Drug design Képalkotó eljárások a gyógyszerkutatásban Dr. Kengyel András GK, SPECT, PET, fmri, UH, CT, MRI Doppler UH

Hasonló dokumentumok
Nukleáris medicinai technikák alapjai: Gamma- kamera, SPECT, PET

Gamma-kamera SPECT PET

Izotópok. Izotópok. diagnosztikai alkalmazásai. diagnosztikai alkalmazásai. Képalkotó eljárásokkal nyerhető információ

24/04/ Röntgenabszorpciós CT

PET Pozitronemissziós tomográfia

Az izotópdiagnosztika fizikai alapjai

Morfológiai képalkotó eljárások CT, MRI, PET

Izotópos méréstechnika, alkalmazási lehetőségek

A Nukleáris Medicina alapjai

Mágneses rezonanciás képalkotás AZ MRI elve, fizikai alapok

Műszeres analitika II. (TKBE0532)

Gamma sugárzás. Gamma-kamera SPECT PET. Tömeg-energia ekvivalencia. Nukleáris medicína. γ-sugárzás előállítása. γ-sugárzás kölcsönhatása az anyaggal

Radioaktív sugárzások az orvosi gyakorlatban. Az ionizáló sugárzások biológiai hatása. A sugárhatás osztályozása. A sugárhatás osztályozása

Gamma-kamera SPECT PET

Biomolekuláris szerkezeti dinamika

Izotópok. diagnosztikai alkalmazásai 2. Az izotóp kiválasztásának szempontjai. hf > 50 kev. α β γ. Maximáljuk a nyerhető információt.

MRI áttekintés. Orvosi képdiagnosztika 3. ea ősz

Izotópok. diagnosztikai alkalmazásai. Képalkotó eljárásokkal nyerhető információ. Izotópdiagnosztikai eljárás lépései

Biofizika és orvostechnika alapjai

Radioaktív sugárzások az orvosi gyakorlatban. Az ionizáló sugárzások biológiai hatása. A sugárhatás osztályozása. A sugárhatás osztályozása

Radioaktív sugárzások tulajdonságai és kölcsönhatásuk az elnyelő közeggel. A radioaktív sugárzások detektálása.

Az NMR képalkotás alapjai. Bányai István Kolloid- és Környezetkémiai Tanszék DE, TEK

Képalkotó diagnosztikai eljárások. Krasznai Zoltán. DEOEC Biofizikai és Sejtbiológiai Intézete

4. A nukleá ris mediciná fizikái álápjái

M N. a. Spin = saját impulzus momentum vektor: L L nagysága:

Alkalmazott spektroszkópia Serra Bendegúz és Bányai István

Biomolekuláris szerkezeti dinamika

minipet labor Klinikai PET-CT

A nukleáris medicina alapjai: Biofizika és alapelvek. Zámbó Katalin Nukleáris Medicina Intézet

A GYULLADÁSOS BÉLBETEGEK EURÓPAI NAPJA május 23. szombat Petıfi Sándor Mővelıdési Ház (1103 Budapest, Kada u )

Gamma kamera, SPECT, PET. Készítette: Szatmári Dávid PTE ÁOK, Biofizikai Intézet, március 1.

CT/MRI képalkotás alapjai. Prof. Bogner Péter

1. Az izotópdiagnosztika fizikai alapjai

Természettudományi Kutatóközpont, Magyar Tudományos Akadémia (MTA-TTK) Agyi Képalkotó Központ (AKK)

Radioaktív sugárzások tulajdonságai és kölcsönhatásuk az elnyelő közeggel. A radioaktív sugárzások detektálása.

