SZERVES KÉMIA III. ANTUS, SÁNDOR MÁTYUS, PÉTER

SZERVES KÉMIA III. ANTUS, SÁNDOR MÁTYUS, PÉTER

SZERVES KÉMIA III. ANTUS, SÁNDOR MÁTYUS, PÉTER Publication date 2014 Szerzői jog 2014 Antus Sándor, Mátyus Péter, Nemzedékek Tudása Tankönyvkiadó Alkotó szerkesztő: ANTUSNÉ dr. ERCSÉNYI ÁGNES Közreműködők: BERÉNYI SÁNDOR - egyetemi docens KRAJSOVSZKY GÁBOR - egyetemi adjunktus Lektorálták: BERNÁTH GÁBOR - egyetemi tanár HERMECZ ISTVÁN - c. egyetemi tanár A borítón látható GYKI 16084 jelzésű molekula az IVAX Gyógyszerkutató Intézet igéretes fejlesztése a jóindulatú prosztatanagyobbodás kezelésére. Ez a molekulaképlet híven tükrözi a szerzők oxigénheterociklusok, illetve piridazinszármazékok iránti tudományos érdeklődését. Minden jog fenntartva. A mű egészének vagy bármely részének mechanikus, illetve elektronikus másolása, sokszorosítása, valamint információszolgáltató rendszerben való tárolása és továbbítása a Kiadó előzetes írásbeli engedélyéhez kötött. Nemzedékek Tudása Tankönyvkiadó Zrt. www.ntk.hu Vevőszolgálat: info@ntk.hu Telefon: 06 80 200 788 A kiadásért felel: Kiss János Tamás vezérigazgató Raktári szám: 42574/1/I Felelős szerkesztő: Hernádi Katalin Műszaki igazgató: Babicsné Vasvári Etelka Műszaki szerkesztő: Szabóné Szetey Ildikó Terjedelem: 10,73 (A/5) ív Átdolgozott kiadás, 2014 Nyomdai előkészítés: PGL Grafika Bt. Tipográfia: Görög Istvánné Készült a Gyomai Kner Nyomda Zrt.-ben Felelős vezető: Fazekas Péter vezérigazgató Telefon: 66/887-400

Tartalom 1. TERMÉSZETES VEGYÜLETEK... 1 Aminosavak, peptidek, fehérjék... 3 Aminosavak, peptidek, fehérjék csoportosítása és nevezéktana... 3 α-aminosavak fizikai tulajdonságai... 7 α-aminosavak előállítása... 10 α-aminosavak kémiai tulajdonságai... 13 Peptidek és fehérjék szerkezete... 18 Peptidek szintézise... 23 Szénhidrátok... 28 Szénhidrátok előfordulása és csoportosítása... 28 Monoszacharidok... 28 Monoszacharidok csoportosítása és fizikai tulajdonságai... 28 Monoszacharidok szerkezete... 30 Cukrok mutarotációja... 31 Monoszacharidok kémiai tulajdonságai... 35 Oligoszacharidok... 49 Diszacharidok... 49 Maltóz, cellobióz és laktóz... 50 Ciklodextrinek... 51 Poliszacharidok... 52 Cellulóz, keményítő és glikogén... 52 Nukleinsavak, nukleotidok, nukleozidok... 56 Nukleinsavak építőkövei... 56 Pentózok szerkezete... 57 Bázisok szerkezete... 58 Nukleozidok... 58 Nukleotidok... 60 Nukleinsavak elsődleges szerkezete... 63 DNS másodlagos szerkezete... 65 DNS harmadlagos szerkezete és biológiai funkciója... 66 RNS térszerkezete és biológiai szerepe... 67 Nukleotid koenzimek... 68 Izoprénvázas vegyületek... 71 Terpenoidok... 72 Karotinoidok... 77 iii

SZERVES KÉMIA III. Szteroidok... 78 Szteroidok szerkezete... 78 Szteroidok csoportosítása és fontosabb származékai... 79 Flavonoidok... 84 Flavonoidok előfordulása és szerkezete... 84 Kumarin és származékai... 86 Kromon és származékai... 88 Flavonoidok biológiai jelentősége és fontosabb származékaik... 99 Alkaloidok... 105 Alkaloidok csoportosítása és legfontosabb képviselői... 106 Antibiotikumok... 117 β-laktám antibiotikumok... 118 Aminosav és peptid típusú antibiotikumok... 123 Glikozid típusú antibiotikumok... 124 Policiklusos antibiotikumok... 126 Spirociklusos antibiotikumok... 127 Porfinvázas vegyületek... 127 Porfin... 128 Hemoglobin... 129 Epefestékek... 130 Klorofill... 131 B12-vitamin... 131 2. FÉMORGANIKUS VEGYÜLETEK... 133 Magnéziumorganikus vegyületek... 135 Magnéziumorganikus vegyületek előállítása... 135 Magnéziumorganikus vegyületek kémiai tulajdonságai... 138 Lítiumorganikus vegyületek... 142 Lítiumorganikus vegyületek előállítása... 143 Lítiumorganikus vegyületek kémiai tulajdonságai... 147 Cinkorganikus vegyületek... 154 Cinkorganikus vegyületek előállítása... 154 Cinkorganikus vegyületek kémiai sajátságai... 156 Bórorganikus vegyületek... 158 Bóroganikus vegyületek előállítása... 159 Bórorganikus vegyületek kémiai tulajdonságai... 161 Talliumorganikus vegyületek... 164 Fémtalliummal végzett átalakítás... 165 iv

SZERVES KÉMIA III. Tallium(I)-vegyületekkel végzett átalakítások... Tallium(III)-vegyületekkel végzett átalakítások... Szilíciumorganikus vegyületek... Szilánszármazékok előállítása... Szilánszármazékok kémiai tulajdonságai... Szilíciumorganikus védőcsoportok alkalmazása a szerves kémiában... Rézorganikus vegyületek... Rézorganikus vegyületek előállítása... Rézorganikus vegyületek kémiai tulajdonságai... Titánorganikus vegyületek... Titánorganikus vegyületek előállítása... Titánorganikus vegyületek kémiai tulajdonságai... Palládiumorganikus vegyületek... Palládiumkatalízissel lejátszódó keresztkapcsolási reakciók... A. SZAKKIFEJEZÉSEK MAGYARÁZATA... B. Névmutató... v 165 168 174 175 175 180 183 183 185 190 191 192 199 199 218 225

Az ábrák listája 13.1. A természetes anyagok rendszerezése... 2 13.2. A β-redőzött réteg vázlatos szerkezete... 22 13.3. Az α-hélix vázlatos szerkezete... 23 13.4. Osztásos-keveréses dipeptidszintézis folyamatábrája, ahol G = glicin, A = alanin, V = valin... 27 13.5. HOMO-LUMO kölcsönhatás... 34 13.6. Ciklodextringyűrű... 52 13.7. Nukleinsavak szerkezete DNS: R = H, RNS: R = OH... 64 13.8. A DNS kettős hélixe... 66 13.9. A transzfer RNS szerkezete... 68 13.10. Legfontosabb szteroid alapvázak... 79 13.11. Fontosabb penicillinszármazékok... 119 vi

A táblázatok listája 13.1. 13.2. 13.3. 13.4. 13.5. 13.6. Természetes aminosavak... 4 Néhány aminosav fizikai állandói... 8 Monoszacharidok felosztása... 28 Terpének csoportosítása... 72 Tokoferolok szerkezete és előfordulása... 103 Néhány természetes izoflavon... 104 vii

