Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és - heterociklusok, valamint modellvegyületeik körében Doktori (PhD) értekezés tézisei Kiss Attila Témavezető: Prof. Dr. Patonay Tamás Debreceni Egyetem Természettudományi Kar Debrecen, 2005. l
Aki tanul, de nem gondolkodik, elveszett ember. Aki gondolkodik, de nem tanul, nagy veszélyben van. Konfuciusz
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 1. Az értekezés előzményei és célkitűzések Az oxidációs reakciók a preparatív szerves kémia egyik legnagyobb területét jelentik, ezt jelzi a kapcsolódó irodalmak igen nagy száma is. Ez a reakciótípus mind az alapkutatásban, mind az iparban, széles körben alkalmazott és nagyon változatos módszereket vonultat fel. Doktori dolgozatom témája néhány, az általam vizsgálni kívánt területhez szorosan kapcsolódó oxidációs módszer bemutatása és annak alkalmazhatóságának, kiterjeszthetőségek tanulmányozása. apjainkban rohamosan fejlődik az optikailag tiszta vegyületek előállítása és tulajdonságainak vizsgálata, hiszen az egyes sztereoizomerek azonos kémiai szerkezetük mellett igen változatos és eltérő biológiai tulajdonságokat vonultatnak fel. Munkám során olyan oxidációs módszereket kívántam alkalmazni, illetve továbbfejleszteni, amelyek valamilyen szelektivitást felhasználva eredményeznek optikailag tiszta vagy valamelyik enantiomerben feldúsult vegyületeket. A benzokondenzált oxigén és nitrogén tartalmú heterociklusokról és azok biológiai hatásairól számtalan ismeret áll rendelkezésre. Közöttük számos természetben előforduló származék vagy annak biológiai hatás miatt fontos (fél)szintetikus analógja található, ezek néhány jellemző, önkényesen kiragadott képviselőjét mutatja be az 1. ábra. Munkám során feladatom az ötés hattagú benzo(hetera)ciklanonok kettős kötéssel rendelkező származékainak szelektív oxidációja volt. Az epoxidgyűrű felnyitásával különböző szubsztituált származékok nyerhetők, egyes esetekben ezeket a reakciókat is részletesen vizsgáltam. Célom volt olyan diasztereoszelektív és/vagy enantioszelektív epoxidálási módszerek kidolgozása, amelyek segítségével királis, nem-racém epoxidokhoz, illetve azokon keresztül α- helyzetben szubsztituált ketonokhoz lehet jutni. 1. oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében H H CH 3 H 1 H H H szilibin (májvédõ) H 2 1 = 2 =H: sulfuretin 1 =H; 2 =H: maritimetin 1 =H; 2 =CH 3 : leptosidin 1 =H; 2 =H: auresidin (virágok színanyagai) H H 3 C H Calanolid-A, B (HIV-ellenes) =CH 3 : japonin =H: edulin (alkaloidok) H 3 C CH 3 H H =CH 3 : hormathamnion (leukémia ellenes) =H: 6-dezmetoxihormathamnion (citotoxikus) (számos, 3-sztiril származék HV-ellenes) graveolin (alkaloid) H H H H H Ac H H H H H utin (P-vitamin) H H Kapurimycin A3 (tumorellenes antibiotikum) C H steochin, Ipriflavon (csontritkulás gátló) Lemakalim (kálium csatorna aktivátor) 1. ábra 2. Az alkalmazott vizsgálati módszerek A kísérleti munka elvégzése során a modern szerves preparatív kémia mikro-, félmikro- és makro módszereit alkalmaztuk. A reakciók előrehaladásának követésére vékonyréteg-kromatográfiás módszert alkalmaztunk. Az egyes vegyületek nyerstermékből történő, tiszta formában való előállítását kristályosítással, illetve oszlopkromatográfiával valósítottuk meg. Az egyes 2 oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében vegyületek azonosítására és szerkezetének igazolására