Antidiabetic activity of medicinal plants Tímea Bencsik, Pharm.D, PhD Department of Pharmacognosy University of Pécs
Introduction Occurrance and costs are 2014: 9% of the population above 18 years was affected 2012: 1.5 million people died 2030: it will be probably the 7th most common cause of death 90% of patients have 2TDM Prevention: healthy diet, regular movement, having normal body weight, no smoking WHO, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/
2TDM Problems with proper use of insulin e.g. obesity, physical inactivity, but genetical and environmental factors too Similar symptoms (as in 1TDM): frequent feelings of thirst and urination, blurred vision, wound healing lasts longer, but milder diagnosis only years after Long time: cardiovasular problems, retinopathy in 1% diabetes is the cause of death, kidney diseases (leading cause), damage of the nerves, stroke, ulcers, infections, amputation, death (>2x probability) WHO, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/
American Diabetes Association 21 million diabetic people in the USA, out of which 6 million is still not diagnosed Prevention: Reducing the body weight reduces the risk of diabetes Reduce your intake of fat and calories Stop using low carbohydrate or high protein diets - they will not help Eat a lot of fiber - min. 14 grams of fiber/1,000 calories Eat whole grains Do regular exercise min. 2.5 hours per week (only after medical advice)
Regulation of the blood glucose level glycogenolysis and gluconeogenesis 4.4-5 mm Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th edition. 2010
Regulation of the blood glucose level glycogen synthesis Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th edition. 2010
Parameter 1TDM 2TDM HbA 1C (Glycated hemoglobin) Fasting blood glucose level Postprandial blood glucose level < 6.5% <7.0% 5.5 mmol <7.5 mmol HbA1c refers to glycated haemoglobin, which identifies average plasma glucose concentration.
High (>60) Low (<40) https://www.coursera.org/learn/childnutrition/home/week/2
incretin levels, which inhibit glucagon release, which insulin secretion, gastric emptying and blood glucose Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th edition. 2010
Medicinal plants in 2TDM Traditional use: about 400-800 species Mostly food crops (vegetables, fruits, spices) healthy diet! A lot of people are affected research work the number of promising plants is several hundred and constantly rising, but the development of a new drug is not probable nowadays Szendrei Kálmán, Kiss Tivadar, Hunyadi Attila. Vércukorszint-csökkentő hatású újabb növényi anyagok, Gyógyszerészet, 2012
Antidiabetic medicinal plants A large number of promising plants traditional use is similar in many continents (nettle, dandelion, mulberry, fenugreek, e.g.) Blood glucose, cholesterol and lipid levels too! (garlic, fenugreek, bitter melon, e.g.) Knowledge research mainly in Asia new products in EU (but not drugs!) Many varieties of these plants, many local names, language difficulties, sometimes questionable quality of the clinical trials (open, not randomised, few participants, different preparation and composition of the extracts, no standardization, etc.) Most of the products: dietary supplement! Szendrei Kálmán, Csedő Károly, Hunyadi Attila. Gyógynövény-alkalmazások a Kárpát-medencében: Mit ér az eperfalevél? 1 és 2, Gyógyszerészet, 2006
Rédei Dóra, Szenderi Kálmán: Vércukorszint-csökkentő növények a gyógynövénykutatás elhanyagolt területe? 1. és 2., Gyógyszerészet 2005 Plants appropriate for drug development ( 5-10) --------------------------------------- Promising plants according to clinical studies ( 30) ------------------------------------------------------ Promising plants according to animal studies ( 50-100) ------------------------------------------------------ Promising plants according to traditional knowledge (several hundred)
