén fokozódhat a toxicitás, különösen a nagymértékű csontvelő szupresszió, kockázata, és ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem alakul-e ki náluk csontvelő szupresszió. Súlyos májkárosodásban (bilirubin >a normál érték felső határának ötszöröse vagy AST/ALT >a normál érték felső határának tízszerese) szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat, ezért esetükben az Abraxane nem alkalmazható. A kevésbé súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a megfelelő adagolás nem ismert. Amennyiben a bilirubin értéke meghaladja a normál tartomány felső határértékének kétszeresét, a paklitaxel adagjának csökkentése mérlegelendő, mivel a paklitaxel clearance-e magas bilirubinszinttel rendelkező betegek esetében csökkent (lásd 5.2 pont). Kardiotoxicitás: Abraxane-t kapó betegek körében ritka esetekben pangásos szívelégtelenségről és bal kamrai funkciózavarról számoltak be. A betegek többsége korábban kardiotoxikus gyógyszerek, például antraciklinek hatásának volt kitéve, vagy anamnézisében kardiális alapbetegség szerepelt. Ezért az Abraxane-kezelésben részesülő betegeket az orvosnak nagyon szigorú ellenőrzés alatt kell tartania, és figyelnie kell a kardiális események előfordulását. Központi idegrendszeri metasztázisok: Az Abraxane hatékonysága és biztonságossága központi idegrendszeri áttétek esetén nem igazolt. A központi idegrendszeri áttétek általában nem kontrollálhatók megfelelően szisztémás kemoterápiával. Gastrointestinalis tünetek: Ha a betegnél az Abraxane beadása után hányinger, hányás vagy hasmenés alakul ki, akkor a beteg általánosan alkalmazott hányáscsillapítókkal és hasmenés elleni készítményekkel kezelhető. Pneumonitis Bár az előfordulási gyakoriság alacsony, a betegeknél szorosan monitorozni kell a pneumonitis jeleit és tüneteit. Egy metasztatikus hasnyálmirigyrákos betegeken végzett vizsgálat során a pneumonitis magasabb arányát figyelték meg azoknál a betegeknél, akik az Abraxane és gemcitabin kombinációját kapták. Segédanyagok: Feloldás után az Abraxane adagonként 425 mg nátriumot tartalmaz, amit kontrollált nátriumdiéta esetén figyelembe kell venni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 4

5 A paklitaxel lebomlását részben a CYP2C8 és a CYP3A4 citokróm P450 izoenzimek katalizálják (lásd 5.2 pont). Ezért óvatosan kell eljárni, amikor a paklitaxelt olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy gátolják (pl. ketokonazol és egyéb imidazol-típusú gombaellenes szerek, eritromicin, fluoxetin, gemfibrozil, cimetidin, ritonavir, szakvinavir, indinavir és nelfinavir) vagy serkentik (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését. Az Abraxane monoterápiára javallt. Az Abraxane más rákellenes szerekkel kombinálva nem alkalmazható. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében: Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az Abraxane-kezelés alatt és 1 hónapig azt követően. Az Abraxane-nal kezelt férfiak számára a kezelés ideje alatt és azt követően hat hónapig, nem javasolt a gyermeknemzés. Terhesség: A paklitaxel terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban csak nagyon korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A paklitaxel feltehetőleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha a terhesség alatt alkalmazzák. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Abraxane nem alkalmazható terhesség idején, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak hatékony fogamzásgátló módszert, kivéve, ha az anya klinikai állapota miatt feltétlenül szükséges a paklitaxelkezelés. Szoptatás: Nem ismert, hogy a paklitaxel kiválasztódik-e humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőt veszélyeztető súlyos mellékhatások miatt az Abraxane ellenjavallt szoptatás idején. A szoptatást a terápia idejére abba kell hagyni. Nemző-, fogamzóképesség: Az Abraxane hím patkányokban meddőséget okozott (lásd 5.3 pont). A férfibetegeknek a kezelés előtt tanácsot kell kérniük a sperma konzerválásával kapcsolatban, az Abraxane-terápia lehetséges meddőséget okozó hatása miatt. Aktív szexuális életet élő férfiaknak és nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és utána, férfiak esetében még legfeljebb hat hónapig, nők esetében pedig még egy hónapig. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Abraxane kis vagy közepes mértékben befolyásolja a vezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Abraxane okozhat olyan mellékhatásokat, mint pl. a fáradtság (nagyon gyakori) és a szédülés (gyakori), amelyek befolyásolhatják a vezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy ha úgy érzik, hogy kimerültek vagy szédülnek, akkor ne vezessenek, illetve ne használjanak gépeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbiakban a leggyakoribb és legfontosabb nemkívánatos hatásokat soroljuk fel, amelyek a pivotal III. fázisú klinikai vizsgálatban fordultak elő 229 metasztatikus emlőrákos betegnél, akiket háromhetente egyszer 260 mg/m 2 Abraxane-nal kezeltek. 5

