'.MERCK Egészségügyi sza kembereknek szóló könetlen tájékozta tás a cet ul.imahról ( Erbitu J.). 2013. december t 8. Egészségügyi szakembereknek szóló tájékoztatás a vad tipusú RAS (KRAS és NRAS 2., 3. és 4. exonok) státusz Erbitux - (cetuximab) kezelés előtti meghatározásának fontosságáról Dokumentum száma: O9OObabe806c8d94 v1.0 Tárgy száma: O9OObabe806e8da BI Z ALMAS I N F O R M ÁCiÓ 1/6 M u ck KfL ' Magyar<lfSZág H 1111 Budapest, Október huszonhatmadibu. 6-10. H-1519 Budapest. pf- 266. Telefon: +36(1)463 8100 Fax: +36 (1) 463 8101 www.merck.hu ffil'l'ck.@merclr.:.hu fi)."" SGS
Egészs égügyl sza kembereknek szóló közvetlen tájékoztatás a cetumna br ól (E rbjtux), 2013. decem ber 18. Tisztelt Doktom ő/doktor Úr!, ',MERCK, A Merck Serono, az Európai Gyógyszerügynökség és az Országos Gyógy szerészeti Intézet (GYEMSZI-OGYI) egyetértésével, ezúton kivánja tájékoztatni Önt a metasztatizáló colorectalis carcinoma (mer e - metastatíc colorectal cancer) kezelésére javallt Erbitux indikációjának módosításáról. Ö sszefoglalás Az Erbitux -kez elés megkezdése e l ő tt meg kell bizonyosodni a vad típusú RAS(KRASés NRAS 2., 3. és 4. exonok) státuszról. A RAS (KRAS és NRAS 2., 3. és 4. exonok) mutációs státusz meghatározását erre me g fel előerr felkészített laboratóriumban, validált vizsgálómódszerrel kell el végezni. A vadtípusú KRAS (2. exon) státusz meghatározás eddig is szükséges volt az Erbituxkeze lés megkezdése el ő tt, de további adatok arra utalnak, hogy a fent meghatározott vad tipusú RAS státusz is szükséges az Erbi tux-kezelés hatékonyságához. Azoknál a RAS mut ációkat (a KRAS és NRAS 2., 3. és 4. exonján) hordozó betegeknél, akik Erbitux-ot kaptak FOLFOX4 kem oterápiával komb inációban, röv idebb teljes túlélést (ove rall surv ival»- OS). progresszió-ment es túlélési i dő t (progression-free survíval time - PFS) és alacsonyabb objektív válaszarányt (objective response rate - ORR) igazoltak. mint azoknál, akik önmagában kapták a FOLFOX4-terápiát. Ezért az Erbitux oxaliplatint tartalmazó kemoterápiával (például FOLFOX4-gyel) kombinációban történő alkalma zása ezentúl ellenj avalit az összes o lyan me Re -ben sze nvedő beteg esetén, ak i RAS mutációt hordoz (a KRAS és NRAS 2.,3. és 4. exonján) vagy ismeretlen a RAS státusza. Az Erb itux kis é r ői ratai frissí tésre kerültek a fenti új i n form ác i őkkal, mel yek alapján az Erbitux módosított indikációja a kö vetkező ; Az Erbitux az epide rmá lis növekedési fakt or recept ort (EGFR) expresszáló, RAS vad típusú, metasztázi st adó colorectalis carcinoma kezelésére j avallott irinolekán alapú kemoterápiával. el ső vo nalbeli kezel ésként, FOLFOX kezeléssel kombinálva, monoterápiában olyan betegek eset én, akiknél az e l őzetesen alkalmazott oxaliplatin és iri notekán alapú kezelés sikertelennek bizon yult. és akikné l az irinotekánnal szemben intolerancia alakult ki. Dokume ntum száma: O9OObabc806e8d9 4 vr.u Tárgy száma: 0900babe806e8e3a D I ZA LM A S IN F O R M ACIÓ 216
