Economic evaluation of renal replacement therapies and immunosuppressants of renal transplantation Ph.D. thesis outlines Zoltán Kaló M.D. M.Sc. Semmelweis University Pharmaceutical Sciences School of Ph.D Studies Tutor: Reviewers: Dr. Vincze Zoltán D.Sc. Dr. Botz Lajos, Ph.D. Dr. Kerpel-Frónius Sándor, D.Sc. Ph.D. Theoratical Exam Committee: President: Dr. Perner Ferenc, egyetemi tanár, D.Sc. Committee members: Dr. Stampf György, Ph.D. Dr. Klebovich Imre, D.Sc. Takácsné Dr. Novák Krisztina, D.Sc. Dr. Török Judit, Ph.D. Budapest 2006
Introduction The social importance and economic burden of renal replacement therapies is increasing, as the number of patients with end-stage renal disease (ESRD) is growing. It is an important objective to reduce the growth rate of ESRD patients, however the thesis summarises the economic evaluations of dialysis and renal transplantation. Objectives The question may arise why a Ph.D. thesis on pharmacoeconomics devotes so much attention to the economics of non-pharmaceutical therapies. In order to make a decision on the investment into the research and development of new immunosuppressant therapies, we need to answer the questions below: 1. How much is the benefit of renal transplantation compared to dialysis, and so how much is the health gain of patients, and the economic value for the payers if the transplanted kidney functions for an additional year? 2. How big is the market and can we forecast the number of ESRD patients? 3. If the major bottleneck of renal transplantation and so the market of immunosuppressant therapies is the number of organs available for transplantation (as renal transplantation is beneficial for both the patients and the society) how can we optimise the number of organs for transplantation? are donation programmes, with the objective of increasing the number of cadaver and living donor transplants, economically beneficial? is the use of organs from marginal donors cost-effective, and if yes, for which type of patients? 4. Can we improve the posttransplantation care with cost-effective methods? If we can answer these questions the same methods can be employed for the economic questions of immunosuppressant therapies and research and development projects in transplantation. Furthermore this comprehensive approach enables the society to use restricted resources (including drug budgets) more efficiently. 1
Methods The thesis is a summary of several years of research addressing the above listed questions. Markov modelling is an excellent method to assess the life-time costs and consequences of renal replacement therapies. In 1999 we started to develop a Markov model to answer different economic questions of renal transplantation and dialysis. The number of compared patient groups depended on the particular economic evaluation. For the calculation of investment thresholds of cadaveric organ donation programmes a dialysis cohort was compared with a transplanted cohort. For the assessment of extended criteria donation we added a third transplantation cohort. For the economic evaluation of immunosupressant therapies we compared two transplantation cohorts with a difference only in the transition probablities. We applied the model for Germany, Canada, the United States and upgraded to answer new and new questions. The development of the model has not been stopped yet. Results Renal transplantation results in positive health gain for ESRD patients compared to dialysis. The postoperative mortality hazard of renal transplantation is increased during the initial period, however after some months it decreases significantly below the mortality hazard of dialysis. Based upon own Hungarian and international results, the survival rate of renal transplantation overtakes the rate of dialysis with 1-2 years after transplantation. Quality of life (QoL) should also be taken into account, as the QoL of transplanted patients is significantly greater than QoL of dialysis patients. Consequently renal transplantation results in 1,99-2,42 additional quality adjusted life years (QALY) over 20 years compared to dialysis. This means 40-50% QALY increase for ESRD patients. Renal transplatation is also cost-saving for the third-party payer and the society. Based upon conservative calculations transplantation reduces health care costs by 132 526 in Germany, and 104 438 Can$ in Canada over 20 years compared to wait-listed dialysis. In Hungary (based upon 1997 figures) the National Health Insurance Fund saved 3,33 2