6 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: A neutropenia volt a legfontosabb hematológiai toxikus reakció (a betegek 79%-ánál fordult elő), amely gyorsan megszűnt és dózisfüggő volt. A leukopenia a betegek 71%-ánál fordult elő. Negyedfokú neutropenia (<0, /l) az Abraxane-nal kezelt betegek 9%-ánál fordult elő. Febrilis neutropenia az Abraxane-t kapó betegek közül négynél lépett fel. Anémiát (Hgb <10 g/dl) az Abraxane-t kapó betegek 46%-ánál figyeltek meg, és ez három esetben volt súlyos (Hgb <8 g/dl). Lymphopeniát a betegek 45%-ánál figyeltek meg. Idegrendszeri betegségek és tünetek: A neurotoxicitás gyakorisága és súlyossága az Abraxane-t kapó betegeknél általában dózisfüggő volt. Perifériás neuropátiát (leginkább első vagy másodfokú szenzoros neuropátiát) az Abraxane-t kapó betegek 68%-ánál figyeltek meg. Ebből 10% volt harmadfokú és egyetlen negyedfokú eset sem fordult elő. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Hányinger a betegek 29%-ánál, hasmenés pedig a betegek 25%-ánál fordult elő. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Az Abraxane-nal kezelt betegek 90%-ánál figyeltek meg kopaszodást. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Az Abraxane-nal kezelt betegek 32%-ánál fordult elő arthralgia, és az esetek 6%-a volt súlyos. Az Abraxane-nal kezelt betegek 24%-ánál fordult elő myalgia, és az esetek 7%-a volt súlyos. A tünetek rendszerint átmenetiek voltak, és jellemzően az Abraxane beadása után három nappal jelentkeztek, majd egy héten belül megszűntek. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyengeség/fáradtság előfordulásáról számoltak be a betegek 40%-ánál. Az 1. táblázat az Abraxane alkalmazásával összefüggő mellékhatásokat foglalja össze, amelyeket olyan vizsgálatokban figyeltek meg, ahol az Abraxane-t minden dózisban és minden indikációban önmagában alkalmazták (N = 789). A táblázatban felsorolt nemkívánatos hatások gyakoriságát az alábbi kategóriák szerint csoportosítottuk: Nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/ <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: A klinikai vizsgálatokban az Abraxane összes alkalmazott dózisa esetén jelentkező mellékhatások. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori: Fertőzés, húgyúti fertőzés, folliculitis, felső légúti fertőzés, candidiasis, sinusitis Nem gyakori: Száj candidiasis, nasopharyngitis, cellulitis, herpes simplex, vírusfertőzés, pneumonia, katéter befertőződése, gombás fertőzés, herpes zoster, az injekció beadás helyén fellépő reakció Nem gyakori: Metasztatikus fájdalom, tumor necrosis 6

7 1. táblázat: A klinikai vizsgálatokban az Abraxane összes alkalmazott dózisa esetén jelentkező mellékhatások. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek és tünetek Szembetegségek és szemészeti tünetek A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori: Neutropenia, anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, lymphopenia, csontvelő szuppresszió Gyakori: Lázzal járó neutropenia Ritka: Pancytopenia Nem gyakori 1 : Túlérzékenység Ritka: Súlyos túlérzékenység Nagyon gyakori: Étvágytalanság Gyakori: Kiszáradás, csökkent étvágy, hypokalaemia Nem gyakori: Hypophosphataemia, folyadék retenció, hypoalbuminaemia, polydipsia, hyperglykaemia, hypocalcaemia, hypoglykaemia, hyponatraemia Gyakori: Álmatlanság, depresszió, szorongás Nem gyakori: Nyugtalanság Nagyon gyakori: Perifériás neuropátia, neuropátia, hypoaesthesia, paraesthesia. Gyakori: Perifériás szenzoros neuropátia, fejfájás, abnormális ízérzékelés, szédülés, perifériás motoros neuropátia, ataxia, érzékelési zavar, aluszékonyság. Nem gyakori: Polineuropátia, areflexia, dyskinesia, hyporeflexia, neuralgia, érzékelés kiesés, ájulás, poszturális szédülés, neuropátiás fájdalom, tremor Gyakori: Fokozott könnyezés, homályos látás, szemszárazság, keratoconjunctivitis sicca, madarosis Nem gyakori: Szemirritáció, szemfájdalom, rendellenes látás, csökkent látásélesség, kötőhártya-gyulladás, látászavar, szemviszketés, keratitis Gyakori: Vertigo Nem gyakori: Fülfájás, tinnitus Gyakori: Tachycardia, arrhythmia, supraventricularis tachycardia Ritka: bradycardia, szívmegállás, bal kamrai funkciózavar, pangásos szívelégtelenség Gyakori: Kivörösödés, hőhullámok, hypertonia, lymphoedema Nem gyakori: Hypotonia, hideg végtagok, orthostaticus hypotonia Ritka: Thrombosis 7

8 1. táblázat: A klinikai vizsgálatokban az Abraxane összes alkalmazott dózisa esetén jelentkező mellékhatások. Gyakori: Dyspnoe, orrvérzés, pharyngolaryngealis fájdalom, köhögés, rhinitis, orrfolyás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: Produktív köhögés, fizikai erőkifejtésre jelentkező fulladás, arcüreg eldugulása, csökkent légzési hangok, mellűri folyadékgyülem, allergiás rhinitis, rekedtség, orrdugulás, orr kiszáradása, sípoló, ziháló légzés ( wheezing ), tüdőembólia, tüdő thromboembolia Nem gyakori: Interstitialis pneumonitis 3 Nagyon gyakori: Hányinger, hasmenés, hányás, székrekedés, stomatitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: Hasi fájdalom, hasfeszülés, felhasi fájdalom, emésztési zavar, gastrooesophagealis reflux betegség, orális hypoaesthesia Nem gyakori: Dysphagia, flatulentia, glossodynia, szájszárazság, ínyfájdalom, laza széklet, oesophagitis, alhasi fájdalom, szájfekély, szájüregi fájdalom, rectalis vérzés Nem gyakori: Hepatomegalia Nagyon gyakori: Alopecia, kiütés Gyakori: Körömbetegség, pruritus, bőrszárazság, erythema, a köröm pigmentációja/elszíneződése, a bőr hiperpigmentációja, onycholysis, körömelváltozások A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: Körömágyérzékenység, urticaria, bőrfájdalom, fényérzékenységi reakció, pigmentációs zavar, viszkető kiütés, bőrbetegség, hyperhidrosis, onychomadesis, erythematosus kiütés, generalizált kiütések, dermatitis, éjszakai izzadás, maculo-papularis kiütés, vitiligo, hypotrichosis, kényelmetlen érzés a körmöknél, generalizált pruritus, macularis kiütés, papularis kiütés, bőrelváltozás, az arc feldagadása Nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma 2, toxicus epidermalis necrolysis 2 Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: Végtagok fájdalma, csontfájdalom, hátfájás, izomgörcsök, végtagfájdalom Nem gyakori: Mellkasfali fájdalom, izomgyengeség, nyakfájás, ágyéki fájdalom, izomgörcsök, mozgásszervi fájdalom, lágyéki fájdalom, kellemetlen érzés a végtagokban, izomgyengeség Nem gyakori: Dysuria, pollakiuria, haematuria, nocturia, polyuria, vizelet inkontinencia Nem gyakori: Emlőfájdalom 8