'.MERCK Egészségügyi szakembereknek szóló közvetlen tájékoztat ás a cetuat mabröt (E rbitux), 2013. deu mbe r IS. Hátté r-infor mációk A k i s é rőiratok további RAS mutác iókra vonatko zó frissítése egy randomizá lt, multicentrikus,. fázisú vizsgálatbó l (O PUS vizsgá lat, EMR 62202-047) szárm azó adatok retrospektiv alcsoport-ana lizisén alapul, melynek során az Erbitux és FOLFOX4 kombinációjával végzett kezelést az önmagában alkalmazott FOLFOX4-terápiával hasonlították össze korábban még nem kezelt, me Re -ben sze nve dő betegeknél. Az OPUS vizsgálatba 33 7 beteget vontak be, akik k öz ül 179 beteg rendelkezett vad típusú KRAS (2. exon) tu morstátusszal. A KRAS 2. exonján vad típusú allélt hordozó populációban a további RAS mutációk e l őfo rdu l ás i gyako risága 30,5% volt. A hatásossági eredménye k kedvezőbbek lettek azt kö vet ően, hogy az NRAS 2.,3. és 4. exonj ár. valamint a KRAS 3. és 4. exonját érintő további mutációkat hordozó betegeket kizárták a KRAS 2. exonján vad típusú allé lt hordozó populációból. Ennek me gfe l el ően, a túlélés, a PFS és az ORR rosszabbnak mutatkozott azoknál a RAS mutációk at hordozó betegekné l (beleértve a KRAS 2. exont é ri ntő mutációt és az azo n kivüli egyéb RAS m utációkat hordozókat), akik Erbitux és FOLFOX4 kombinációs kezelést kaptak, összehasonlítva azokkal, ak iket önmagában alkal mazo tt FOLFOX4-gyel kezeitek. Dokumentum száma: O9OObabe806e8d94 vt.u Tárgy száma: O9OObabe&06e8eJa B I Z A L M A S I N F O R M ÁCiÓ 3/6
'.MERCK Egészségü2yi szakembereknek szóló közveilen tájékoztatás a cetuximabról (Er bltux), 2013. december 18. A vizsgálat hatésossági eredm ényeit az alábbi táblázat foglalja össze: OS Változó I stati sztika hónap, medián (95% CI) relatív hazárd (95'"1. CI) p-érték PFS hónap, medián (95% CI) relatív hazárd (95% CI) p-érték ORR RAS (vad tlpusú) popul áció Crt uj:imab plusz r Ol FOX4 (N=36) fol FOX4 (N-46) 20,7 17.8 (18.2.26.8) ( 12,4; 23,9) 0,833 (0,492; 1,4 12 ) 0,4974 12,0 5,8 (7,7 NB) (4,5; 7.5) 0,433 (0,2 12; 0.884 ) 0,0 180 RAS (mutáns) populáció Cetul ima b plusz r OL f OX4 (N=94) rolfox4 (N=78) 13,4 17,8 ( 11,1; 17,7) ( 15.9; 24.8) 1.353 (0,954: 1,9 18) 0,0890 5,6 7,8 (4.4; 7.4) (6.7; 9.3) 1.594 (1.079; 2.355) 0.0 183 % 61.1 30,4 36.2 48.' (95% CI) (43.5; 76.9) ( 17,7; 45,8) (26.5; 46,7) (31,2; 60.3) esélyhanyados (95% CI) 3,460 (1,375; 8,707) 0,606 (0.328; 1, 11 9) p-érték 0,0081 0, 1099 CI (conjidence ímerval} konfidencia-intervallum; FOLFOX4 = oxaliplatin + folya maros infúzióban adott 5 FlJIFA; ORR (objective response rate) = objektív válaszarány (teljes- vagy részleges remissziót mutató betegek); OS (overall survival time) = teljes túlélés i idő; PFS (progression-free survival tíme) '" progressz jómenres túlél ési idő; NB = nem becsülhe tő A bizton ságcsságra vonatkozóan az Erbitux-szal összefüggésben nem találtak eltérést a vad típusú RAS és mutáns RAS géneket hordozó populációk k öz ött. Az Erbitux ra vonatkozó fenti ered ményeket olyan a közelmúltban publikált, fiiggetlen klinikai vizsgálatok is alátámasztj ák, amelyek a RAS mutációkat szintén negatív prediktív biomarkerként j elölték meg a e Re -ben sze nv edő betegek anti- EGFR-kezelésekor (Douillard et al, 2013, Pattersen et al, 2013, Schwartzberg et al, 20 13, Seymour et al, 2013, Stintzing et al, 2013). Dokumentum szá ma; 0900babe806c8d94 vt.u Tárgy száma; 0900babe806c8e3a B I ZA L M AS INFO RM ÁCIÓ 416