1. fejezet - TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A zöld növények asszimilációjuk során szervetlen vegyületekből, mégpedig szén-dioxidból és vízből klorofillok jelenlétében napfény segítségével szén-, hidrogén és oxigéntartalmú vegyületeket, így szénhidrátokat, karbonsavakat, oxokarbonsavakat szintetizálnak. Ezek a molekulák kibővülve az oxokarbonsavakból a levegő nitrogénjének beépülésével keletkező nitrogénszármazékokkal, főként aminosavakkal közvetlenül vagy átalakulva a növények szervezetének építőelemei, energiaszolgáltatói és szabályozói lesznek. Összességükben az élő szervezet szempontjából létfontosságúak, ezért szokás ezeket a vegyületeket elsődleges anyagoknak, a hozzájuk vezető szintéziseket pedig elsődleges anyagcserefolyamatoknak (primer metabolizmusoknak) nevezni. Az elsődleges anyagcseretermékek átalakulása másodlagos anyagok keletkezéséhez vezet. A növények különböző szöveteiben felhalmozódó másodlagos anyagok biológiai szerepét ma még kevéssé ismerjük. A természetes eredetű vegyületek elsődleges és másodlagos anyagokra való felosztása meglehetősen önkényes és inkább hagyományokban gyökerező, mint tudományosan megalapozott. Bizonyos vegyületek nehezen is sorolhatók egyik vagy másik csoportba de ennek ellenére a szakirodalom ma is gyakran használja ezt a besorolást. A 13.1. ábrán mi is ezt a rendszerezést követjük. A természetes eredetű vegyületek rendszerezésének újabb lehetőségét bioszintézisük kulcsintermedierjének ismerete adhatja meg. Ma már a legtöbb élő szervezetben keletkező vegyület bioszintézise ismert, ami nagyrészt a magyar származású Hevesy Györgynek köszönhető, aki az izotópnyomjelzés széles körben alkalmazható módszerét kidolgozta (1943, kémiai Nobel-díj). Így a legtöbb, bonyolult szerkezetű természetes anyag visszavezethető egyszerűbb építőelemekre, úgymint acetát- (C2) vagy izoprénegységekre (C5). A szerkezeti analógiák alapján megkülönböztethetők acetogeninek, poliketidek, izoprenoidok, fenoloidok stb. Az elsődleges természetes vegyületek közül a karbonsavak a 9. fejezetben kerültek tárgyalásra. Az alábbiakban biológiai jelentőségük okán az elsődleges természetes vegyületek további képviselőit az aminosavakat, peptideket, fehérjéket, szénhidrátokat és nukleinsavakat, a másodlagos természetes anyagok közül pedig az izoprénvázas vegyületeket, a flavonoidokat, az alkaloidokat, antibiotikumokat és a porfinoidokat tárgyaljuk. 1

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK 13.1. ábra - A természetes anyagok rendszerezése 2

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Aminosavak, peptidek, fehérjék Aminosavak, peptidek, fehérjék csoportosítása és nevezéktana Az aminosavak olyan helyettesített karbonsavak, amelyekben a szénhidrogéncsoportok egy vagy több hidrogénjét aminocsoport helyettesíti. Az aminosavakat a szénhidrogénrész jellege (alifás/aromás), valamint az aminocsoportnak a karboxilcsoporthoz viszonyított helyzete szerint osztályozzuk, és így megkülönböztethetünk α-, β-, γ- stb. aminosavakat, illetve aromás aminosavakat. A különféle típusú aminosavak közül legjelentősebbek az α-aminosavak, mert ezekből épülnek fel az élő sejt anyagállományának nélkülözhetetlen alkotórészei, a fehérjék. Sokféle fehérjét ismerünk, így a fehérje elnevezés gyűjtőfogalom, hasonlóan a szénhidrogénekhez. A közismert tojásfehérje is sok száz különböző fehérje vizes oldata, melyből körülményes munkával tiszta, egységes fehérjéket lehet elkülöníteni. Ezek teljes hidrolízisénél α-aminosavak, részleges hidrolízisénél pedig peptidek keletkeznek. A peptidek két vagy több α-aminosavból (továbbiakban aminosavból) az ún. peptidkötéssel felépülő molekulák. A peptidkötés olyan savamidkötés, amely az egyik aminosav karboxilcsoportja és a másik aminosav αaminocsoportja között alakul ki. Minden egyes savamidkötés létrejötte egy molekula víz lehasadásával jár, vagyis a peptidek és a fehérjék az aminosavak polikondenzációs termékei. 3

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A fehérjék kémiai szempontból két csoportba sorolhatók. Az egyszerű fehérek a proteinek (csak aminosavrészekből állnak), az összetett fehérjék a proteidek (az aminosavrészeken kívül még más alkotórészt is tartalmaznak). Az egyszerű fehérjék több száz aminosavrészt tartalmaznak. Általában, ha az aminosavrészek száma kevesebb mint 100, akkor nem fehérjékről, hanem polipeptidekről vagy peptidekről beszélünk. A peptideket az aminosavrészek száma szerint csoportosítva megkülönböztetünk di-, tri-, tetra- stb. peptideket. A fehérjék és a peptidek peptidláncának egyik végén aminocsoport, a másikon karboxilcsoport van. Az előbbit N-, a másikat C-terminális láncvégnek nevezzük. A peptidlánc szokásos felírása szerint az N-terminális láncvég bal oldalon van és jobbra folytatódik a lánc. A fehérjék és peptidek teljes hidrolízisével mintegy 20-féle aminosav nyerhető, közöttük monoamino-monokarbonsavak, monoamino-dikarbonsavak, továbbá második bázisos (amino- vagy guanidino-) vagy egyéb (hidroxil-, szulfhidril-) csoportot is tartalmazó aminokarbonsavak, valamint izo- vagy heterociklusos szerkezetű részeket is magukban foglaló aminokarbonsavak. Különleges szerkezetű hidrolízistermékek a prolin és a hidroxiprolin, melyek α-helyzetben gyűrűbe zárt, bázisos jellegű iminocsoportot tartalmaznak (13.1. táblázat). 13.1. táblázat - Természetes aminosavak Név Rövidíttett jelzés Szerkezet 1. Monoamino-monokarbonsavak Glicin Gly (glikokoll) Alanin Ala 4

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Valin Val Leucin Leu Izoleucin Ile Szerin Ser Treonin Thr Cisztein Cys Cisztin (Cys)2 Metionin Met Fenilalanin Phe Tirozin Tyr Triptofán Trp Prolin Pro 5

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Hidroxi-prolin Hyp 2. Monoamino-dikarbonsavak Aszparaginsav Asp Glutaminsav Glu 3. Két bázisos csoportot tartalmazó monokarbonsavak Lizin Lys Arginin Arg Hisztidin His Az aminosavakat a szubsztitúciós nómenklatúra szabályai szerint nevezzük el, de a természetben előforduló aminosavaknak triviális nevük van (13.1. táblázat). Ez utóbbi nevek szimbólumai az angol névváltozat első három betűjéből adódnak például glycine (Gly), alanine (Ala) stb. Az aminosavakból levezethető acilcsoport nevét a triviális név in végződésének il-re való cseréjével kapjuk. 6