9 1. táblázat: A klinikai vizsgálatokban az Abraxane összes alkalmazott dózisa esetén jelentkező mellékhatások. Nagyon gyakori: Fáradság, asthenia, pyrexia. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Perifériás oedema, nyálkahártya-gyulladás, fájdalom, rigor, oedema, gyengeség, csökkent teljesítőképesség, mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, rossz közérzet, letargia, hyperpyrexia Nem gyakori: Mellkasi diszkomfort, kóros testtartás, duzzanat, az injekció beadás helyén fellépő reakció Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények: Ritka: Extravasatio Gyakori: Testsúlycsökkenés, emelkedett alanin-aminotranszferáz, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, csökkent hematokrit, csökkent vörösvértestszám, emelkedett testhőmérséklet, emelkedett gammaglutamil-transzferáz, emelkedett vér alkalikus foszfatáz Nem gyakori: Vérnyomás emelkedés, hízás, emelkedett vér laktátdehidrogenáz aktivitás, emelkedett kreatininszint, emelkedett vércukorszint, emelkedett foszforszint a vérben, csökkent káliumszint a vérben, emelkedett bilirubinszint Nem gyakori: Zúzódás Ritka: A besugárzott bőr túlérzékenysége ( radiation recall phenomenon ), sugárpneumonitis 1 A túlérzékenységi reakciók gyakorisági számítása egy 789 betegből álló populáció egyetlen egyértelműen kapcsolódó esetén alapul. 2 Az Abraxane forgalomba hozatala utáni megfigyelés során érkezett jelentések alapján. 3 A pneumonitis gyakoriságának számítása monoterápiában vagy kombinációs terápiában, jóváhagyott és nem jóváhagyott indikációkban egyaránt alkalmazott Abraxane, vállalatok által szponzorált klinikai vizsgálataiból származó súlyos nemkívánatos események összevont adatain alapul. Lásd 4.4 pont. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok: Agyidegbénulás, hangszálbénulás, illetve ritka esetekben súlyos túlérzékenységi reakciók előfordulásáról érkeztek jelentések az Abraxane forgalomba kerülését követő adatgyűjtés során. Azoknál a betegeknél, akik korábban kapecitabint kaptak, palmaris-plantaris erythrodysaesthesiák előfordulásáról érkeztek jelentések az Abraxane-nal kapcsolatos folyamatos adatgyűjtés során. Mivel ezeket az eseményeket önkéntesen jelentették a klinikai alkalmazás során, a gyakorisággal kapcsolatban nem adható pontos becslés, és az eseményekkel kapcsolatos ok-okozati összefüggés nem állapítható meg. 4.9 Túladagolás A paklitaxel túladagolás esetén nincs ismert antidotum. Túladagolás esetén a beteget szigorú megfigyelés alatt kell tartani. A kezelést a várható főbb toxicitási reakcióknak megfelelően kell alkalmazni, amelyek a következők: csontvelő szuppresszió, mucositis és perifériás neuropátia. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: taxánok, ATC-kód: L01CD01 9

10 A paklitaxel egy miktrotubulus elleni szer, amely elősegíti a mikrotubulusok képződését a tubulin dimerekből, majd stabilizálja azokat, ezzel megelőzve a depolimerizációt. Ez a stabilizálódás gátolja a mikrotubulus hálózat normál dinamikus újjáalakulását, amely elengedhetetlen az interfázisban és a mitotikus osztódás során. Emellett a paklitaxel hatására abnormális mikrotubulus sorok vagy kötegek keletkeznek a sejtciklusban, valamint többszörös mikrotubulus aszterek a mitózis folyamán. Az Abraxane humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket tartalmaz, melyekben a paklitaxel nem kristályos, amorf állapotban található. Az albuminról ismert, hogy a plazma alkotórészeinek endotheliális transcytosisát mediálja, és in vitro vizsgálatok szerint az albumin jelenléte elősegíti a paklitaxel szállítódását az endothel sejtekben. A feltételezés szerint ezt a fokozott transzendoteliális transzportot a gp-60 albumin receptor mediálja, és a tumor területén az albumin-kötő fehérje SPARC (secreted protein acidic rich in cysteine = ciszteinben gazdag savas fehérje szekrétum) miatt felhalmozódik a paklitaxel. Emlőkarcinóma: Két, összesen 106 beteggel elvégzett egykaros, nyílt vizsgálat, valamint egy 454 beteggel lefolytatott randomizált III. fázisú összehasonlító vizsgálat támasztja alá az Abraxane alkalmazását metasztatikus emlőrák esetén. Ezeket az adatokat az alábbiakban mutatjuk be. Egykaros, nyílt vizsgálatok: Az egyik vizsgálatban az Abraxane-t 30 perces infúzióban adták be, 175 mg/m 2 adagban összesen 43 metasztatikus emlőrákos betegnek. A második vizsgálatban 300 mg/m 2 dózist adtak be 30 perces infúzióban 63 metasztatikus emlőrákos betegnek. A betegeket szteroid előkezelés, illetve tervezett G-CSF támogatás nélkül kezelték. A ciklusokat 3 hetes időközönként ismételték: A válaszok aránya minden beteg esetén 39,5% (95% CI: 24,9%-54,2%), illetve 47,6% volt (95% CI: 35,3%-60,0%). A betegség progressziójáig eltelt átlagos idő 5,3 hónap (175 mg/m 2 ; 95% CI: 4,6-6,2 hónap) és 6,1 hónap volt (300 mg/m 2 ; 95% CI: 4,2-9,8 hónap). Randomizált összehasonlító vizsgálat: Ezt a multicentrikus vizsgálatot metasztatikus emlőrákban szenvedő betegekkel végezték, akik háromhetente kaptak paklitaxelt monoterápiaként, vagy oldószeralapú paklitaxel formájában, 175 mg/m 2 adagban, 3 órás infúzióban, a túlérzékenységi reakciót megelőző premedikációval együtt (N = 225), vagy Abraxane-t kaptak, 260 mg/m 2 adagban, 30 perces infúzióban, premedikáció nélkül (N = 229). A betegek 64%-a tapasztalt teljesítőképesség csökkenést (ECOG 1 vagy 2) a vizsgálatba való belépéskor; 79%-nak volt visceralis áttéte, és 76%-nak volt több mint 3 helyen áttéte. A betegek 14%- a korábban nem részesült kemoterápiás kezelésben; 27% kapott kizárólag adjuváns kezelésként, 40% metasztatikus kezelésként, 19% pedig adjuváns és metasztatikus kezelésként kemoterápiát. Ötvenkilenc százalék kapta a vizsgálati gyógyszerkészítményt másod- vagy többedvonalbeli terápiaként. A betegek 77%-a kapott korábban antraciklineket. Az alábbi táblázat mutatja be az összesített válaszarányt, a betegség progressziójáig eltelt időt, a progressziómentes túlélést, és a túlélést többedvonalbeli terápiában részesült betegek esetében. 10