Képrekonstrukció 5. előadás

Mágneses módszerek a mőszeres analitikában

Magmágneses rezonancia (NMR) és elektronspinrezonancia (ESR) alapjai

Orvosi tomográkus képalkotás/ct technika alapja

Rádióspektroszkópiai módszerek

Izotópok. diagnosztikai alkalmazásai. Képalkotó eljárásokkal nyerhető információ. Izotópdiagnosztikai eljárás lépései

NMR, MRI. Magnetic Resonance Imaging. Times, október 9 MRI

Pozitron emittáló izotópok. [18F]FDG előállítása. Általunk használt izotópok. Magreakció: Dual Beam 18F. Felezési idő (min) 109,7

Az Orvosi Fizika Szigorlat menete a 2012/2. tanévtől

Dóczy-Bodnár Andrea október 3. Magmágneses rezonancia (NMR) és elektronspinrezonancia (ESR) alapjai

Diagnosztikai módszerek II. PET,MRI Diagnosztikai módszerek II. Annihiláció. Pozitron emissziós tomográfia (PET)

Medical Imaging Mágneses rezonancia (MR, MRI, NMR) x B. Makroszkopikus tárgyalás

3531C Radioventriculographia equilibriumban + EKG kapuzás

Radioaktív nyomjelzés analitikai kémiai alkalmazásai

Alapfogalmak. Magsugárzások. A magsugárzások kölcsönhatása az anyaggal. Töltött részecskék ionizáló hatása. tulajdonságai.

Neurotoxikológia VII. Neurotoxikológiai vizsgáló módszerek elektrofiziológia és viselkedésvizsgálat

Országos Onkológiai Intézet, Sugárterápiás Centrum 2. Országos Onkológiai Intézet, Nukleáris Medicina Osztály 4

Sugárzások kölcsönhatása az anyaggal

NUKLEÁRIS MEDICINA DEFINÍCIÓ. Szilvási István SE ÁOK Nukleáris Medicina Tanszék és Honvédkórház 2013 RADIOIZOTÓPOK A MEDICINÁBAN HEVESY GYÖRGY

PET gyakorlati problémák. PET rekonstrukció


Az ionizáló sugárzások előállítása és alkalmazása

MÁGNESES MAGREZONANCIA A KÉMIÁBAN, GYÓGYSZERÉSZETBEN, ORVOSTUDOMÁNYBAN

Magmágneses rezonancia. alapjai. Magmágneses rezonanciához kapcsolódó Nobel-díjak. γ N = = giromágneses hányados. v v

Röntgensugárzás az orvostudományban. Röntgen kép és Komputer tomográf (CT)

A CT/MR vizsgálatok jelentősége a diagnosztikában. Dr Jakab Zsuzsa SE ÁOK II.Belgyógyászati Klinika

Az ionizáló sugárzások előállítása és alkalmazása

A nehézfémek növényi vízháztartásra gyakorolt hatásának vizsgálata Mágneses Rezonancia készülékkel. Készítette: Jakusch Pál Környezettudós

Mágneses módszerek a műszeres analitikában

Röntgendiagnosztikai alapok

Magsugárzások, Radioaktív izotópok. Az atom alkotórészei. Az atom felépítése. A radioaktivitás : energia kibocsátása

Orvosi képdiagnosztika

Rekonstrukciós eljárások. Orvosi képdiagnosztika 2017 ősz

Sugárvédelem kurzus fogorvostanhallgatók számra. Töltött részecskék elnyelődése. Sugárzások és anyag kölcsönhatása. A sugárzások elnyelődése

Times, október 9 MRI

Sarkadi Margit1, Mezősi Emese2, Bajnok László2, Schmidt Erzsébet1, Szabó Zsuzsanna1, Szekeres Sarolta1, Dérczy Katalin3, Molnár Krisztián3,

A gamma-sugárzás kölcsönhatásai

Abszolút és relatív aktivitás mérése

Röntgensugárzás. Röntgensugárzás

Az ionizáló sugárzások fajtái, forrásai

A sötét anyag nyomában. Krasznahorkay Attila MTA Atomki, Debrecen

Orvosi aktivitásmérők kalibrációinak tapasztalatai

Látás Nyelv - Emlékezet. ETE47A001/ /

Az ionizáló sugárzások el állítása és alkalmazása

Nukleáris pulmonológia. Zámbó Katalin Nukleáris Medicina Intézet

STABIL IZOTÓPOK FELHASZNÁLÁSA

AZ ATOMMAG FIZIKÁJA. Az atommag szerkezete. Tömeghiány, kötési energia Magerők Magmodellek Az atommag stabilitása

-A homogén detektorok közül a gyakorlatban a Si és a Ge egykristályból készültek a legelterjedtebbek.