million HUF over 3 years when a dialysed patient was transplanted, 35,6% of the total health care expenditure per patient. We can conclude that renal transplantation is a dominant alternative of dialysis, and so the most cost-effective method to treat patients with ESRD. This means that renal transplantation should be applied for all patients if there is an available organ for transplantation and the surgery is not contraindicated for medical-professional reasons. The social and economic burden of dialysis can be reduced by two different means, firstly by increasing the number of organs available for transplantation, and secondly by extending the survival of transplanted allografts. In order to increase the organ donation several programmes have been developed. By calculating the investment thresholds of one of those programmes, called Donor Action, it is obvious that the expected cost savings from the programme are at least 10 times higher than the investment into Donor Action. The widespread introduction of Donor Action would result in significant health gain for ESRD patients and cost-savings for the society and health care payers. An objective method is depicted in the thesis to answer the dilemma how long waiting for an ideal donor results in equal health gain with an immediate transplantation of a marginal allograft from an extended criteria donor. As extended criteria donation is is economically beneficial both for the health insurance fund and the society, this question is highly important to ensure patient rights. Based upon our calculation an average patient may wait 3,2 years for an ideal donor instead of accepting the immediate transplantation of a marginal organ. For high risk patients marginal kidney transplantation is more beneficial, e.g. over 60 years an immediate marginal kidney transplantion results in equal health gain with transplanting an ideal cadaver kidney graft after waiting for just 11 months. Finally the thesis summarises the economic issues of improving the graft survival by better posttransplant care and modern immunosuppressants. C2 monitoring of cyclosporin requires some investment and reorganization of ambulantory monitoring, however it may decrease the cost of maintenance care by 1 500 Can$ over one year based upon the results of our Canadian decision tree model. 3
The manufacturares of innovative immunosuppressants must face two challenges, firstly the relative reduction in the unmet medical need of transplanted patients, and secondly the cost-containment initiatives of payers to reduce pharmaceutical expenditure. The first challange reduces the differential value of new immunosuppressants, the second diminishes the chances of a successful launch. Consequently the return on investment into new immunosuppressants is less and less likely. Obviously pharmaceutical manufacturares with an interest in the field of transplantation invest more and more into early phase pharmacoeconomic studies, modelling cost-effectiveness of new drug candidates. Conclusions The thesis provided an overview about economic evaluation of renal replacement therapies and immunosuppressant medicines, mainly based upon a Markov model developed by the author. The presented and results are highly important from the health political and industrial political point of view. Similar approaches and methods should also be applied to other fields of health care, other therapeutic areas 4
Publications by the Ph.D candiate Related to the thesis 1. Balshaw R, Keown P, Hricik DE, Machnicki G, Kalo Z. (2004) FTY720 vs. mycophenolate mofetil, Economic impact in cyclosporine based immunosupression for de novo renal transplantation. Am J Transplant 4. Suppl 8: 592-593 2. Bodrogi J, Kaló Z: Közgazdaságtan - egészség-gazdaságtan - farmakoökonómia (1. fejezet) In: Vincze Z, Kaló Z, Bodrogi J. (szerk.) Bevezetés a farmakoökonómiába, Medicina, Budapest, 2001: 1-5. 3. Hagenmeyer EG, Haussler B, Hempel E, Grannas G, Kalo Z, Kilburg A, Nashan B. (2004) Resource use and treatment costs after kidney transplantation: impact of demographic factors, comorbidities, and complications. Transplantation. 27. 77. 10: 1545-50. 