11 2. táblázat: Az összesített válaszarány, a betegség progressziójáig eltelt medián idő és a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés Hatásossági változó Abraxane- (260 mg/m 2 ) Oldószeralapú paklitaxel (175 mg/m 2 ) p-érték Válaszarány [95% CI] (%) többedvonalbeli kezelés 26,5 [18,98, 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54, 18,93] (n = 136) 0,006 a *A betegség progressziójáig eltelt medián időtartam [95% CI] (hét) többedvonalbeli kezelés 20,9 [15,7, 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0, 19,3] (n = 135) 0,011 b *Az átlagos progressziómentes túlélés [95% CI] (hét) többedvonalbeli kezelés 20,6 [15,6, 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0, 18,3] (n = 135) 0,010 b *Túlélés [95% CI] (hét) többedvonalbeli kezelés 56,4 [45,1, 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0, 55,3] (n = 136) 0,020 b * Ezek az adatok a Klinikai vizsgálati jelentésen alapulnak: CA012-0 Kiegészítés dátuma, Végleges (2005. március 23.) a Chi-négyzet próba b Log-rank próba A randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban 229 Abraxane-nal kezelt beteg biztonságossági kiértékelése történt meg. A paklitaxel neurotoxicitásának kiértékelése a harmadfokú perifériás neuropátiával rendelkező betegek neuropátiájának a kezelés ideje alatt bármikor egy fokkal történő javulásán keresztül történt. A 6 ciklusnál tovább tartó kezelés alatt mutatott kumulatív Abraxanetoxicitás okozta perifériás neuropátia alapállapotra történő visszatérésének természetes menetét nem vizsgálták, ezért az továbbra is ismeretlen. Gyermekpopuláció Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az Abraxane vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál áttétes emlőrák kezelésére vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A klinikai vizsgálatokban meghatározták az összes paklitaxel farmakokinetikai tulajdonságait 30 és 180 perces mg/m 2 dózisú Abraxane infúzió beadását követően. A paklitaxel expozíció (AUC) lineárisan nőtt ng óra/ml között mg/m 2 dózis beadása után. 11