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A fehérjék, peptidek szisztematikus neve az N-terminális láncvégtől indulva az aminosavrészek összefűzését jelenti. A névben használjuk az aminosavak rövidítéseit. Gyakran meg is számozzuk az aminosavrészeket. A számozás az N-terminálison kezdődik. A természetben előforduló peptideknek és fehérjéknek is triviális nevük van. Ilyen például az agyban található morfinszerű fájdalomcsillapító hatású pentapeptid, az enkefalin (H Tyr Gly Gly Phe Met OH) vagy a kötőszövet a kollagén, az inak, porcok és csontok fehérjéje [ (Gly Pro X)n, az X különböző aminosavat jelent]. α-aminosavak fizikai tulajdonságai Sav-bázis jelleg Az α-aminosavak kristályos, magas olvadáspontú vegyületek. Olvadáspontjuk sokkal magasabb, mint azoké a karbonsavaké vagy aminoké, melyekből helyettesítéssel levezethetők. Olvadáspontjuk fölött elbomlanak, gázhalmazállapotban nem létképesek. Oldékonyságuk is a sókra emlékeztet. Szerves oldószerekben, például alkoholban a prolin és a hidroxiprolin kivételével gyakorlatilag oldhatatlanok, míg vízben valamennyi jól oldódik. Oldatban, az oldat ph-jától függően kationként, anionként vagy ún. ikerionos alakban vannak jelen. Minthogy e vegyületek egyidejűleg bázikusak és savasak, a savas csoport ( COOH) átadja a protonját a bázisosnak ( NH2), és így keletkezik az ikerionos forma. Az aminosavak ikerionos szerkezetű molekuláinak ugyanannyi a pozitív töltése, mint a negatív. A molekulák bruttó töltése tehát nulla, azaz vizes oldatban izoelektromos állapotban vannak. Nyilvánvaló, hogy vizes oldatban a következő sav bázis egyensúlyi rendszer jelenlétével kell számolnunk. 7

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Az egyensúly helyzetét a vizes oldat hidroxóniumion-koncentrációja (ph-értéke) szabja meg. Ha a vizes oldathoz erős savat (pl. sósavat) adunk, akkor a molekula gyengén bázisos anion jellegű karboxilátcsoportja is protonálódik és átalakul kationná, azaz az aminosav hidrokloridja (só) keletkezik. Erős bázis (pl. NaOH) hozzáadásakor, a hidroxidionok az aminosav ammóniumcsoportjáról leszakítják a protont, és a molekulát anionná alakítják át, melynek negatív töltését a lúgból visszamaradt nátriumion semlegesíti. Éppen ezért az aminosavak lúgos oldatuk elektrolízisekor mint anionok az anód felé, míg savas oldatuk elektrolízisénél kationként a katód felé vándorolnak. Azt az állapotot, amelyre az jellemző, hogy az oldott aminosav az egyenáram hatására nem mozdul el sem a katód, sem az anód irányába, izoelektromos állapotnak, a hozzá tartozó ph-értéket izoelektromos pontnak (pi) nevezzük. Ez az érték az aminosavra jellemző fizikai állandó. Az aminosavaknak mint amfoter tulajdonságú vegyületeknek meghatározhatjuk mind a savi, mind pedig a bázisos erősségét is. A savi erősséget a karboxilcsoportra vonatkozó disszociációexponenssel (pk1), a bázisos erősséget pedig az ammóniumcsoport disszociációs készségeként egy savi disszociációexponenssel (pk2) jellemezhetjük (13.2. táblázat). A savi, illetve bázisos disszociációexponens közt a pks = 14 pkb összefüggés érvényes. 13.2. táblázat - Néhány aminosav fizikai állandói Név Op. ( C) [α]d (*) pi pk1 pk2 Glicin 292 5,97 2,34 9,60 L Alanin 297 +14,6 6,00 2,34 9,69 L Valin 315 +28,3 5,96 2,32 9,62 L Treonin 253 15,2 6,16 2,71 9,62 L Prolin 222 60,4 6,30 1,99 10,60 * α-aminosavak térszerkezete Az α-aminosavak molekulái a glicin kivételével királisak, és ennek megfelelően két tükörképi konfigurációba rendezhetők, melyeket a Fischerféle jelölést használva L-, illetve D-betűkkel különböztethetünk meg. 8

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A természetben előforduló aminosavak túlnyomó többsége az L-sorba tartozik és (S)-abszolút konfigurációjú, mint azt az R-(+)-glicerinaldehiddel történő kémiai korrelációjuk, valamint röntgenvizsgálataik is igazolták. Az L-cisztein esetén a C.I.P. szabály alapján a prioritási sorrend miatt nem az (S)-, hanem az (R)-konfiguráció adódik. Érdekes, hogy mikroorganizmusok [Gram (+) és ( ) egyaránt] a nem fehérjealkotó D-konfigurációjú aminosavakat is képesek felépíteni. A közismert antibiotikum a penicillin egyik jellemző építőköve a β,β-dimetil-d-cisztein (penicillamin). 9

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK α-aminosavak előállítása Az α-aminosavak szintézisének több módja ismeretes, ezek közül csak a legfontosabbakat tárgyaljuk. Halogénezett savak aminálásával Az α-halogénezett savak ammónium-hidroxiddal aminosavakká alakíthatók át. A keletkező aminosav aminocsoportja az ikerionos szerkezet miatt kevésbé bázisos, mint más aminokban, így a további alkilezési reakció lassú. Kedvezőbb hozammal tisztább terméket kapunk α-bróm-karbonsavészterből kiindulva, ahol a nitrogénatomot az erősen nukleofil ftálimid-kálium szolgáltatja. Aldehidekből Strecker Zelinszkij-féle szintézissel Aldehidek ammóniumaddícióját kísérő eliminációjában a keletkező aldimin cseppfolyós hidrogén-cianiddal α-aminonitrillé alakítható, melyből hidrolízissel aminosav nyerhető. 10

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A veszélyes hidrogén-cianid alkalmazása ammónium-klorid/nátrium-cianid együttes használatával elkerülhető. Hippursavból Erlenmeyer-féle azlakton-szintézissel A hippursav (N-benzoilglicin) ecetsavanhidriddel gyűrűt zár, és a keletkező azlakton nátrium-acetát jelenlétében aldehidekkel könnyen kondenzációs reakcióba lép. 11

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A szintézis következő lépéseként az α,β-telítetlen laktont lúgos oldatban nátrium-amalgámmal redukálják, melynek során a képződött telített azlakton először a kívánt aminosav N-benzoilszármazékának nátriumsójává, majd pedig a megfelelő aminosav és benzoesav nátriumsójának keverékévé hidrolizál, melyből savanyításra az aminosavat kapjuk meg. α-aminosavak rezolválása Az előzőekben ismertetett eljárások az aminosavak racemátjait eredményezik. Az enantiomerek szétválasztását (rezolválását) enzimekkel mint biokatalizátorokkal, vagy diasztereomer sóképzéssel valósítják meg. Aminosavak N-acetilszármazékainak racemátjai aciláz enzim jelenlétében úgy hidrolizálnak, hogy csak az (S)-konfigurációjú enantiomer szenved hidrolízist, könnyen elválasztható az (R)-N-acetilaminosavtól. Az aciláz enzim sertésveséből nyerhető. További lehetőség a szétválasztásra a diasztereomer sópárképzés, amely során először az aminosav amfoter jellegét, például benzoilcsoport beépítésével megszüntetik. Az így nyert N-benzoilszármazékból mólekvivalens mennyiségben vett optikailag tiszta bázissal [pl. (+)-brucin vagy (+)sztrichnin] sót képeznek. Az így nyert diasztereomer sók 1:1 arányú keveréke frakcionált kristályosítással szétválasztható. A diasztereoegységes sókból a megfelelő konfigurációjú N-benzoilaminosav savas kezeléssel szabadítható fel, és végül a benzoilcsoport hidrolízissel hasítható le. 12