MÁGNESES MAGREZONANCIA A KÉMIÁBAN, GYÓGYSZERÉSZETBEN, ORVOSTUDOMÁNYBAN

Modern Fizika Labor. 21. PET (Pozitron Annihiláció vizsgálata) Fizika BSc. A mérés száma és címe: A mérés dátuma: nov. 15.

Sugárzások kölcsönhatása az anyaggal. Dr. Vincze Árpád

PET/CT vizsgálatok szervezési sajátosságai

Tantárgy neve. Környezetfizika. Meghirdetés féléve 6 Kreditpont 2 Összóraszám (elm+gyak) 2+0

Hibrid módszerek m SPECT/CT, PET/CT. Pécsi Tudományegyetem Nukleáris Medicina Intézet

Sugárzások és anyag kölcsönhatása

Kollimátoros. 2. Kristály: NaI (Tl) 3. Fotoelektronsokszorozók

csontszcintigráfia - technika nukleáris medicina - 2 normál fiatal indikációk - egésztest vizsgálatok - kollimátorok Dr.

emissziós leképezés fajtái nukleáris medicina - 1 leképezés Gamma-kamera PET PET-CT

PET Pozitron annihiláció vizsgálata

Radioaktivitás biológiai hatása

Röntgensugárzás 9/21/2014. Röntgen sugárzás keltése: Röntgen katódsugárcső. Röntgensugárzás keletkezése Tulajdonságok Anyaggal való kölcsönhatás

A pozitron emissziós tomográfia (PET) egészségügyi technológiai elemzése

NUKLEÁRIS MEDICINA (klinikai molekuláris képalkotás és molekuláris alapú sugárterápia)

Hogyan bírhatjuk szóra a molekulákat, avagy mi is az a spektroszkópia?

Emberi Erőforrások Minisztériuma

Átírás:

Drug design Hatóanyag tervezés molekuláris mechanizmusok alapján eljut-e a gyógyszer a célszervig? felszívódik-e? mennyi idő alatt? Képalkotó eljárások a gyógyszerkutatásban milyen a szöveti eloszlása? Biofizikai Intézet Dr. Kengyel András Gyógyszerész előadás 2017. febr. 27. Funkcionális (GK, SPECT, PET, fmri, Doppler UH) Morfológiai (UH, CT, MRI) Kérdések a módszer kiválasztása előtt Molekuláris képalkotás módszerei térbeli felbontás érzékenység dinamikus információ egész test / régió időbeli felbontás behatolás mélysége kvantitatív adatok többszörös megismételt vizsgálatok cél-e a klinikai transzláció Michelle L. James, and Sanjiv S. Gambhir Physiol Rev 2012;92:897-965 MRI NMR Nuclear Magnetic Resonance p + (N)MRI (Nuclear) Magnetic Resonance Imaging MRI NMR spektrum MRI kép 1

Elemi mágnesesség Elemi mágnesesség Mozgó elektromos töltés mágneses mezőt kelt Páratlan spinnű atommag: elemi mágnes Mágneses momentum: precesszáló mozgás Kvantált értéket vehet fel Larmor-frekvencia Külső mágneses mező (B 0 ) Homogén mágneses tér p + B 0 γ = giromágneses faktor Random elrendeződés Orientált elemi mágnesek B 0 = mágneses térerő Földmágnesesség: 0,1 mt (Tesla) Hűtőmágnes: 25 mt MRI: 1,5-3 T Elemi mágnesesség MRI szkenner felépítése E B 0 B 0 Antiparallel (magas energiájú állapot) M Grádiens Grádiens RF vevő Parallel (alacsony energiájú állapot) Mágnes y longitudinális z Felhasadt energiaszintek Nettó mágnesezettség (spin többlet: 6/100.000) Philips http://www.hybrid-pet-mr.eu x transzverzális MRI jel: 1. Erős mágneses tér MRI jel: 2. Rezonancia Longitudinális jel: Longitudinális jel: Eredő mágneses vektor Idő (s) Transzverzális jel: Eredő mágneses vektor Idő (s) Transzverzális jel: Precesszió Precesszió Mágneses tér M x Mágneses tér M x H + H + H + H + H + H + Idő (ms) Rádiófrekvenciás gerjesztés (RF) Idő (ms) 2