12 Az Abraxane metasztatikus emlőrákos betegeknek, a javasolt 260 mg/m 2 adagban történő beadása után a paklitaxel plazmakoncentrációja multifázisosan csökkent. A paklitaxel átlagos C max értéke, amely az infúzió végén volt mérhető, 18,7 µg/ml volt. Az átlagos teljes clearance 15 l/óra/m 2 volt. A terminális felezési idő 27 óra körül volt. Az átlagos megoszlási térfogat 632 l/m 2 volt; a nagy megoszlási térfogat kiterjedt extravascularis megoszlást és/vagy a paklitaxel szöveti kötődését jelzi. Egy előrehaladott szolid tumoros betegekkel elvégzett vizsgálatban a paklitaxel farmakokinetikai jellemzőit hasonlították össze az intravénásan, 30 perces infúzióban alkalmazott 260 mg/m 2 Abraxane beadása után, és a 3 óra alatt 175 mg/m 2 adagban beadott oldószeralapú paklitaxel injekció beadása után. Az Abraxane-ban lévő paklitaxel clearance-e nagyobb volt (43%), mint az oldószeralapú paklitaxel injekcióé, és a megoszlási térfogata is nagyobb volt (53%). A C max és a dózisra korrigált C max közötti különbségek az összdózisban és az infúziós sebességben mutatkozó különbségeket tükrözte. A terminális felezési időben nem voltak különbségek. Egy 12 beteg bevonásával végzett ismételt dózisú vizsgálatban, ahol a betegek az Abraxane-t a jóváhagyott adagban, intravénásan kapták, a szisztémás paklitaxel expozíció (AUC inf ) intraindividuális variabilitása 19% volt (tartomány = 3,21%-27,70%). Többszöri kúrát követően a paklitaxel akkumulációjára utaló bizonyíték nem volt. A beteget érő expozíció (AUC inf ) testtömeg függvényében történő elemzése azt mutatta, hogy az Abraxane 260 mg/m 2 -es adagja mellett kisebb testtömeg esetén az AUC az alacsonyabb értékek felé tolódik el. Az 50 kg-os betegek esetében a paklitaxel AUC-értéke körülbelül 25%-kal alacsonyabb volt, mint a 75 kg-os betegek esetében. Ennek az adatnak a klinikai jelentősége bizonytalan. Abraxane adása után a paklitaxel fehérjekötődését ultrafiltrációval vizsgálták. A szabad paklitaxel frakció szignifikánsan nagyobb volt Abraxane adása után (6,2%), mint oldószer alapú paklitaxel esetében (2,3%). Ez Abraxane esetében az oldószer alapú paklitaxelhez képest szignifikánsan nagyobb expozíciót eredményezett a nem kötődő paklitaxel tekintetében, bár az össz-expozíció hasonló volt. Ez talán annak köszönhető, hogy a paklitaxelt az oldószer alapú paklitaxellel ellentétben nem fogják be a Cremophor EL micellák. A publikált szakirodalom alapján a 6 µm paklitaxel humán szérumfehérjéhez való kötődését tanulmányozó in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy ranitidin, dexametazon vagy difenhidramin jelenléte nem befolyásolja a paklitaxel fehérjekötődését. A publikált szakirodalom alapján a humán máj mikroszómákkal és szöveti metszetekkel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a paklitaxel elsősorban 6-hidroxi-paklitaxellé, és két kisebb jelentőségű metabolittá a 3 -p-hidroxi-paklitaxellé és a 6-3 -p-hidroxi-paklitaxellé metabolizálódik. Ezeknek a hidroxilezett metabolitoknak a képződését a 6-hidroxi-paklitaxel esetében a CYP2C8, a 3 -p-hidroxi-paklitaxel esetében a CYP3A4, a 6-3 -p-hidroxi-paklitaxel esetében pedig mindkét izoenzim katalizálja. A 30 perces infúzióban beadott Abraxane farmakokinetikai profilját értékelték a szérum bilirubin és májenzimszintek alapján háromféle súlyossági kategóriába sorolható májkárosodásban szenvedő 30 beteg közül 15 esetében. Az 1. ábra mutatja a paklitaxel clearance-értéke és közvetlenül az adag beadása előtt a vérben mért összbilirubinszint közötti összefüggést. 12

13 1. ábra: A paklitaxel clearance-e és a vér összbilirubinszintje közötti összefüggés Paklitaxel clearance értéke (ml/h/m 2 ) Cl_obs (ml/ hr/m**2) Cycle 1 bilirubin Összbilirubin (µmol/l) A veseműködési zavar hatását a paklitaxel kiürülésére hivatalosan nem vizsgálták. Metasztatikus emlőrákos betegeknél a 30 perces 260 mg/m 2 Abraxane infúzió beadása után a változatlan hatóanyag kumulatív vizelet ürülésének átlagértéke a teljes bevitt adag 4%-a volt, és kevesebb, mint 1% volt a 6-hidroxi-paklitaxel és a 3'-p-hidroxi-paklitaxel metabolitok aránya, amely kiterjedt nem-renális clearance-re utal. A paklitaxel főként májmetabolizmus és az epével való kiválasztódás útján ürül ki a szervezetből. A 65 év feletti betegeknél a paklitaxel farmakokinetikája hasonló a 65 év alatti betegeknél mérhető farmakokinetikához. 75 év feletti betegekkel kapcsolatban azonban kevés információ áll rendelkezésre, mert a farmakokinetikai vizsgálatokban mindössze három 75 év feletti beteg vett részt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A paklitaxel karcinogén potenciálját nem vizsgálták. A publikált irodalom alapján azonban farmakodinámiás hatásmechanizmusa alapján a paklitaxel klinikai adagokban alkalmazva egy potenciálisan karcinogén és genotoxikus szer. A paklitaxel in vitro (kromoszóma aberrációk humán lymphocitákban) és in vivo (mikronukleusz teszt egerekben) vizsgálatokban klasztogénnek mutatkozott. A paklitaxel in vivo (mikronukleusz teszt egerekben) vizsgálatokban genotoxicitást mutatott, de nem volt mutagén hatású az Ames-teszt, illetve a kínai hörcsög petefészek/hipoxantinguanin foszforibozil-transzferáz (CHO/HGPRT) génmutációs vizsgálatban. A paklitaxel a humán terápiás dózis alatti adagokban csökkent fertilitást és magzati toxicitást okozott patkányokban. Az Abraxane-nal végzett állatkísérletek klinikailag releváns expozíciós szintek mellett a férfi reproduktív szervekre gyakorolt irreverzibilis toxikus hatást igazoltak. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Humán albumin oldat (amely a következőket tartalmazza: nátrium, nátrium-kaprilát és N-acetil-DLtriptofanát). 13