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK α-aminosavak kémiai tulajdonságai Az aminosavak kémiai tulajdonságait elsősorban a reakcióképes amino- és karboxilcsoport határozza meg. Az alábbiakban csak az α-aminosavak kémiai sajátosságaival foglalkozunk. Aminocsoport reakciói Alkilezés Az aminosavak, hasonlóan az aminokhoz, alkilezőszerekkel (pl. dimetil-szulfáttal) lúgos közegben negyedrendű ammóniumsókká, ún. betainokká alakíthatók. 13

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Legegyszerűbb képviselőjük a betain (R=H) a cukorrépában (Beta vulgaris) fordul elő, és glicinből nyerhető a fentiek szerint. Acilezés Az aminosavak acilezőszerekkel savmegkötő jelenlétében acilezhetők. A klórhangyasav-benzilészterrel végzett acilezés különösen a peptidszintézisekben jelentős, mivel a keletkező uretán típusú származékokból nemcsak hidrolízissel, hanem hidrogenolízissel is regenerálható az aminosav. Reakció salétromossavval A primer alifás aminokhoz hasonlóan az aminosavak salétromossavval már szobahőmérsékleten is pillanatszerűen reagálnak a megfelelő hidroxisav és nitrogén képződése közben. Érdekes módon az aminosavak észterei hasonló körülmények között nem a megfelelő hidroxisavak észtereivé, hanem a rendkívül reakcióképes αdiazoészterekké alakulnak. 14

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Oxidáció Az élő szervezetekben fontos szerepet játszik az aminosavak oxidálása (dehidrogéneződése) α-iminosavakká, amelyek vizes közegben αketosavakká és ammóniává hidrolizálnak. A szervezetben ezt az oxidációt enzimek közvetítik, in vitro pedig hidrogén-peroxiddal végezhető. Karboxilcsoport reakciói Észteresítés Az aminosavak legegyszerűbben a Fischer-féle módszerrel észteresíthetők, melynek során az aminosavészter kristályos hidrokloridját kapjuk. Reakció ammóniával és hidrazinnal Számított mennyiségű lúggal vagy kálium-karbonáttal hűtött vizes oldatban az aminosavészter sójából a szabad aminocsoportot hordozó észter fel is szabadítható, melyből ammóniával aminosavamidok, hidrazinnal pedig aminosavhidrazidok állíthatók elő. 15

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Preparatív szempontból különösen az aminocsoportjukon védett (pl. acilezett) aminosavak észtereiből elkészíthető hidrazidok értékesek. Ε vegyületekből enyhe körülmények között salétromossavval jó hozammal kristályos azidok képződnek, melyek a peptidszintézisekben nyernek alkalmazást. Reakció foszfor-pentakloriddal Peptidkémiai jelentősége van az aminosavból foszfor-pentakloriddal nyerhető savkloridoknak is. A reakcióban keletkező aminosavklorid hidrokloridja a szén-tetrakloridos oldatból kristályosan kiválik, és a levegő nedvességének gondos kizárása mellett szűrhető, tárolható és felhasználható peptidkötés kialakítására. Amino- és karboxilcsoport együttes reakciói Aminosavak nehézfém-ionokkal [pl. réz(ii)-vel] vízben nagyon rosszul oldódó komplex sókat képeznek, melyekből savas közegben kén-hidrogénnel szabadítható fel a megfelelő aminosav. 16

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A legelső peptidszintézis Curtius (1888) azon megfigyelésén alapszik, hogy az aminosavészterek alkohol kilépése közben diketopiperazinszármazékokká alakulnak át, melyek híg lúggal vagy savval a megfelelő dipeptiddé hidrolizálhatók. Szintén a peptidszintéziseknél használják fel az aminosavakból klórhangyasav-metilészterrel szulfuril-klorid jelenlétében nyerhető ún. Leuchs-féle anhidrideket. A molekulában ily módon kialakított karbonilcsoport egyrészt az aminosav aminocsoportját maszkírozza, másrészt a karbonilcsoport reaktivitását anhidridként fokozza. 17

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Peptidek és fehérjék szerkezete A különböző fehérjék sósavas hidrolízise a korábbiak szerint húszféle aminosavat eredményez, amelyek a fehérjékben peptidkötéssel (amidkötés) kapcsolódnak össze. Már említettük, hogy a fehérje vagy polipeptid lánczáró részei balról jobbra haladva az N- és C-terminális aminosavegységek (terminus latin szó, határt, valaminek a végét jelenti). Az aminosavak sorrendjét az N-terminálistól a C-terminális felé haladva aminosavszekvenciának nevezzük. Az N-terminális aminosavat a Sanger-féle módszerrel vagy az Edman-lebontással határozhatjuk meg. A Sanger-féle módszernél a fehérjét vagy a peptidet 2,4-dinitro-fluorbenzollal (Sanger-féle reagens, Nobel-díj, 1958) reagáltatjuk, majd a képződött dinitrofenil-csoporttal (DNP) jelzett vegyületet 6N sósavval 100 120 C-on melegítve aminosavakká hidrolizáljuk. A hidrolizátumból éteres fázisban átoldódó N-terminális aminosav dinitrofenil-származékát kromatográfiával könnyen azonosíthatjuk. 18

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Az Edman-lebontás során a fehérjét vagy a peptidet fenil-izotiocianáttal reagáltatják, majd a keletkezett fenil-tiokarbamid-származékból (PTC-peptid) vizes sósav hatására 5-helyzetben helyettesített feniltiohidantoin (PTH) hasad le, melynek szerkezetmeghatározásával az N-terminális aminosav azonosítható. 19

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A lebontás n számú ismétlésével az aminosavak kapcsolódási sorrendje is felderíthető. A C-terminális aminosavrész meghatározása azon alapszik, hogy a peptidet először metanollal észteresítik, majd komplex fémhidriddel (pl. LiAlH4) redukálják és ezt követően savval hidrolizálják. Ε lépések után a C-terminális aminosavból egy β-aminoalkohol keletkezik, amely a savas hidrolizátumból izolálva könnyen azonosítható. 20

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A C-terminális aminosav lehasítására elterjedten használják a karboxipeptidáz enzimet is, amely csak a C-terminális aminosavat hasítja le az aminosavra jellemző sebességgel. Minthogy a C-terminális aminosav lehasítása után a peptidlánc feldarabolása továbbfolytatódik, így az egymás után megjelenő aminosavakból azok sorrendjére lehet következtetni. A fehérjékben és a peptidekben előforduló cisztein a peptidkötés kialakítása mellett oldalláncának SH-csoportja révén diszulfidkötés létesítésére is képes. Ha a molekula csavarodása folytán két ciszteinrészlet egymás közelébe kerül, akkor közöttük oxidációval diszulfidhíd alakulhat ki. A diszulfidhíd a sósavas hidrolízis hatására nem hasad szét, csak az alaplánc peptidkötései, ezért a két ciszteinrész cisztindihidrokloridként jelenik meg a hidrolizátumban. A peptidek aminosavszekvenciájának, azaz a kovalens kötésekkel összekapcsolt aminosavak sorrendjének (primer szerkezet) meghatározása még nem jelenti a peptidek szerkezetének teljes felderítését. A peptidláncot alkotó aminosavak között ugyanis hidrogénkötések, elektrosztatikus és van der Waals-kölcsönhatások is kialakulhatnak, amelyek többé-kevésbé rögzítik az alkotó aminosavak egymáshoz viszonyított térbeli helyzetét, azaz meghatározzák a peptidlánc konformációját. A hidrogénkötések révén kialakult szerkezetet másodlagos, az egyéb kötések kialakulásával létrejövőt pedig harmadlagos szerkezetnek nevezzük. A legújabb kutatások további rendeződést (negyedleges szerkezetet) mutattak ki a fehérjemolekulákon belül. Megfigyelték azt, hogy az 50000nél nagyobb molekulasúlyú globuláris fehérjék, egyes esetekben reverzibilisen, két vagy több polipeptid láncra, protomerre választhatók szét. A protomereket, amelyek lehetnek azonos összetételűek vagy eltérő szerkezetűek, ugyanazon kötéstípusok tartják össze, mint amelyek a harmadlagos szerkezet kialakításában szerepet játszanak. A polipeptidlánc konformációjának kialakításában nagy szerepet játszanak az amidrészletek konformációs viszonyai is. Ugyanis az amidcsoportban a karbonilszénatom és a nitrogénatom között a konjugáció miatt részleges kettős kötés van, ezért a molekularész a C N kötés körül nem forog el könnyen, azaz a sík alkatú amidcsoport meglehetősen merev. 21