MRI jel: 3. Relaxáció T1 T2 idő Longitudinális jel: Eredő mágneses vektor Precesszió T1 idő Idő (s) Transzverzális jel: T1 idő Longitudinális mágnesezettség felépülése Oka: 1 H (víz) és a környezet kapcsolata (mennyire szabad v. kötött), energiatranszfer Pl. fehérje hidrátburok T1 < szabad víz T1 T2 idő Transzverzális mágnesezettség csökkenése fázisvesztés Oka: 1 H egymás közötti kapcsolata Mágneses tér H + H + H + M x T2 idő M T1 x T2 szövetre jellemző T1 idő T2 idő 0,5 1 Idő (s) 20 40 Idő (ms) Rádiófrekvenciás gerjesztés (RF) Idő (ms) Mindig transzverzális irányban detektálunk! 3D képalkotás - szeletválasztás 3D képalkotás Larmor-frekvencia Rádiófrekvenciás gerjesztés (Adott szeletre specifikus Larmorfrekvencia) szelet választó grádiens (1.) z B x frekvencia kódoló grádiens (3.) B x B y fázis kódoló grádiens (2.) y B y z x leolvasás Minden pixel: eltérő fázis és frekvencia információ 3D képalkotás 1. (z) Mágneses grádiens szeletválasztás (be/ki) 2. Rádiófrekvenciás gerjesztés (90 impulzus) 3. (y) Mágneses grádiens fázis kódolás (be/ki) 4. (x) Mágneses grádiens frekvencia kódolás (be) 5. Spin echo (180 impulzus) zajszűrés 6. Adatgyűjtés Furier transzformáció Grádiens (x) Grád Gamma kamera, (Összetett jel felbontása elemi szinuszfüggvényekké) SPECT k-tér (k-space) Philips http://www.hybrid-pet-mr.eu 3

Gamma sugárzás Szcintillációs detektor Izomer magátalakulás ( 131 I, 99m Tc) K-befogás ( 121 I, 201 Tl) gamma foton kristály fotodioda elektron fény dinoda Fotoelektron-sokszorozó Kristály Kollimátor GEOMETRIAI HATÉKONYSÁG: a detektálás hasznos térszöge Effektivitás (fényerő) Térbeli felbontás (élesség) (fordítottan arányos) Kollimátorok effektivitása: 1/5000 https://www.euronuclear.org Gamma Kamera Gamma Kamera Pajzsmirigy scan ( 131 I) forró göb y jel γ - sugár x jel Pozíció detektor Erősítő Fotoelektronsokszorozók Fotoelektronsokszorozó NaI(Tl) kristály Kollimátor Páciens Tumorkeresés - Immunszcintigráfia Csont szcintigráfia ( 99m Tc-DMSA, foszfátanalóg) Ventillációs ( 133 Xe - inhaláció) / Perfúziós ( 201 Tl - iv) szcintigráfia SPECT SPECT: Single Photon Emission Computer Tomography - forgó gamma kamera, 3D képrekonstrukció - egész test, nem szeletelés (gyors) PET 4