14 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üvegek: 3 év Az elkészített szuszpenzió stabilitása az injekciós üvegben: Az első feloldás után a szuszpenziót azonnal infúziós zsákba kell tölteni. Mindazonáltal felbontás után a kémiai és fizikai stabilitását 2 C-8 C-on, az eredeti dobozban, erős fénytől védve 8 órán át megőrizte. A tiszta térben alternatív fényvédelem alkalmazható. Az elkészített szuszpenzió stabilitása az infúziós zsákban: Feloldás után az infúziós zsákban lévő kész szuszpenziót azonnal fel kell használni. Mindazonáltal felbontás után a kémiai és fizikai stabilitását 25 C alatt 8 órán át megőrizte. 6.4 Különleges tárolási előírások Felbontatlan injekciós üvegek: Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Elkészített szuszpenzió: A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 100 mg paklitaxelt (paklitaxel-albumin formájában) tartalmazó 50 ml-es injekciós üveg (1-es típusú üveg) dugóval (butil-gumi) és kupakkal (alumínium) lezárva. Kiszerelés: 1 injekciós üveg 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó óvintézkedések: A paklitaxel egy citosztatikus daganatellenes szer és más potenciálisan toxikus anyagokhoz hasonlóan az Abraxane-kezelés esetén is óvatosan kell eljárni. Védőkesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése ajánlott. Ha a szuszpenzió a bőrre kerül, azonnal alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha nyálkahártyára kerül, akkor a nyálkahártyát azonnal alaposan le kell öblíteni vízzel. Az Abraxane-t kizárólag a citosztatikus gyógyszerek kezelésére megfelelően kiképzett személy készítheti el és adhatja be. Terhes munkatársak nem dolgozhatnak az Abraxane-nal. Tekintettel az extravasatio lehetőségére, az infúzió beadása során tanácsos gyakran ellenőrizni az infúzió beadásának helyén a lehetséges infiltráció kialakulását. Az Abraxane-infúzió utasításoknak megfelelően 30 percre történő korlátozása csökkenti az infúzióval kapcsolatos reakciók valószínűségét. 14

15 A készítmény feloldása és beadása: Az Abraxane steril liofilizált por, amelyet használat előtt fel kell oldani. Feloldás után a szuszpenzió milliliterenként 5 mg paklitaxelt (paklitaxel-albumin formájában) tartalmaz. Egy steril fecskendő segítségével lassan, legalább 1 perc alatt be kell fecskendezni 20 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót az Abraxane injekciós üvegébe. Az oldatot az injekciós üveg belső fala felé kell irányítani. Az oldatot nem szabad közvetlenül a porra fecskendezni, mert az felhabzást okozhat. A hozzáadás után az injekciós üveget legalább 5 percig állni kell hagyni, hogy a szilárd anyag megfelelő átnedvesedjen. Ezután az injekciós üveget óvatosan és lassan körkörösen kell mozgatni és/vagy legalább két percig fel-le kell fordítani, amíg a por teljesen szuszpendálódik. Kerülni kell a habképződést. Ha a szuszpenzió felhabzik vagy becsomósodik, akkor az oldatnak legalább 15 percig állnia kell, amíg a habzás megszűnik. Az elkészített szuszpenziónak tejszerűnek és homogénnek kell lennie, látható csapadék nélkül. Ha csapadék vagy üledék látható, akkor az injekciós üveget használat előtt óvatosan újra fel-le kell fordítani a teljes szuszpendálódásig. Az elkészített szuszpenziónál előfordulhat kismértékű üledékképződés. Használat előtt enyhe mozgatással biztosítani kell a teljes szuszpendálódást. Csapadék észlelése esetén az elkészített szuszpenziót semmisítse meg. Számolja ki, hogy az adott beteg adagjához pontosan mekkora térfogatnyi, 5 mg/ml koncentrációjú szuszpenzióra van szükség összesen, és fecskendezze be a feloldott Abraxane megfelelő mennyiségét egy üres, steril, PVC vagy nem-pvc típusú infúziós zsákba. Az Abraxane infúzió elkészítéséhez illetve beadásához nem szükséges speciális DEHP-mentes tartályt vagy beadó szettet használni. Beépített szűrőket nem szabad használni. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Celgene Europe Limited 1 Longwalk Road Stockley Park Uxbridge Middlesex UB11 1DB Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/07/428/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA január

16 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. 16

17 II. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK 17

18 A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Catalent UK Packaging Ltd. Lancaster Way Wingates Industrial Park Westhoughton BL5 3XX Nagy-Britannia B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2). FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA Nem értelmezhető. EGYÉB FELTÉTELEK A biztonságos gyógyszeralkalmazás (farmakovigilancia) rendszere A Forgalomba Hozatali Engedély Jogosultjának kötelessége biztosítani, hogy a farmakovigilancia rendszere, melynek meg kell felelni a Forgalomba Hozatali Engedély Modul verziójában foglaltaknak, hozzáférhető és érvényes legyen a készítmény forgalomba helyezése előtt és mindaddig, amíg az forgalomban van. Kockázatkezelési terv A Forgalomba Hozatali Engedély Jogosultja kötelezi magát, hogy a Farmakovigilancia Tervben részletezett vizsgálatokat elvégzi, és további, a biztonságos gyógyszeralkalmazásra irányuló lépéseket tesz, melyek összhangban vannak a Forgalomba Hozatali Kérelem Kockázatkezelési Terv (RMP) Modul , 5-ös verziójában foglaltakkal és bármely ezt követő Kockázatkezelése Tervet érintő, a CHMP egyetértésével történő adatfrissítéssel. A CHMP Irányelv humán gyógyszeralkalmazásokra vonatkozó Kockázatkezelési Rendszere alapján a soronkövetkező PSUR (Időszakos biztonságossági adatfrissítő jelentés) benyújtásával egyidőben bármely, adatai tekintetében frissített Kockázatkezelési Terv is benyújtandó. Az adatok tekintetében frissített Kockázatkezelési Terv benyújtandó a következő esetekben is: Olyan új információ esetén, amely hatással lehet az aktuálisan elfogadott Biztonságossági Előírásra, Farmakovigilancia Tervre, vagy kockázat-minimalizálási tevékenységre A biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló újabb, meghatározó eredmények merülnek fel; ezen eredményeknek 60 napon belül elérhetőeknek kell lenniük. Az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza. 18