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Ez a jelenség minden egyes aminocsoportra jellemző, ezért a polipeptidlánc térszerkezete a diamidrészletek egymáshoz viszonyított helyzete alapján két energetikailag kedvező elrendeződést, a lepke konformációt és a csavart konformációt veheti fel. Jóllehet mindkét konformációban minden olyan atom távol kerül egymástól, melyek között van der Waals-kölcsönhatás léphetne fel, mégis energetikailag a csavart konformáció kedvezőbb elrendeződést jelent. A diamidrészletek konformációt befolyásoló szerepe a CO- és az NH-csoportok közötti hidrogénkötések által valósul meg, mégpedig úgy, hogy általuk 1 amidcsoportonként mintegy 40 kj mol energianyereséghez juthat a molekula. A lepke konformációjú amidrészletek között ezáltal az ún. redőzött réteg (β-konformáció) alakulhat ki (13.2. ábra). 13.2. ábra - A β-redőzött réteg vázlatos szerkezete Az R-csoportok irányultsága az egyes rétegsíkoktól távolodó, lefelé és felfelé, és így térben távol vannak egymástól. 22

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A diamidrészlet másik kedvező elrendeződésekor (csavart konformáció) az L-konfigurációjú aminosavakból felépülő polipeptidlánc a hidrogénkötések révén jobb csavarodású α-hélix szerkezetet vesz fel (13.3. ábra). Az ábra szerint minden amidcsoport karbonilcsoportjának oxigénatomja a láncban az utána következő harmadik amidcsoport NH-csoportjával alkot hidrogénkötést. Az α-hélix tehát öt menet után kerül önmagával tökéletesen azonos helyzetbe, vagyis öt menetenként ismétlődik. Az α-hélixben az R-csoportok a képzeletbeli hengerpalástból tüskeszerűen kifelé mutatnak, és így a van der Waals-kölcsönhatás szempontjából kedvező helyzetben vannak. A polipeptidek és fehérjék molekuláiban tehát az oldalláncok (R-csoportok) befolyásolják azt, hogy a peptidlánc, illetve annak egyes részletei milyen konformációt (α-hélix, β-redőzött réteg vagy rendezetlen szakasz) vesznek fel. 13.3. ábra - Az α-hélix vázlatos szerkezete Peptidek szintézise A peptidszintézisekben az aminosavak közötti amidkötés kialakítása az ún. oldat- és szilárd fázisú technika segítségével valósítható meg. Az oldatfázisú eljárásoknál az N-terminális aminosav aminocsoportját védőcsoporttal látják el, majd a karboxilcsoportot aktiválják, és végül az így nyert védett és aktivált aminosavat reagáltatják a C-terminális aminosavval. 23

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A kapott dipeptid karboxilcsoportjának aktiválását követően a kapcsolás elvileg tetszés szerinti számban megismételhető. A védőfeladatot leggyakrabban benziloxikarbonil (Cbz)- vagy terc-butoxikarbonil (Boc)-vagy (9-fluorenilmetiloxi)-karbonil (Fmoc)-csoport látja el, mivel ezek eltávolítása racemizáció veszélye nélkül enyhe körülmények között elvégezhető. 24

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A karboxilcsoport aktiválása savklorid-, savazid-, aktív észter- és vegyes anhidridcsoporttá történő átalakításuk útján érhető el. Aminocsoportjukon védett (pl. Cbz- vagy Boc-csoporttal) aminosavak diciklohexil-karbodiimid (DCC) jelenlétében közvetlenül is kapcsolhatók aminosavészterekkel (pl. benzilészterrel). A reakció első lépésében az aminocsoportján védett aminosav a DCC-vel reagálva a megfelelő O-acilezett izokarbamidszármazékká alakul, amely a karbonilcsoportján kialakuló csökkent elektronsűrűség miatt készségesen reagál az aminosavészter aminocsoportjával. Az észtercsoportnak karboxilcsoporttá történő alakítása (pl. kat./h2) után a kapcsolás további aminocsoportján védett dipeptiddel megismételhető. A DCC-t használják a peptidkötés kialakítására a Merrifield (Nobel-díj, 1984) által kidolgozott szilárd fázisú peptidszintézis során is. Ε módszernél a C-terminális aminosavat olyan divinilbenzollal térhálósított polisztirol polimerhez kötik, amelynek körülbelül minden századik fenilcsoportja klórmetilcsoportot tartalmaz. Az így rögzített aminosavhoz DCC-vel, aminocsoportján Boc- vagy Fmoc-csoporttal védett aminosavat kapcsolnak. A kapcsolási lépés a polimerhez kötött peptiden a védőcsoport eltávolítása után megismételhető. 25

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A módszer előnye, hogy a szennyezések és melléktermékek a polimerből könnyen kimoshatok és az eljárás automatizálható. A szintézis utolsó lépéseként a peptid a polimerről vízmentes hidrogén-fluoriddal hasítható le. Nagyszámú peptidkeverék gyors előállítását a Merrified-féle szilárd fázisú módszeren alapuló ún. osztásos-keveréses (portioning-mixing) eljárás (Furka, 1988) teszi lehetővé. A módszer azon az elven alapszik, hogy klórmetilezett finomszemcsés hordozót annyi egyenlő adaggá mérnek szét, ahányféle aminosavat beépíteni szándékoznak a kérdéses kapcsolási pozícióba (ha mind a 20-féle fehérjealkotó aminosavat felhasználják, az adagok száma 20). Ezután minden adag hordozóhoz más-más N-védett aminosavat kapcsolnak (13.4. ábra), majd a kapcsolás és a védőcsoport eltávolítása után a hordozókat alaposan összekeverik, és az így nyert keveréket ismételten a kívánt számú adagra mérik szét. Ezt a műveletet mindaddig folytatják, míg a peptidek el nem érik a kívánt tagszámot. Abban az esetben, ha építőelemként mind a 20 fehérjealkotó aminosavat felhasználják, n akkor az adott (n) tagszámú peptidek lehetséges száma (N) az N = 20 képlet alapján könnyen kiszámítható. A ciklusok végén minden egyes reakcióedényben a kapott peptidkeveréket peptidtárnak (angolul: peptide library) nevezik, melyekben a komponensek azonos mólarányban vannak jelen. 26