elemanalízist, olvadáspont-, fajlagos forgatóképesség meghatározást, egy- és többdimenziós M, I valamint tömegspektrometriai módszereket alkalmaztunk. Az enantiomerfelesleget és az abszolút konfigurációkat csatolt LC-CD módszerrel határoztuk meg. 3. Kísérleti munkám új eredményei Munkánk során oxigén- és nitrogén heterociklusos vegyületek körében alkalmazható regio-, diasztereo- és enantioszelektív oxidációs módszereket dolgoztunk ki. Kutatómunkánk során két, nagyobb családba sorolható vegyülettípust vizsgáltunk. Az egyik az α,β-telítetlen-ketonok családja. Ide sorolhatók a kromon (68), az auron (45b) és az E- és Z-63a-f 3-sztiril-kromonok. A másik nagy vegyületcsalád az enolészterek családja, ahol különböző benzo(hetera)ciklusok (81a-d, 90a-h, és 101a,b) enolésztereinek oxidációval szembeni viselkedését vizsgáltuk. A két fő vegyületcsalád (exo- és endociklusos α,β-telítetlen ketonok, 3-sztiril-kromonok és benzo(hetera)ciklanonok enolacetátjai) esetén elvégzett kísérletek legfontosabb eredményei a következők. 3.1. Kromon oxidációja A kromon (68) dimetil-dioxiránnal végzett oxidációja során megállapítottuk, hogy a szubsztrát nehezen lép reakcióba az elektrofil oxidálószerrel, annak nagy feleslege esetén is gyenge a konverzió. Ezt a jelenséget az oxidálandó kettőskötés elektronhiányos jellegével értelmeztük. Kimutattuk, hogy a kromon (68) a kutatócsoportunk által korábban kifejlesztett DMD/Jacobsenkatalizátor enantioszelektív oxidáló rendszerrel gyakorlatilag nem reagál, a szubsztrát kis reaktivitása miatt az enantiomertiszta oxidáló ágens más, nemhatásos reakcióutakon keresztül elbomlik. Ezen megállapításunkat titrimetriás és UV/VIS spektroszkópiás mérésekkel igazoltuk. 3. oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 13a aceton, T rac-69 68 69 2. ábra 13a aceton, T S,S-27 * * 3.2. Auron előállítása, oxidációja és a kapott epoxid gyűrűnyílásának tanulmányozása A auronból (45b) racém körülmények között, dimetil-dioxiránnal (DMD) végzett oxidációval előállítottuk a rac-46b epoxidot. Az epoxidálás a Jacobsenkatalizátor/DMD enantioszelektív változattal nem végezhető el, epoxidálás nem játszódik le és a kiindulási anyag változatlanul visszanyerhető. Ennek oka a 3.1. pontban részletezett módon a katalizátorból képződő Mn(V)oxo komplex nagy reaktivitásában és a szubsztrát kis reakcióképességében keresendő. A Weitz-Scheffer módszert alkalmazva és bázisként kvaterner ammóniumhidroxidot (Triton B) használva szintén előállítható volt a rac-46b epoxid, azonban a reakciót jelentős mennyiségű 3-hidroxi-flavont (70) eredményező mellékreakció kísérte. 45b H H 2 2, Triton-B dioxán, 42-48% H rac-46b + 65 Triton-B: PhCH 2 (CH 3 ) 3 + H - 3. ábra A 70 képződésére mechanizmusjavaslatot tettünk. Kísérleteink azt igazolják, hogy racém auron-epoxidok előállítására a dioxirános oxidáció a jobb hozam és a mellékreakció hiánya, valamint a könnyebb feldolgozhatóság miatt célszerűbb. Kinkona-alkaloidokból nyert, enantiomertiszta fázistranszfer katalizátorok jelenlétében lúgos hidrogénperoxiddal (Wynberg-oxidáció) végzett oxidációs 4 oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében kísérleteinkkel kimutattuk, hogy ilyen módon királis, nem racém 46b epoxid állítható elő és a módszer bizonyos mértékig hangolható. Az eredmények alapján az is egyértelmű, hogy a kalkonok körében jó enantioszelektivitást mutató oxidáló rendszer a merevebb, az α,β-telítetlen keton struktúra α- helyzetében elágazást tartalmazó auron esetében jóval gyengébb hatásfokú, gyengébb e.e.