.MERCK Egészségügyi sza kembere kne k szóló közvetlen tájé koztatás a cet uxima brol (E rb iiul), 2013. decem ber IS. Felhívás mellékhatás-bej elentésre Amennyiben az Erbitux 5 mg/m l o ldatos infúzió alkal mazása során bármilyen nemkívánatos es eményrő l tud omást szerez, kérjük, azo nnal jelentse: Az Országos Gyógyszerészeti Intézetnek (GYEMSZI-OGYI) a "",,w.ogyi.hu honlapon található onl ine bejelent ő-fe l ü leten keresztül, vagy a honlapról letölthetö mell ékhatás-bejelent ő lapon, mel yet visszaküldhet e-mai lben (adr,boxr@ gyemszlhu), levélben (Országos Gyógyszerésze ti Intézet, 1372 Budapest, Pf. 450.), faxo n (11886-9472); vagyelküldheti a Merck Kft. rnellékhatásfigyel ő részlegére (dru g.safety.hungan '0'merckgro up.com), illetve 24 órában bejelentést tehet a +36-20-2 19-35 I 7 telefonszámon. Amennyiben további informáci óra van szüksége, kérjük ford uljon a Merck Kft. Orvosi Oszt ályához (Tel. : 11463 8167; Fax: 11463 8(74). Együ t tmű kö d és ét köszönj ük! JkLl ~ dr. Milák Eszter Orvos igazgató Tel: +36 I 463 8 167 Fax: +36 I 463 8174 e-maii: eszter.milak@merckgroup.com Dokumentumszáma: O9OObabe806c8d94 vl.o Tárgy száma: 0900babc806e8e3a B I Z A LM A S I NFO RMÁCiÓ 516
Egészségügyi szakembereknek szóló közvetlen tájékoztatás a cetu ximab ról {Erblt ux], 2013. decem ber 18., ',MERCK, Sza kirodalm i hivatkozások Douillard J'r", Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab-FO LFOX4 trea tment and RAS mutations in colorectal cancer. N Eogl J Med 2013;369:1023-34. Patterson S. Peeters M. Siena S. et al. Comprehensive analysis of KRAS and NRAS mutations as predictive biomarkers for single agent panitumumab (pmab) response in a randc mized, phase I metastatic colorcctal cancer (mcrc) study (20020408). J Clin Oncol 2013;3 1 (Suppl; Abstract 3617). Schwartzberg L, Rivera F, Karthaus M, et al. Analysis of KRASINRAS mutations in PEAK: A randomized phase study of FOLFOX6 plus panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) as first-line treatment (lx) for wild-type (WT) KRAS (exon 2) mctastatic colorectal cancer (mc RC). J Clio 0 0coI 2013;31 (Suppl ; Abstract 3631). Seymour MT, Brown SR, Middieton G, et al. Panitumumab and irinotecan versus irinotecan alone for patients with KRAS wild-type, fluorouracil-resistant advanced colorectal cancer (PICCOLO): a prospectively stratified randomised trial. Lancet 00coI2013;14:749-59. Stintzing S, Jung A, Rossius J, ct al. Analysis of KRASINRAS and BRAF rnutations in FIRE 3: A randomized phase I study of FüLFIRI plus cetuximab or bevacizurnab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mcrc) patients. ESMO 2013, late breaking abstract. Dokumemum szám a: O9OObabe806e8d94 v1.0 Tárgy száma: O9OObabe806c 8da BI ZA LM A S INF O RMÁCiÓ 616