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK 13.4. ábra - Osztásos-keveréses dipeptidszintézis folyamatábrája, ahol G = glicin, A = alanin, V = valin 10 Az így létrehozható peptidtárak (pl. n = 8, peptidszám = 2,56 10, ciklusszám = 160, idő = 8 nap) jelentősége abban áll, hogy új gyógyszerek kutatásához hatékony vegyületforrásként szolgálnak. Gyógyszeripari szempontból ugyanis minden peptidet, amíg az ellenkezőjéről meg nem győződnek, hatásos vegyületnek kell feltételezni. 27

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Szénhidrátok Szénhidrátok előfordulása és csoportosítása A szénhidrátok természetben való széles körű elterjedtsége szorosan kapcsolódik a növényvilághoz, mivel a növényi sejtek a Nap sugárzó energiájának felhasználásával a fotoszintézis útján szén-dioxidból és vízből szénhidrátokat építenek fel (13.1. ábra). Nem meglepő ezért, hogy a Földünkön legnagyobb mennyiségben előforduló szénvegyület, a növényi rostok alapanyagát alkotó cellulóz is e vegyületcsaládba tartozik. A cellulóz szerkezetét tekintve szőlőcukorrészletekből felépülő biopolimer, s ennek megfelelően molekulái erős savval melegítve szőlőcukorrá (glükózzá, C6H12O6) hidrolizálnak. Szintén régen ismert a szőlőcukorral izomer gyümölcscukor (fruktóz, C6H12O6), valamint a cukornádból (Saccharum officinarum) vagy a cukorrépából (Beta vulgaris) kinyerhető nád- vagy répacukor, a szacharóz (C12H22O11) is. Ε vegyületek formailag a szén hidrátjainak is tekinthetők és elemi összetételük a Cn(H20)m általános összegképlettel adható meg, melyben n és m azonos vagy különböző egész számokat jelentenek. A vegyületcsalád neve is összegképlete alapján magyarázható. Régebben ugyanis azt gondolták, hogy ezek az anyagok a szénnek vízzel alkotott vegyületei, azaz a szén hidrátjai. Ez az elnevezés azonban nem szabatos, mivel ismeretesek olyan természetes vegyületek is (pl. a tejsav: C3H6O3), melyek kémiai viselkedése különbözik a cukrokétól, noha összegképletük alapján szintén a szén hidrátjai. Továbbá vannak olyan fontos természetes eredetű cukrok is (pl. dezoxicukrok), melyek összegképlete eltér a fenti általános formulától. A szénhidrátok szerkezetkutatása elvezetett ahhoz a felismeréshez, hogy a szénhidrát-molekulák polihidroxi-oxovegyületek, azaz az α-hidroxioxovegyületekre jellemző szerkezeti részeket tartalmazzák. Felépítésükből fakadó sajátságaik e vegyületcsaládot két nagy csoportra osztják fel. Az első csoportba tartoznak az egyszerű szénhidrátok (röviden cukrok) vagy monoszacharidok. Ε vegyületekre jellemző, hogy savas hidrolízissel már nem bonthatók kisebb molekulatömegű szénhidrátokra. A második csoportot az összetett szénhidrátok képezik. Jellemzőjük, hogy savas hidrolízissel egyszerű cukrokká bonthatók. Az összetett szénhidrátok egy részének fizikai és kémiai tulajdonságai még nagyon hasonlítanak a monoszacharidokéra. Ezeket oligoszacharidoknak nevezzük. Az összetett szénhidrátok másik csoportját, melyek tulajdonságai számottevően eltérnek a mono- és oligoszacharidokétól, poliszacharidoknak hívjuk. Monoszacharidok Monoszacharidok csoportosítása és fizikai tulajdonságai A monoszacharidok mint α-hidroxi-oxovegyületek az oxocsoport jellege szerint aldózokra és ketózokra oszthatók fel, melyek külön-külön tovább csoportosíthatók szénatomszámuk szerint (13.3. táblázat). 13.3. táblázat - Monoszacharidok felosztása ALDÓZOK 28

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Név Szerkezet Sztereo Összegképlet izomerek száma aldotrióz C3H6O3 2 aldotetróz C4H8O4 4 aldopentóz C5H10O5 8 aldohexóz C6H12O6 16 KETÓZOK Név Szerkezet SztereóÖsszegképlet izomerek száma ketotrióz C3H6O3 ketotetróz C4H8O4 2 ketopentóz C5H10O5 4 ketohexóz C6H12O6 8 29

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Az azonos összegképletű aldózok és ketózok egymás izomerjei. Általános összegképletük (CH2O)n alakban is felírható. Minthogy n = 1 esetén a képlet a formaldehidnek, n = 2 esetén pedig a glikolaldehidnek felel meg, formai meggondolások alapján a formaldehidet tekinthetjük elemi építőegységnek, aminek azonban kémiai alapja is van. Már Butlerov (1861) is rámutatott, hogy formaldehidből megfelelő körülmények között cukorszerű termékek képződnek. Mai szintetikus ismereteink szerint elméletileg formaldehidből szénhidrát nyerhető. A 13.3. táblázatban összefoglalt aldózok és ketózok neve gyűjtőnév. Ugyanis a ketotrióz (1,3-dihidroxiaceton) kivételével minden cukorban legalább egy szénatom kiralitáscentrum, a lehetséges sztereoizomerek mind ismertek, és legtöbbjüknek triviális neve van. Az enantiomerpárok tagjainak megkülönböztetésére a d- és l-konfigurációs indexet használjuk, amely az oxocsoporttól legtávolabb lévő kiralitáscentrumnak a glicerinaldehidre vonatkoztatott konfigurációját jelöli, és független az adott cukor forgatóképességének irányától. Utalnunk kell arra is, hogy a gyűrű-lánc tautoméria miatt a sztereoizomerek száma ténylegesen nagyobb a 13.3. táblázatban megadottaknál, mindezekkel részletesebben a cukrok szerkezetének tárgyalásánál foglalkozunk. A monoszacharidok színtelen, kristályos vegyületek. Legtöbbjük édes ízű. Vízben kitűnően oldódnak és könnyen képeznek túltelített oldatot, melyből csak igen lassan kristályosodnak ki. Piridinben általában eléggé jól, alkoholban rosszul, éterben, valamint hexánban nem oldódnak. A természetes monoszacharidok optikailag aktív vegyületek. Monoszacharidok szerkezete A cukrok szerkezetének, konfigurációjának jelölésére a szakirodalom különböző írásmódokat használ. Az ismertebb és az általunk is használt jelölés szerint a királis szénatomok mindegyikét szubsztituenseikkel együtt feltüntetik (A). Szokás azonban az is, hogy a hidrogénszubsztituenst csupán egy vonallal jelölik és csak a hidroxilcsoportokat írják ki (B). Végül az a jelölésmód is elterjedt, hogy a hidrogénatomokat egyáltalán nem jelzik és a hidroxilcsoportokat vonal szimbolizálja (C). Az utóbbi két esetben a szénlánc a Fischer-féle projekció alapján függőleges vonal, s a szénatomok metszéspontjában a szénatomok helyezkednek el. Az epimer cukrok egy szénatom konfigurációjában különböznek egymástól. Így például a d-glükóz C-2 epimerje a d-mannóz és a C-4 epimerje pedig a d-galaktóz. 30

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A fenti módon felrajzolt képletből közvetlenül kiolvasható, hogy a szóban forgó cukor a d- vagy az l-sorba tartozik. Azt kell mindössze megvizsgálnunk, hogy az oxocsoporttól legtávolabb lévő kiralitáscentrumon a hidroxilcsoport a jobb (d-sor) vagy a bal oldalon (l-sor) helyezkedik el. A kémiai korreláció ténylegesen pedig úgy végezhető el, hogy a vizsgálandó monoszacharidot ún. láncrövidítő lebontással a konfigurációjától függően d(+)- vagy l( )glicerinaldehiddé alakítjuk át. Cukrok mutarotációja A monoszacharidok kristályosításuktól függően kétféle módosulatban léteznek. Ha például D-glükózból tömény vizes oldatot készítünk, az oldatból ecetsav hozzáadására egy fajlagos forgatóképességű izomer (α-anomer) kristályosodik ki. Ezt a terméket vízben oldva és az oldatot rövid ideig tárolva a forgatóképesség csökken és végül +52,7 egyensúlyi értéket vesz fel. Ha viszont a tömény vizes oldatból alkohol hozzáadására kivált kristályos d-glükóz (β-anomer) forgatóképességét mérjük meg, akkor közvetlenül a vizes oldat elkészítésekor az fajlagos forgatóképességet tapasztalunk, mely érték az oldat állásakor állandóan nő, és ez esetben is az 31 értéknél állapodik meg.