R. Singhetal. Management of diabetic complications: A chemical constituents based approach Journal of Ethnopharmacology150(2013)51 70
Rédei Dóra, Szenderi Kálmán: Vércukorszint-csökkentő növények a gyógynövénykutatás elhanyagolt területe? 1. és 2., Gyógyszerészet 2005 Role of medicinal plants in the therapy today FoNo
Rédei Dóra, Szenderi Kálmán: Vércukorszint-csökkentő növények a gyógynövénykutatás elhanyagolt területe? 1. és 2., Gyógyszerészet 2005 Role of medicinal plants in the therapy today
Some food plants thought to have antidiabetic effect Rédei Dóra, Szenderi Kálmán: Vércukorszint-csökkentő növények a gyógynövénykutatás elhanyagolt területe? 1. és 2., Gyógyszerészet 2005
Rédei Dóra, Szenderi Kálmán: Vércukorszint-csökkentő növények a gyógynövénykutatás elhanyagolt területe? 1. és 2., Gyógyszerészet 2005
MEDICINAL PLANTS FOR PREVENTION OF 2TDM
Cinnamon Cinnamomum cassia 1-3 mm 0.1-0.4% coumarin (may be hepatotoxic) it is max. 2 g cinnamon (with 0.3% coumarin content) for a 60 kg person in many European countries C. zeylanicum 0.2-0.8 mm Coumarin only in traces Small, evergreen trees Rédei Dóra, Szendrei Kálmán: Lehet, hogy a fahéj sokkal több, mint egy fűszer? Gyógyszerészet, 2008
Cinnamon (Cinnamomum cassia, C. zeylanicum) Monographs (e.g. WHO): loss of appetite, helps digestion, against flatulence and bloating, 2-4 g/day Interesting: no related data in the traditional medicine Promising in both in vitro and in vivo studies Human clinical studies contradictions Possible causes: different groups of patients, 1TDM vs. 2TDM, young vs. elderly, different doses, posology, duration, end points, extracts (water, ethanol), species AC?: polyphenols, cinnamaldehyde in the products mainly water or water-ethanol extracts, not EO! Cinnamaldehyde may cause allergy Rédei Dóra, Szendrei Kálmán: Lehet, hogy a fahéj sokkal több, mint egy fűszer? Gyógyszerészet, 2008 Szendrei Kálmán, Kiss Tivadar, Hunyadi Attila. Vércukorszint-csökkentő hatású újabb növényi anyagok, Gyógyszerészet, 2012
Mucilage E.g. linseed, psyllium, guar, fenugreek (endosperm) Swelling dietary fibers Low glycemic index Szendrei Kálmán, Rédei Dóra. A lepkeszegmagról, a guárbabról és a szentjánoskenyérfa magjáról gyógyszerészeknek 1 és 2. Gyógyszerészet, 2006
Fenugreek (Trigonella foenum-graecum) Mediterranean see, India, China Spice, trad. antidiabetic, appetizer Clinical studies: proven - appetizer, externally antiinflammatory; promising - antidiabetic AC?: 4-hydroxyisoleucine, galactomannans, steroid saponins, protodioscin (saponin with furostanol structure) India Extracts containing no galactomannans - have no effect vs. previous studies with water extracts (containing no galactomannans, but containing high amount of 4-hydroxyisoleucine) - have effect! No recommended dose, it is probably safe ( spice) Szendrei Kálmán, Rédei Dóra. A lepkeszegmagról, a guárbabról és a szentjánoskenyérfa magjáról gyógyszerészeknek 1 és 2. Gyógyszerészet, 2006
Fenugreek (Trigonella foenum-graecum) Its polyphenols have important role in diet, but they are not appropriate for preparation of drugs Appetizer or helps weight loss? Plenty of water! Possible interactions with drugs: antidiabetic and antihypertensive drugs, warfarin, NSAIDs, MAOIs, they may reduce the adsorption Szendrei Kálmán, Rédei Dóra. A lepkeszegmagról, a guárbabról és a szentjánoskenyérfa magjáról gyógyszerészeknek 1 és 2. Gyógyszerészet, 2006
Blood level (mmol/l) Fenugreek (Trigonella foenum-graecum) Oat bran 8 g Psyllium 4 g Fenugreek extract 4 g Fenugreek extract 8 g Dr. Szendrei Kálmán és dr. Rédei Dóra A lepkeszegmagról, a guárbabról és a szentjánoskenyérfa magjáról gyógyszerészeknek II. rész. Gyógyszerészet 50. 683 689. 2006.