4. Horváth Cs, Kósa J, Kaló Z, Mokbel M, Bors K (2005) Miacalcic terápia lehetséges költségei és következményei a csontritkulás kezelésében, IME, 4. 1: 3-7. 5. Járay J, Hídvegi M, Kaló Z, Nagy J. (2000) Végstádiumú veseelégtelen betegek számának előrejelzése: a rendszer modellje, Orv Hetil, 141. 29: 1625-9. 6. Kalo Z. (2003) Economic aspects of renal transplantation.transplant Proc. 35. 3: 1223-6. 7. Kaló Z: Az életminőség mérésétől és a költség-hasznosság elemzésig (5. fejezet) In: Gulácsi L: Klinikai kiválóság, Technológiaelemzés az egészségügyben, Springer Orvosi Kiadó, Budapest, 1999. 8. Kaló Z, Bodrogi J: A farmakoökonómia szerepe és jelentősége (2. fejezet) In: Vincze Z, Kaló Z, Bodrogi J (szerk): Bevezetés a farmakoökonómiába, Medicina, Budapest, 2001. 7-23. 5
9. Kaló Z, Herczeg B. (2004) Költség-haszon elemzés a gyakorlatban: egy szervdonációs program hatékonyságának modellezése, IME. 3. 8: 34-35. 10. Kaló Z, Járay J, Nagy J. (2001) Economic evaluation of transplantation compared to haemodialysis in patients with end-stage renal disease: the Hungarian experience, Prog Transplant, 11. 3: 188-193. 11. Kaló Z, Járay J, Nagy J, Megyesi Á, Hidvegi M (2000) Életkilátások a vesepótló kezelések alternatív kezelési stratégiáiban, Orv Hetil. 141. 32: 176-5. 12. Kaló Z, Muszbek N, Bodrogi J, Bidló J (2006) Does therapeutic reference pricing always result in cost-containment? The Hungarian evidence, Health Policy, közlésre elfogadva 2006. április 5. 13. Kaló Z, Péntek M: Az életminőség mérése (7. fejezet) In: Gulácsi L (szerk): Egészség-gazdaságtan, Medicina, Budapest, 2005: 161-189. 14. Kalo Z, Whiting JF, Kiberd B, Wight C, Keown PA, Kjerulf M, Roels L: Economic Evaluation of Investment into Donor Action In the USA and Canada, Oral Presentation at the International Congress of Transplant Society (2002) Miami 15. Keown PA, Kiberd B, Balshaw R, Khorasheh S, Marra C, Belitsky P, Kalo Z (2004): Two-Hour Post-dose Cyclosporine Levels in Renal Transplantation: A Cost-Effective Strategy for Improving Graft Survival, Pharmacoeconomics, 22. 10. 621-32. 16. Kósa J, Hunyadi J, Szalai Zs, Körmendy M, Kaló Z. (2004) Az atópiás dermatitis új terápiás lehetősége: a pimecrolimuskezelés hazai költséghatékonysági elemzése, Lege Art Med, 14. 10: 683-689. 17. Lovas K, Kaló Z, McKenna S, Whalley D, Péntek M, Genti Gy. (2003) Establishing a standard for patient-completed instrument adaptations in Eastern Europe: Experience with the Nottingham Health Profile in Hungary, Health Policy, 63. 1. 49-61. 18. Schnitzler MA, Whiting JF, Brennan DC, Lentine KL, Desaid NM, Chapman W, Abbott KC, Kalo Z. (2005) The life-years saved by a deceased organ donor. Am J Transplant. 5. 9: 2289-96. 6
19. Schnitzler MA, Whiting JF, Brennan DC, Lin G, Chapman W, Lowell J, Boxerman S, Hardinger KL, Kalo Z. (2003) The expanded criterial donor dilemma in cadaveric renal transplantation, Transplantation 75. 12. 1940-1945. 20. Roels L, Kalo Z, Boesebeck D, Whiting JF, Wight C. (2003) Cost-benefit approach for evaluating investment into Donor Action: the German case, Transpl Int, 16: 321-326. 21. Whiting JF, Kiberd B, Kalo Z, Keown PA, Roels L, Kjerulf M. (2004) The Cost- Effectiveness of Organ Donation: Evaluating Investment into Donor Action and Other Donor Initiatives, Am J Transplant. 4: 569-73 Not related to the thesis Peer-reviewed scientific publications Radeva JI, Reed SD, Kalo Z, Kauf TL, Cantu E, Cretin N, Schulman KA. (2005) Economic evaluation of everolimus vs. azathioprine at one year after de novo heart transplantation. Clin Transplant. 19. 1: 122-9. Redekop WK, Stolk EA, Kok E, Lovas K, Kalo Z, Busschbach JJ. (2004) Diabetic foot ulcers and amputations: estimates of health utility for use in cost-effectiveness analyses of new treatments. Diabetes Metab. 30. 6: 549-56. Keown PA, Balshaw R, Khorasheh S, Chong M, Marra C, Kalo Z, Korn A. (2003) Meta-analysis of Basiliximab for Immunoprophylaxis in Renal Transplantation, BioDrugs 17. 4: 271-279. Kaló Z, Vincze Z, Lovas K, Bodrogi J. (2003) A referencia ártámogatási rendszer, mint a gyógyszerkiadások korlátozásának elvi lehetősége, Gyógyszerészet, 47. 3: 139-146. Péntek M, Licker-Fóris E, Lovas K, Kaló Z, Tóth M, Tulassay Zs, Ratkó I, Genti Gy. (2003) Az életminőség mérése postmenopausalis osteoporosisban szenvedő betegeknél: az EuroQol (EQ-5D) és a Nottingham Health Profile magyar adaptációjának összehasonlító vizsgálata, Ca és Csont, 6. 4: 158-63. 7