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A jelenség (mutarotáció) azzal magyarázható, hogy a kristályos d-glükózban nem szabad, hanem ún. rejtett formilcsoport van, azaz a C-4 és C-5 helyzetű alkoholos hidroxil-csoportok kedvező térhelyzete miatt ciklofélacetál szerkezet (laktolgyűrű) alakul ki. A laktolgyűrű öttagú (furanóz) vagy hattagú (piranóz) lehet. A nyílt és gyűrűs forma tautomer elegyében a ciklofélacetál forma a meghatározó. A laktolgyűrű kialakulásakor a C-l (ketozóknál C-2) szénatom is kiralitáscentrummá válik és az így fellépő két epimert a cukrok körében anomereknek nevezzük, és α-, illetve β-jelzéssel különböztetjük meg egymástól. A mutarotáció jelensége úgy értelmezhető, hogy akármelyik anomerből is indulunk ki, oldatban a ciklofélacetál gyűrű felnyílik és a nyílt láncú alakon keresztül a piranóz és furanóz enantiomerek egymásba átalakulnak adott egyensúlyi állapot eléréséig. A mutarotáció jelensége nemcsak a d-glükóz oldatára jellemző, hanem minden más egyszerű szénhidrátéra is. A fentiek során a gyűrűs formák (piranóz vagy furanóz) térszerkezetének ábrázolásakor a Haworth Böeseken-féle perspektivikus képleteket használtuk és a β-anomert úgy jelöltük, hogy a C-l szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport (az ún. glükozidos hidroxilcsoport) a gyűrű síkja felett, az α-anomer pedig a gyűrű síkja alatt helyezkedik el. A szénhidrátoknak ez az ábrázolása jóllehet a piranóz-furanóz származékok relatív konfigurációjáról helyes képet ad, de a gyűrű tényleges konformációjáról nem ad felvilágosítást. Minthogy e vegyületekben a C O C kötésszög és kötéstávolság csak kissé tér el a C C C fragmensétől, ezért konformációs sajátságaik hasonlóak a ciklohexánéhoz, illetve a ciklopentánéhoz. Ezért a piranózok téralkata székalkatú, a két lehetséges székkonformer energiatartalma azonban nem azonos. Így például a D-glükopiranóz β-anomerje kizárólag a 4 C1 szimbólummal (a felső és alsó index a C-l és C-4 szénatomok relatív helyzetére utal) jelzett székkonformációban fordul elő, mivel ebben a nagy térkitöltésű hidroximetil- és valamennyi hidroxilcsoport az energetikailag kedvező ekvatoriális helyzetben van. 32

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK 1 A másik székkonformáció (4C ) nem létképes, mivel ez esetben a nevezett csoportok mindegyike axiális helyzetbe kerülne, és az így fellépő 4 1,3-diaxiális kölcsönhatások a molekula számottevő energianövekedését eredményeznék. Az α-anomer esetében is a C1 konformáció a kedvezményezett, jóllehet ilyenkor a glikozidos hidroxilcsoport már nem ekvatoriális, hanem axiális állású. 4 A C1 konformációban a glikozidos hidroxilcsoport és a C-3, valamint a C-5 szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok közelsége (vagyis az 1,3diaxiális kölcsönhatás) a molekula energiatartamát növeli. Az energiatartam növekedését az ún. anomer effektus mint energianyereség viszont ellensúlyozza. Az anomer effektus ugyanis azt jelenti, hogy a gyűrű oxigénatomjának axiális térhelyzetű nemkötő elektronpárja (mint HOMO-pálya) kölcsönhatásba lép a vele azonos síkban lévő glikozidos hidroxilcsoport szén-oxigén kötésének lazítópályájával (mint LUMΟ-pályával). A megfelelő előjelű pályarészek átlapolása jelentős energianyereséggel jár (13.5. ábra). 33

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK 13.5. ábra - HOMO-LUMO kölcsönhatás 4 A merev Cj1 konformáció a fenti okok miatt nemcsak a d-glükóz esetében kedvezményezett, hanem a d-altróz és d-idóz kivételével a dhexapiranózokra általában jellemző, mivel e vegyületek a d-glükóz epimerjei. Közölük a szőlőcukor a legstabilisabb monoszacharid, miként ezt a βd-mannóz vagy a β-d-galaktóz térszerkezetével történő összehasonlítás is tükrözi. Minthogy a természet a stabilitás szerint válogat, így érthető, hogy a d-glükóz után a d-mannóz és a d-galaktóz a legelterjedtebb cukor a természetben. A pentózok (ribóz, arabinóz, xilóz, lixóz) esetében érdekes módon a nyílt láncú formából a gyűrűzáródás során nem a piranóz, hanem a furanóz gyűrű alakul ki. Természetesen a nyílt láncú formára ez esetben is éppúgy, mint a hexózoknál a polihidroxi-alkillánc zegzugos konformációja jellemző, amit csak az 1,3-helyzetű hidroxilcsoportok fedő állású konformációja módosíthat. 34

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Monoszacharidok kémiai tulajdonságai A monoszacharidok egyrészt az oxo-, illetve rejtett oxocsoport, másrészt a különböző hidroxilcsoportok reakcióit mutatják. Oxocsoport reakciói Oxidatív átalakulások A monoszacharidok könnyen oxidálható vegyületek. Különösen igaz ez az aldozókra, melyek enyhe oxidatív behatásra (pl. Br2/H2O, ph=5) aldonsavakká alakíthatók át. Minthogy az oxidáció az aldozóknak nem a nyílt láncú, hanem a gyűrűs formáján játszódik le, így a reakció primer terméke a megfelelő aldonsav δ-laktonja, amely oldatban hármas egyensúly (aldonsav, γ- és δ-lakton) tagjaként van jelen. A reakciókörülményektől függően az egyensúlyi termékek bármelyikét izolálhatjuk. 35

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A ketózok csak erélyesebb körülmények között oxidálhatók, és ilyenkor láncszakadás folytán kisebb szénatomszámú polihidroxi-karbonsavak keletkeznek. Az aldózok erélyesebb oxidációja során, nemcsak az aldehidcsoport oxidálódik karboxilcsoporttá, hanem a láncvégi hidroximetil is és így aldársavak nyerhetők. Az aldársavak az aldonsavakhoz hasonlóan hajlamosak a lakton képzésre, sőt egyeseknél (pl. d-glükársav, d-mannársav) mindkét karboxilcsoport laktonná zárulhat, tehát dilaktonok is képződhetnek. 36