4-OH-isoleucine 0.1-0.5% in fenugreek Examined from the 1970 s Increases the secration of the insulin Clinical studies with its derivatives in progress Szendrei Kálmán, Rédei Dóra. A lepkeszegmagról, a guárbabról és a szentjánoskenyérfa magjáról gyógyszerészeknek 1 és 2. Gyógyszerészet, 2006
Guar (Cyamopsis tetragonolobus) India Food and drug industries, cosmetics (viscosifier, stabilizer, emulsifier) Reduces appetite Proved in clinical studies: as part of a diet, it helps to reduce the blood sugar and cholesterol levels, against irritable bowel syndrome, diarrhoea, constipation Szendrei Kálmán, Rédei Dóra. A lepkeszegmagról, a guárbabról és a szentjánoskenyérfa magjáról gyógyszerészeknek 1 és 2. Gyógyszerészet, 2006
Psyllium (Plantago ovata) The antidiabetic effect is not completely proved It may be dangerous in insulin-dependent diabetes it can slow down the adsorption of glucose from the GI tract, and cause hypoglycemia, if the patient used his normal dose of insulin Szendrei Kálmán, Telek Erika. A Plantago magról és maghéjról gyógyszerészeknek, Gyógyszerészet, 2006
Bitter melon (Momordica charantia) Native to Asia, vegetable and spice, but it also can be bought in Hungary Etnomedicine: important antidiabetic plant in many countries AC?: triterpens, sterol-glycosides, peptids (in rats treated with alloxan it was more effective (1 mg/kg) than 100 mg/kg metformin), flavonoids, cucurbitacins, sugar alcohols Effect: number and activity of β-cells insulin resistence Inhibits the glyconeogenesis in the liver synthesis of glycogen and oxidation of glucose Szendrei Kálmán, Rédei Dóra, Boda Gergely: Balzsamkörte Momordica charanthia L. Egy nálunk is népszerűvé váló ázsiai gyógynövény 1. és 2. Gyógyszerészet 2011
Bitter melon (Momordia charantia) One of the most frequently examined antidiabetic plants, but the results are not enough for drug development Breeding, many varieties should be identified botanically before use (difficult), standardization of the ACs Clinical studies many different extracts from different varieties, sometimes not characterized (unripe, underripe, ripe, with or without seeds, leaf, sap, extracts, e.g.), different doses, methods, number of participants, lack of positive control and follow-up, (chronic complications!) Szendrei Kálmán, Rédei Dóra, Boda Gergely: Balzsamkörte Momordica charanthia L. Egy nálunk is népszerűvé váló ázsiai gyógynövény 1. és 2. Gyógyszerészet 2011
Bitter melon (Momordia charantia) Side effects?: in animal studies fertility, abortion, hepato- and nephrotoxicity vs. Used as food, no severe side effects in clinical studies, but e.g. liver enzymes Interaction: with antidiabetic drugs Dose: 10-15 ml fresh sap Szendrei Kálmán, Rédei Dóra, Boda Gergely: Balzsamkörte Momordica charanthia L. Egy nálunk is népszerűvé váló ázsiai gyógynövény 1. és 2., Gyógyszerészet 2011
Rooibos (Aspalathus linearis) No ACs (e.g. caffein) with strong effects Traditionally used against diabetes in Japan research: asphalatin (a C-linked dihydrochalcone glucoside) Cell cultures:1-100 mm dose-dependent of glucose uptake and insulin secretion Animal studies: the fasting glucose level and improves the impaired glucose tolerance Szendrei Kálmán, Kiss Tivadar, Hunyadi Attila. Vércukorszint-csökkentő hatású újabb növényi anyagok, Gyógyszerészet, 2012
Tarragon (Artemisia dracunculus) Trad.: spice appetite and digestion Davidigenin (dihydrochalcones) aldose reductase inhibitor, inhibition of gluconeogenesis Probably the normal dietary amount is not enough for this effect Szendrei Kálmán, Kiss Tivadar, Hunyadi Attila. Vércukorszint-csökkentő hatású újabb növényi anyagok, Gyógyszerészet, 2012