19 III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 19

20 A. CÍMKESZÖVEG 20

21 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK Doboz 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Abraxane 5 mg/ml por szuszpenziós infúzióhoz paklitaxel (paklitaxel-albumin formájában) 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 100 mg paklitaxel injekciós üvegenként (paklitaxel-albumin formájában). Feloldás után a szuszpenzió 5 mg paklitaxelt tartalmaz (paklitaxel-albumin formájában) milliliterenként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Segédanyagok: Humán albumin oldat (amely a következőket tartalmazza: nátrium, nátrium-kaprilát és N-acetil-DL-triptofanát). Nátriumot tartalmaz, a részleteket lásd a betegtájékoztatóban. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM Por szuszpenziós infúzióhoz Egy darab injekciós üveg 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Intravénás alkalmazás. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES Az Abraxane nem helyettesíthető a paklitaxel más gyógyszerformájával, és nem alkalmazható a paklitaxel más gyógyszerformája helyett sem. 21

22 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Felbontatlan injekciós üveg: A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Az első feloldást követően: injekciós üvegben 8 órán át tartható hűtőszekrényben, ha az injekciós üveg a külső dobozban, fénytől védve van tárolva. Infúziós zsákban: legfeljebb 8 órán át tárolható, legfeljebb 25 C-on. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Celgene Europe Limited 1 Longwalk Road Stockley Park Uxbridge Middlesex UB11 1DB Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/07/428/ A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 22

23 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Braille-írás feltüntetése alól felmentve 23

24 A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK Injekciós üveg 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Abraxane 5 mg/ml por szuszpenziós infúzióhoz paklitaxel (paklitaxel-albumin formájában) 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 100 mg paklitaxel injekciós üvegenként (paklitaxel-albumin formájában). Feloldás után a szuszpenzió 5 mg paklitaxelt tartalmaz (paklitaxel-albumin formájában) milliliterenként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Segédanyagok: Humán albumin oldat (amely a következőket tartalmazza: nátrium, nátrium-kaprilát és N-acetil-DL-triptofanát). Nátriumot tartalmaz, a részleteket lásd a betegtájékoztatóban. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM Por szuszpenziós infúzióhoz Egy darab, 100 mg-os injekciós üveg 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Intravénás alkalmazás 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 24

25 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Felbontatlan injekciós üveg: A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Celgene Europe Limited 1 Longwalk Road Stockley Park Uxbridge Middlesex UB11 1DB Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/07/428/ A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Braille-írás feltüntetése alól felmentve 25

26 B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ 26

27 BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Abraxane 5 mg/ml por szuszpenziós infúzióhoz paklitaxel (paklitaxel-albumin formájában) Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához. - Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer az Abraxane és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók az Abraxane alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni az Abraxane--t? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell az Abraxane--t tárolni? 6. További információk 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER AZ ABRAXANE ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? Az Abraxane egy olyan gyógyszer, amelyben a paklitaxel albuminhoz kötve található. Az albumin az emberi vér egyik alkotóeleme. A paklitaxel a taxán elnevezésű daganatellenes gyógyszerek csoportjába tartozik. Az Abraxane az emlőrák kezelésére szolgál akkor, ha már más kezeléseket kipróbáltak, de azok sikertelennek bizonyultak, és, ha Önnél nem alkalmazható antraciklin tartalmú kezelés. 2. TUDNIVALÓK AZ ABRAXANE ALKALMAZÁSA ELŐTT Ne alkalmazza az Abraxane-t ha allergiás (túlérzékeny) a paklitaxelre vagy az Abraxane egyéb összetevőjére; ha szoptat; ha alacsony a fehérvérsejtszáma (a kiindulási neutrofilszáma <1,5 x 10 9 /l kezelőorvosa megfelelő felvilágosítást ad majd ezzel kapcsolatban). Az Abraxane fokozott elővigyázatossággal alkalmazható ha veseműködése beszűkült; ha zsibbadást, szúró, bizsergő érzést, vagy izomgyengeséget tapasztal, illetve érintésre érzékeny; ha súlyos májbetegségben szenved; ha szívpanaszai vannak; ha légzési problémákat tapasztal, például légszomja vagy száraz köhögése van. Ha e problémák bármelyike jelentkezik Önnél, akkor kezelőorvosa leállíthatja a kezelést, vagy lecsökkentheti az adagot. 27

28 A kezelés ideje alatt szedett egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is, mert ezek kölcsönhatásba léphetnek az Abraxane-nal. Az Abraxane egyidejű alkalmazása bizonyos ételekkel vagy italokkal Az Abraxane hatását az ételek és az italok nem befolyásolják. Terhesség és szoptatás A paklitaxel súlyos születési rendellenességeket okozhat, ezért terhesség idején nem alkalmazható. Fogamzóképes korban lévő nőknek az Abraxane-kezelés alatt és azt követően még egy hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Férfi betegek számára a kezelés idején és azt követően hat hónapig nem javasolt a gyermeknemzés, és a kezelés előtt ajánlatos tanácsot kérniük ondósejtjeik konzerválásával kapcsolatban, az Abraxane terápia lehetséges meddőséget okozó hatása miatt. Nem ismert, hogy a paklitaxel átkerül-e az anyatejbe. Mivel fennáll a lehetősége, hogy károsítja a csecsemőt, a kezelés idejére a szoptatást abba kell hagyni. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Abraxane mellékhatása lehet fáradtság (nagyon gyakori) és szédülés (gyakori), amely befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha ezeket a tüneteket észleli, akkor ne vezessen, és ne kezeljen gépeket, amíg a tünetek el nem múlnak. Ha a kezelése részeként más gyógyszereket is kap, akkor kérje ki orvosa tanácsát azzal kapcsolatban, hogy vezethet-e vagy kezelhet-e gépeket. Fontos információk az Abraxane egyes összetevőiről Ez a gyógyszer körülbelül 425 mg per adag nátriumot tartalmaz, amit kontrollált nátrium-diéta esetén figyelembe kell venni. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI AZ ABRAXANE-T? Az Abraxane-t egy orvos vagy egy nővér adja be Önnek intravénás infúzió formájában. Az Ön adagját testfelületének nagysága és a vérvizsgálat eredményei határozzák meg. A készítmény szokásos adagja 260 mg/testfelület m 2. Milyen gyakran kapja majd az Abraxane-t? Az Abraxane-t általában háromhetente adják. Mennyi ideig tart majd az infúzió beadása? Az Abraxane-t általában 30 perc alatt adják be. Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg orvosát. 28