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Biológiai szempontból nagy jelentőségűek az uronsavak, melyek közbülső oxidációs termékek az aldonsavak és aldársavak között. Előállításuk a cukorsav-monolaktonok savanyú közegben nátriumamalgámmal végzett redukciójával történhet. Az uronsavak, éppúgy mint az aldózok mutarotáló laktolgyűrűs vegyületek és ezért reakciókészségük a cukrokéval analóg. A glükuronsav foszforilált alakban a szénhidrát-anyagcsere intermedierjeként fontos szerepet tölt be a szervezetünkben. A szervezet számára káros hidroxiltartalmú vegyületekkel ugyanis glikozidokat képez, növeli oldékonyságukat és elősegíti vizelettel való kiürülésüket (méregtelenítés). A glikozilezést a májban lévő uridin-difoszfát(udp)-glükoronát transzferáz enzim katalizálja. 37

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Az UDP-glükuronsavból enzimatikus hidrolízissel szabad glükuronsav is keletkezik, amely a C-vitamin (l-aszkorbinsav) szintézisének prekurzora növényekben és állatokban (kivétel: ember, majmok és tengerimalac). A glükuronsav először l-gulonsavvá redukálódik, majd laktonáz enzim hatására l-gulonolaktonná alakul, és végül l-aszkorbinsavvá oxidálódik. Az aszkorbinsav erősen redukáló hatású. A táplálékban lévő mennyiségét a főzés jelentékenyen csökkenti. Az ember számára a minimális igény 20 mg naponként, de a normális funkciók biztosítására ennél jóval nagyobb mennyiség (50-100 mg) szükséges. Reduktív átalakulások Az aldózok nátrium-tetrahidroboráttal vagy katalitikusan aktivált hidrogénnel cukoralkoholokká, alditokká redukálhatók. A d-glükóz d-szorbittá történő redukciója iparilag is jelentős, mivel ez a vegyület a C-vitamin szintézisének kiindulási anyaga is. 38

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Ketózokból redukcióval a megfelelő epimer alkoholok keveréke keletkezik, így a d-fruktóz esetében a d-mannit és a d-glucit. Kondenzációs reakciók A monoszacharidok (aldózok vagy ketózok) oxoreagensekkel (így pl- fenil-hidrazinnal, hidroxil-aminnal, szemikarbaziddal stb.) az oxovegyületekkel analóg, de a laktolgyűrűs szerkezetük következtében kissé eltérő módon reagálnak. 39

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Reakciók fenil-hidrazinnal. Monoszaharidok gyengén savanyú oldatban mólekvivalens fenil-hidrazinnal fenil-hidrazont képeznek. Fenilhidrazin feleslege esetén viszont intenzív sárga színű, jól kristályosodó és vizes oldatból könnyen leválasztható vegyületek az oszazonok keletkeznek, melyek a cukrok azonosítására alkalmasak. Képződésük hidrazonképzést, oxidációt és ismételt hidrazonképzést foglal magában. Az oszazonokban a 2. szénatom már nem kiralitáscentrum. Ebből következik, hogy mindazon hexózok, melyekben a 3., 4. és 5. kiralitáscentrum konfigurációja megegyező, azonos oszazont adnak. Így kémiai korrelációval is bizonyítható, hogy a d-glükóz, d-mannóz és a d-fruktóz 3., 4. és 5. aszimmetriacentrumának abszolút konfigurációja azonos. Reakció tiolokkal. Az áldozókból hideg tömény sósavas oldatban tiolokkal jól kristályosodó termékek, mégpedig a megfelelő ditioacetálok képződnek. 40

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A ditioacetálok számos szintézis fontos kulcsvegyületei, mivel az oxocsoport Hg(II)-sókkal könnyen regenerálható. A reakció első lépésében tioglikozid keletkezik, ami alkalmas glikozidok előállítására is. Hidroxilcsoportok reakciói A monoszacharidoknak három, különböző helyzetű hidroxilcsoportjuk van. Ezek a következők: glikozidos, primer, valamint szekunder hidroxilcsoport. Reakciókészségük a felsorolásnak megfelelő sorrendben csökken. Észterképzés A monoszacharidok savanhidridekkel vagy savkloridokkal észtereket képeznek. Így például a d-glükózból ecetsavanhidriddel vízmentes nátriumacetát jelenlétében acetilezéssel penta-o-acetil-β-d-glükopiranózt kapunk, míg a ZnCl2-dal katalizált reakcióban az α-anomer keletkezik. 41

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK Szintetikus jelentőségük a peracetilezett cukrokból nyerhető glükozil-halogenideknek van, melyek O-, S-, N- vagy C-nukleofilekkel a megfelelő glikozidokká alakíthatók. A cukoracetátok átalakítása történhet jégecetes hidrogén-bromiddal hidegen. Az anomereffektus miatt a C-l szénatomon lejátszódó SN típusú átalakulás mindkét pentaacetát-anomerből α-brómszármazékot eredményez. Az acetilcsoportnak mint védőcsoportnak az eltávolítása a Zemplén-féle dezacetilezéssel történhet. 42

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK A vízmentes metilalkoholban katalitikus mennyiségű nátrium-metiláttal gyors átészterezési reakció játszódik le és a metilalkoholból a metoxidion újra képződik. A benzoilszármazékokat benzoil-kloriddal piridinben állítják elő, és eltávolításukra ammonolízist alkalmaznak. A p-toluol- vagy metán-szulfonsav-észtereket (tozil- és mezilésztereket) nem védőcsoportként, hanem új származékok előállítására lehet sokoldalúan felhasználni. Ezek ugyanis kitűnő távozócsoportok és nukleofil reagensekkel többnyire SN2 mechanizmus szerint inverzióval kicserélhetők. Ha a szomszédos szénatomon transz-helyzetű szabad hidroxilcsoport van, akkor a bázis hatására SNi reakcióban epoxid képződik, amely változatos módon alakítható tovább. A szulfonsavészterek lehetőséget adnak dezoxicukrok előállítására is. A reakció két úton is megvalósítható. Egyik lehetőség szerint a szulfonsavésztert lítium-tetrahidridoalumináttal közvetlenül redukálják. A másik esetben pedig az észtercsoportot jódatommal kicserélik, majd helyére reduktív dehalogénezéssel hidrogénatomot visznek be. Éterképzés A cukrok hidroxilcsoportjai éteresíthetők. A kísérleti körülményektől függően az egyes hidroxilcsoportok éteresítése szelektíven is megvalósítható. 43

TERMÉSZETES VEGYÜLETEK O-glikozidok nyerhetők a glikozidos hidroxilcsoport hidrogénjének alkil- vagy arilcsoporttal történő helyettesítésével. Előállításukkal jelentőségüknél fogva még részletesebben foglalkozunk. Cukor-metil-étereket kapunk O-glikozidokból kiindulva, például dimetil-szulfáttal lúgos oldatban. A reakciónak miként a képlet mutatja a cukrok laktolgyűrű tagszámának kémiai korrelációval történő meghatározásnál van jelentősége. Napjainkban a kémiai korreláció helyett inkább e származékok gázkromatográfiás elválasztásukat követő tömegspektrometriás (GC-MS) vizsgálatából következtetnek a cukrok szerkezetére. A primer hidroxilcsoport szelektív éteresítése például a nagy térigényű tritil-kloriddal trietil-amin mint bázis jelenlétében valósítható meg. A primer hidroxilcsoport éteresítése többnyire szintetikus célú védőcsoport bevitelét szolgálja. Azért alkalmaznak tritilétereket erre a célra, mert az így kialakított védőcsoport híg savval vagy katalitikus hidrogénezéssel könnyen hasítható. 44