Mulberry (Morus alba) Asia (leaf) trad.: in 4 continents, 12 countries, it is used as antidiabetic In USA, there are ice creams and chewing gums containing mulberry extracts Animal studies: the water extracts contain the antidiabetic components, and the effect is due to the synergism of several compounds Szendrei Kálmán, Kiss Tivadar, Hunyadi Attila. Vércukorszint-csökkentő hatású újabb növényi anyagok, Gyógyszerészet, 2012 Szendrei Kálmán, Csedő Károly, Hunyadi Attila. Gyógynövény-alkalmazások a Kárpát-medencében: Mit ér az eperfalevél? 1 és 2, Gyógyszerészet, 2006
AC: Mulberry (Morus alba) flavonoids (e.g. chlorogenic acid, rutin, morin protect the pancreatic β-cells from the damaging effect of streptozocin) iminosugars (fagomin α-glycosidase inhibitor and secretion of insulin) ecdysteroids (20-OH-ecdyson, inocosterone) glycopeptides (moran A, moran 20K secretion of insulin, structural similarity with insulin) Szendrei Kálmán, Csedő Károly, Hunyadi Attila. Gyógynövény-alkalmazások a Kárpát-medencében: Mit ér az eperfalevél? 1 és 2, Gyógyszerészet, 2006
Mulberry (Morus alba) Further studies: Chemical and pharmacological comparison of M. alba and M. nigra Investigation of the effects of the geografical location on ACs, optimal harvest time Few human clinical studies Szendrei Kálmán, Csedő Károly, Hunyadi Attila. Gyógynövény-alkalmazások a Kárpát-medencében: Mit ér az eperfalevél? 1 és 2, Gyógyszerészet, 2006
Sweet plants containing no sugars Large chemical variety: dihydrochalcones, terpenoids, peptids Liquorice (Glycyrrhiza glabra) - glycyrrhizin Szendrei Kálmán, Kiss Tivadar, Hunyadi Attila. Vércukorszint-csökkentő hatású újabb növényi anyagok, Gyógyszerészet, 2012; Rédei Dóra, Szenderi Kálmán: Vércukorszint-csökkentő növények a gyógynövénykutatás elhanyagolt területe? 1. és 2., Gyógyszerészet 2005
Sweet plants containing no sugars Amorpha fruticosa Amorfrutins: they have similar effects than glitazones (=thiazolidinediones), their affinity to the PPAR-γ-receptor is 2x they the insulin sensitivity of adipocites, muscle and liver cells effective in animal studies, and well tolerable compared to glitazones Szendrei Kálmán, Kiss Tivadar, Hunyadi Attila. Vércukorszint-csökkentő hatású újabb növényi anyagok, Gyógyszerészet, 2012; Rédei Dóra, Szenderi Kálmán: Vércukorszint-csökkentő növények a gyógynövénykutatás elhanyagolt területe? 1. és 2., Gyógyszerészet 2005
Sweet plants containing no sugars candyleaf, sweetleaf, sweet leaf, sugar leaf (Stevia rebaudiana) steviol glycosides (mainly stevioside and rebaudioside), 150 300 times sweeter than sugar, heat-stable Animal studies: the glucose tolerance (by increasing the excretion of Na + and water) + stimulates the insulin secretion The steviol glycosides are hydrolized by bacteria in the GI tract, and the sugar part is used by them, only a very small part will be adsorbed patients with diabetes can also consume Szendrei Kálmán, Kiss Tivadar, Hunyadi Attila. Vércukorszint-csökkentő hatású újabb növényi anyagok, Gyógyszerészet, 2012 http://kodpiszkalo.blog.hu/2016/01/02/stevia_967
Sweet plants containing no sugars Some components of Stevia rebaudiana were found mutagenic in vitro, but this is not proven in humans, therefore now it is not considered to be dangerous For a long time it was not authorized in Europe for safety reasons vs. Japan Today a lot of products can be bought in Hungary, too
SYNTHETIC DRUGS OF HERBAL ORIGIN
Metformin Galega officinalis Galegin Frequently used in traditional medicine Today it s not used as tea, because earlier data referred to toxicity First drug of choice for 2TDM Effects: insulin resistance Inhibits gluconeogenesis use of glucose in muscles adsorption of glucose in the GI tratc Rédei Dóra, Szenderi Kálmán: Vércukorszint-csökkentő növények a gyógynövénykutatás elhanyagolt területe? 1. és 2., Gyógyszerészet 2005