Pozitron keletkezés Pozitron-elektron annihiláció Párkeltés γ Beta + bomlás e - γ foton (0.51 MeV) e + e + = positron 18 F (pozitron emitter) Töltés megmaradás pozitron (e + ) Energia megmaradás könnyű PET izotópok magfizikai jellemzői Tömeg megmaradás Izotóp Felezési idő (min) Hatótávolság vízben 18 F 109,7 1,0 mm 11 C 20,4 1,1 mm γ foton (0.51 MeV) elektron (e - ) Impulzusmegmaradás 13 N 9,96 1,4 mm 15 O 2,07 1,5 mm PET szkenner Elektronikus kollimálás Annihilációs sugárzás: két foton egyidőben emittált (koincidens) ko-lineáris ellenkező irányú 511 kev energiájú Gyűrűszerűen elrendezett detektorok DOTE: 512 detektor, 8 gyűrű (=15 szelet) Koincidencia áramkörök: két detektorból, egyidejű, jelet kap időfelbontás: 10-20 ns gyűrűn belüli, szomszédos gyűrűk közötti (kb 750.000 koincidencia kapcsolat) http://www.cc.nih.gov/about/news/newsletter/1997/apr97/aprccnews97.html West, Nature Reviews Cancer 4, 457-469 (2004) doi:10.1038/nrc1368 Energia diszkriminátor: 511 kev Képrekonstrukció Koincidencia egyenesek metszéspontja: farmakon felhalmozódása Sugárforrás térbeli eloszlása: számítógépes rekonstrukció Impulzusszámhoz színskála rendelhető Szöveti abszorpciós együtthatóval korrigálni L-[S-metil- 11 C] Metionin szöveti aminósav anyagcsere: fehérje szintézis, transzmetiláció, metabolizmus (agyi és egésztest vizsgálatok, onkológia) [ 15 O] Oxigén [ 15 O] Víz miokardiális oxigén fogyasztás, tumor nekrózis szöveti perfúzió, tüdő extravazális folyadék [ 15 O] Szén-dioxid lokális agyi véráramlás [ 18 F] Fluorodeoxyglucose (FDG) hexokináz PET izotópok FDG-6-P: -glükózanalóg -glükolitikus enzimek nem fogadják el szubsztrátként - lipid membránon nem képes áthaladni (poláros) - akkumulálódik a sejtekben - akkumuláció mértéke szorosan korrelál a sejtek glükóz felvételével 5

Normál agyi ( 18 F)FDG-scan PET diagnosztika Alacsony grádusú astrocytoma PET alkalmazhatósága Nagy érzékenységű, funkcionális vizsgáló módszer Informatív olyan funkcionális változásokról, amelyekről más módszerek csak korlátozottan, vagy egyáltalán nem adnak tájékoztatást. Molekuláris nyomjelzők alkalmazhatóak Többletinformáció nyerhető a gyógyítási stratégia elkészítéséhez ( 18 F)FDG-PET ( 11 C)Metionin-PET FDG (fluoro-dezoxiglükóz): felhalmozódó glükóz analóg Glükóz anyagcsere Fehérjeszintézis PET hátrányai Sugárterhelés Sugárterhelés Eszközigényes (ciklotron szükséges) Önmagában nem eléggé informatív Képfelbontási korlát (2-3 mm) Hosszadalmas betegelőkészítés, bonyolult vizsgálat Klausztrofóbiás, nem kooperáló betegnél korlátozottan használható Artefakt: gyulladás, elnyelés, szóródás (álpozitív eredmények) Költséges msv 20 10 6 1 0,1 0,05 Rtg diagnosztika Hasi CT Mellkas CT Hasi Rtg Kismedence Rtg Mellkas Rtg Izotóp diagnosztika PET Agyi SPECT Csontszcintigráfia Tüdőperfúzió Renográfia Pajzsmirigy scan Foglalkozási dóziskorlát: 20 msv/év Természetes háttér (2-3 msv/év) Felhasznált irodalom Suzanne A. Kane: Introduction to physics in modern medicine, T&F 2003 Bradley et al. Magnetic Resonance Imaging, Aspen 1985 Reimer et al. Clinical MR Imaging, Springer 1999 Hornak, The Basics of MRI http://www.cis.rit.edu/htbooks/mri/inside.htm http://www.radiologia.hu/szakma/mro/cikk/3.html 6