Péntek M, Licker-Flóris E, Lovas K, Kaló Z, Tóth M, Tulassay Zs, Ratkó I, Genti Gy. (2003) Nottingham Health Profile kérdőív magyarországi adaptációjának gyakorlati alkalmazása postmenopausas osteoporosisban, Magyar Reumatológia, 44. 1: 15-18. Redekop WK, McDonnell J, Verboom P, Lovas K, Kalo Z. (2003) The costeffectiveness of Apligraf treatment of diabetic foot ulcers, Pharmacoeconomics, 21. 16: 1171-83. Lovas K, Koó É, Whalley D, McKenna S, Meads D, Kaló Z. (2002) Az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknek kidolgozott életminőség-kérdőív magyarországi adaptációja, Lege Artis Medicinae, 12. 6-7: 389-395. Lovas K, Kalo Z, McKenna S, Whalley D, Pentek M, Genti Gy. (2003) Establishing a standard for patient-completed instrument adaptations in Eastern Europe: Experience with the Nottingham Health Profile in Hungary, Health Policy, 63. 1: 49-61. Lovas K, Whalley D, Géher P, Meads D, Kaló Z. (2002) Betegségspecifikus életminőség-kérdőív magyar adaptációja spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek részére, Orvosi Hetilap 2002. 143. 32: 1893-1897 Kaló Z, Őri K, Rékassy B, Sarkadi K, Szűcs N, Zombori A, Zétényi Á (2000) Az egynapos sebészet hazai elterjedési lehetőségeinek gazdasági elemzése, Egészségügyi menedzsment, 2. 6: 88-94. Kaló Z. (2001) Mit jelent és miért fontos az életminőség mérése az egészségügyi technológiák értékelésében?, Mentálhigiéné és Pszichoszomatika, 2. 2-3: 55-58. Kaló Z (1999) Az egészségügyi technológiák értékelésének alkalmazása a magyar egészségpolitikai döntéshozatalban, Gyógyszerészet, 43. 3: 131-5. Kaló Z (1999) Lehetőségek és korlátok a farmakoökonómia széleskörű alkalmazására, Kórház, 6. 2: 38-40. Kaló Z. (1999) Farmakoökonómia - lehetőségek és korlátok Magyarországon, Kórház, 6. 2: 38-40. 8
Kaló Z. (1999) Egészséggel összefüggő életminőség alkalmazása; Hogyan válasszuk ki a céljainknak legmegfelelőbb módszert? Kórház, 5. 11: 27-30. Kaló Z. (1998) A farmakoökonómiai módszerek magyarországi alkalmazásának lehetőségei és korlátai - A hazai biztonságos és korszerű gyógyszeres kezelésről rendezett OEP Konszenzus Konferencia anyaga, Gyógyszerészet, 42. 6: 348-349. Kaló Z. (1998) Az egészséggel összefüggő életminőség mérésének lehetséges alternatívái, Egészségügyi Gazdasági Szemle, 36. 1: 46-53. Kaló Z. (1997) Az onychomycosis orális terápiáinak összehasonlító költséghatékonysági elemzése, Kórház, 4. 9: 32-35. Kaló Z. (1997) Területi forráselosztás az angol egészségügyben, Egészségügyi Gazdasági Szemle, 35. 2: 130-144. Scientific books and chapters 1. Gulácsi László: Egészség-gazdaságtan, Medicina, Budapest, 2005 Kaló Zoltán, Péntek Márta: Az életminőség mérése (7. fejezet) 2. Vincze Zoltán - Kaló Zoltán - Bodrogi József: Bevezetés a farmakoökonómiába, Medicina, Budapest, 2001 Bodrogi József - Kaló Zoltán: Közgazdaságtan - egészség-gazdaságtan - farmakoökonómia (1. fejezet) Kaló Zoltán - Bodrogi József: A farmakoökonómia szerepe és jelentősége (2. fejezet) Mogyorósy Zsolt - Kaló Zoltán: Hogyan segíthet a gyógyszer-gazdaságtan az egészségügyi rendszer hatékonyságának fokozásában? (8. fejezet) Kaló Zoltán Bodrogi József - Incze András: A világ gyógyszeripara (14. fejezet) Lovas Kornélia - Stephen McKenna - Diane Whalley - Kaló Zoltán - Péntek Márta - Genti György: A Nottingham Health Profile kérdőív magyarországi adaptációja (Esettanulmány 1.) 9
Kaló Zoltán - Járay Jenő - Nagy Júlia: A vesepótló kezelések gazdasági értékelése (Esettanulmány 2.) Kaló Zoltán: A NICE döntése a Relenza kapcsán (Esettanulmány 3.) 3. Gulácsi László: Klinikai kiválóság, Technológiaelemzés az egészségügyben, Springer Orvosi Kiadó, Budapest, 1999. Kaló Zoltán: Az életminőség mérésétől és a költség-hasznosság elemzésig (5. fejezet); Gulácsi László, Kaló Zoltán - Költség-hasznosság elemzéseken alapuló egészségügyi forráselosztás a QALY Bajnoksági Táblázat felhasználásával (4.4 fejezet); Járay Jenő, Kaló Zoltán, Nagy Júlia: Dialízis vs. vesetranszplantáció összehasonlító költség-hatékonysági elemzés (10.2. fejezet) 4. Soros Alapítvány Mintarégió Program, Tanulmányok a regionális egészségügyi forráselosztásról, Fact Intézet, Pécs, 1997. május Kaló Zoltán: Területi forráselosztás az angol egészségügyben (9-24.old.) Kaló Zoltán: Az angol egészségügyi területi forráselosztás magyar adaptációjának lehetőségei (25-46.old.) 10