Metformin 1914: Tanret produces galegint It is antidiabetic in animal studies, but it has mild effect with side effects Synthesis of many biguanides 1920 s: insulin os on the market (Banting and Best), research work with biguanides terminated Oral antidiabetics again in the focus of interest 1960 s: fenformin, buformin, metformin in the therapy Probably it is the most important oral antidiabetic drug, Lipha (Merck) production 1700 tons of metformint/year, 8 million people use it, in 100 countries competition in the pharmaceutical market the registration of Glucophage in USA (1994): >10 years, 163.000 pages of documentation, 35 years toxicological and therapeutical experiences in Europe, 2000 publication, > 60 million $ costs in 1996 26% of the oral antidiabetics Rédei Dóra, Szenderi Kálmán: Új gyógyszerek a természetből. 1. Két antidiabetikum eredete: metformin és akarbóz, Gyógyszerészet 2005
Voglibose and miglitol Morus alba - 1-deoxynojirimicin (imino sugar) 1994: registration in Japan Structurally related to acarbose α-glycosidase inhibitor the a breakdown of complex carbohydrates in the small intestine Szendrei Kálmán, Csedő Károly, Hunyadi Attila. Gyógynövény-alkalmazások a Kárpát-medencében: Mit ér az eperfalevél? 1 és 2, Gyógyszerészet, 2006
Acarbose Research work in the fields of biochemistry and fermentation: search for selective and non-selective amilase inhibitors in plants and bacterial fermentation broths Aims: Search for regulators useful for industrial fermentation of starch and maltose (hydrolysis of different glucose polymers is performed by glucoamilase in several industries, and the resulting glucose syrup is converted through further fermentation steps to e.g. ethanol, food sweeteners, "light beer") Found amylase inhibitors that are able to influence glycemic control in mammals Rédei Dóra, Szenderi Kálmán: Új gyógyszerek a természetből. 1. Két antidiabetikum eredete: metformin és akarbóz, Gyógyszerészet 2005
Acarbose Bayer found amylase inhibitors in many Streptomyces and Actinoplanes strains among them one N-containing tetrasaccharide (=acarbose) Easily produced with industrial fermentation (>2 g/l) 1990: on the market New effect mechanism (α-glycosidase inhibitor) Low toxicity, side effects: bloating, diarrhoes, nausea Adsorption: only about 20%, effect on the intestinal wall Indication: together with diet for those patients, who poorly resopnse to other oral antidiabetics and are suffering from 2TDM Rédei Dóra, Szenderi Kálmán: Új gyógyszerek a természetből. 1. Két antidiabetikum eredete: metformin és akarbóz, Gyógyszerészet 2005
Exenatide 1980 (USA): examination of effects of saliva and other excrets of reptiles and incests most interesting: Heloderma suspectum, H. horridum Gila monster (Mexiko) They eat 3-5 times a year, a large amount of fat is stored in their tails Rédei Dóra, Szenderi Kálmán: Új gyógyszerek a természetből. 2. Antidiabetikus hatású peptidek egy óriásgyíkból és a lombikból, Gyógyszerészet 2005
Exenatide Peptides (helospektin-i and II, helodermin, exendin-3 and exendin-4) It stimulates the pancreas to produce insulin when blood sugar levels are high, but does not cause hypoglycemia; slows gastric emptying, cause the feeling of satiety, human endogenous peptidases metabolize it more slowly than glucagon Synthesis 2005: FDA approval, s.c. inj. (for patients who poorly react to other drugs) Rédei Dóra, Szenderi Kálmán: Új gyógyszerek a természetből. 2. Antidiabetikus hatású peptidek egy óriásgyíkból és a lombikból, Gyógyszerészet 2005
THANK YOU FOR YOUR ATTENTION!