29 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszer, így az Abraxane is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Az alább felsorolt lehetséges mellékhatások gyakoriságát a következő rendszer szerint határoztuk meg: nagyon gyakori (10 kezelt beteg közül több mint 1 beteget érint) gyakori (100 kezelt beteg közül 1-10 beteget érint) nem gyakori (1000 kezelt beteg közül 1-10 beteget érint) ritka ( kezelt beteg közül 1-10 beteget érint) nagyon ritka ( kezelt beteg közül kevesebb mint 1 beteget érint) nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Nagyon gyakori mellékhatások: Hajhullás, bőrkiütés A vérben lévő neutrofil sejtszám kóros csökkenése A vérben lévő fehérvérsejtszám csökkenése Alacsony vörösvértest szám A vérben lévő limfociták számának csökkenése A vérben lévő vérlemezkék számának csökkenése A perifériás idegekre gyakorolt hatás (fájdalom és zsibbadás) Ízületi fájdalom egy vagy több ízületben Izomfájdalom Hányinger, hasmenés, székrekedés, szájnyálkahártya-gyulladás, étvágytalanság Hányás Gyengeség és fáradtság, láz Gyakori mellékhatások: Viszketés, bőrszárazság, körömelváltozás Fertőzés, a neutrofil vérsejtek számának csökkenésével járó láz, kivörösödés Mellkasi fájdalom, torokfájás és hasi fájdalom, fejfájás Emésztési zavar, hasi diszkomfort Nehézlégzés Kiszáradás, az ízérzés zavara, fogyás, hypokalaemia Végtagfájdalom, hátfájás, csontfájdalom, izomgörcsök Szédülés, gyengült izomkoordináció vagy olvasási nehézség, fokozott vagy csökkent könnyképződés, a szempillák kihullása A szívritmus változása A nyálkahártyák és a lágyrészek megduzzadása Alvási problémák, depresszió, szorongás A májfunkciós próbák emelkedett értékei Nem gyakori mellékhatások: Emelkedett vérnyomás, súlynövekedés, a vér laktát-dehidrogenáz szintjének emelkedése, csökkent veseműködés, fokozott vércukorszint, a vér foszforszintjének emelkedése, a vér káliumszintjének csökkenése Idegműködési zavar, csökkent vagy hiányzó reflexek, akaratlan mozgások, fájdalom az idegek mentén, érzésvesztés, ájulás, szédülés felálláskor, fájdalmas zsibbadás vagy szúró érzés, remegés Szemirritáció, szemfájdalom, vörös szem, szemviszketés, homályos vagy kettőslátás, csökkent látás, illetve villódzó fények látása Fülfájdalom, fülcsengés 29

30 Váladékos köhögés, járás, illetve lépcsőzés közben jelentkező légszomj, orrdugulás, orrfolyás, orrkiszáradás, csökkent légzési hangok, tüdővizesedés, rekedtség, nehézlégzés, száraz köhögés, vérrög kialakulása a tüdőben Nyelési nehézség, bélgázképződés, szájszárazság, laza széklet, gyomorégés, gyomorgörcsök, fájdalmas vagy érzékeny száj és íny, végbélvérzés Fájdalmas vizelés, gyakori vizelés, vér a vizeletben, vizelettartási képtelenség Körömfájdalom, kellemetlenség érzése a körmök területén, körömleesés, csalánkiütés, bőrfájdalom, napfényre bevörösödő bőr, bőrelszíneződés, piros kiütés, viszkető kiütés, fokozott izzadás, éjszakai izzadás, fehér területek a bőrön, hajhullás, általános viszketés, fájdalom, duzzadt arc A vér foszforszintjének csökkenése, folyadékretenció, a vér albuminszintjének csökkenése, fokozott szomjúság, a vér kalciumszintjének csökkenése, a vér cukorszintjének csökkenése, a vér nátriumszintjének csökkenése Szájpenész, fájdalom és gyulladás az orrban és a torokban, bőrfertőzések, tüdőfertőzés, katéter okozta fertőzés, fertőzés, pirosság, illetve gyulladás a tű beszúrásának helyén Véraláfutás Fájdalom a daganat helyén, a daganat elhalásának helyén Csökkent vérnyomás, a vérnyomás csökkenése felálláskor, hidegség a kéz és a láb területén Mellkasi fájdalom, illetve nyomás, járási nehézség, duzzanat Allergiás reakció Csökkent májműködés, a májméret növekedése Fájdalom az emlőkben Nyugtalanság Ritka mellékhatások: Csökkent vérsejtszámok Tüdőfertőzés Más anyag kiváltotta bőrreakció vagy tüdőgyulladás a besugárzás után Vérrögképződés Nagyon lassú pulzus, szívroham, szívelégtelenség A gyógyszer vénán kívülre történő kiszivárgása Nagyon ritka mellékhatások: A bőr és a nyálkahártyák súlyos gyulladása/kiütése (Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis) Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát. 5. HOGYAN KELL AZ ABRAXANE-T TÁROLNI? A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A címkén és dobozon feltüntetett lejárati idő {Felhasználható} után ne alkalmazza az Abraxane-t. A lejárati idő a megadott hónap utolsó napjára vonatkozik. Felbontatlan injekciós üveg: Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Az első feloldást követően a szuszpenziót azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor az injekciós üvegben lévő szuszpenzió, dobozban, fénytől védve, legfeljebb 8 órán át tárolható hűtőszekrényben (2 C-8 C). Az infúziós zsákba töltött elkészített szuszpenzió legfeljebb 25 C hőmérsékleten, maximum 8 órán át tárolható. 30