-ket eredményez. A továbbiakban részletesen vizsgáltam az így előállított rac-46b epoxid szolvolízisét (4. ábra). rac-46b H -H reflux 36-88% H α β H 66a-d H A =H, Me, ipr, Ac α*,βs*/α*,β*=44:56-71:29 4. ábra A racém rac-46b epoxid szolvolízis vizsgálata során az irodalomból ismert 72a,b,d α-hidroxi-β-szubsztituált 3-kumaranonokat és egy új α-izopropoxi vegyületet (72c) állítottunk elő. A 45b, rac-46b vegyületek királis kromatográfiás vizsgálatai során meghatároztuk az epoxid abszolút konfigurációját, az enantiomerek elúciós sorrendjét és az egyes enantiomerekhez tartozó jellemző CD átmeneteket. Az enantioszelektív kísérleteknél megadtuk a katalizátor jelenlétében preferáltan képződő epoxid abszolút konfigurációját. A kromatográfiás módszer kidolgozása során kimutattuk az alkohol oldószernek az α,β-enon rendszerre történő konjugált addícióját. Ezt a reverzibilis oldószer addíciót más típusú kromatográfiás körülmények között is tapasztaltuk, de ennek ellenére ismertetése nem tartozott értekezésem tárgykörébe. 5. oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 3.3. 3-Sztiril-kromonok előállítása és oxidációja A második vizsgált vegyület család a 3-sztiril-kromon (E-, Z-63a) és annak szubsztituált származékai (E-, Z-63a-f) voltak. Eljárást dolgoztunk ki az E-63 sztiril vegyületek 3-formil-kromonból (62) és fenilmalonsavból, módosított Knoevenagel-szintézissel, oldószermentes körülmények között, szilikagél hordozón, mikrohullámú aktiválással történő előállítására. Ebben az esetben két, az elektronsűrűség szempontjából különböző két kettős kötést vizsgáltunk. Az irodalomból ismert a DMD regioszelektivitása; több, eltérő elektron-eloszlású kettőskötés esetében az oxidáció az elektronban gazdagabb kettőskötésen játszódik le. Ezt kísérleteink is igazolták, a modell rendszer esetén mindkét oxidáló rendszernek (DMD és hidrogénperoxid/nátriumhidroxid-oldat) közel 100%-os volt a regioszelektivitása. Az elektrofil karakterű DMD-nal kizárólag a sztiril-kettőskötés (5, 6. ábra), míg a Weitz- Scheffer oxidációban reagáló hidroperoxid-anionnal csak a kromongyűrű kettőskötése (7. ábra) epoxidálódott. Az epoxidálás minden esetben gyors volt és jó hozamokkal szolgáltatta az irodalomban eddig nem ismert epoxidokat. E-63 13a aceton, T = H, Me, Cl, Br transz rac-77 Hozam (%) a H 88 b 6-Cl 61 c 7-Cl 74 d 6-Me 55 e 6-Br 65 f 6-Me 71 5. ábra transz rac-77 6 oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Z-63 1 13a aceton, T = H, Me; 1 =H, Cl, 2 cisz rac-77 cisz rac-77 1 Hozam (%) a H H 88 d 6-Me H 74 g 6-Me 4-Cl 61 h H 4-2 65 i H 4-Et 55 E-63 6. ábra H 2 2, H - 1,4-dioxán T = H, Me, Cl, Br E-76 Kitermelés (%) a H 63 b 6-Cl 51 c 7-Cl 61 d 6-Me 27 e 6-Br 58 f 6-Me 34 7. ábra Az enantioszelektív kísérletek során a Wynberg-oxidáció jól működött, a PTC-2 katalizátor esetén elért ígéretes (46%) e.e.-t értünk el a 76a epoxid előállításánál. További optimálással az enantioszelektivitás valószínűleg növelhető. Vizsgálatainkkal kimutattuk, hogy az enantiomerben dúsúlt epoxid lúgos vizes dioxános oldatából racemát formában válik ki, így az epoxid enantiomerfeleslege kristályosítással javítható (8. ábra). A DMD/Jacobsen rendszer alkalmazása során a reakció regioszelektivitása eltűnt, a lehetséges három termék (76, 77, 78) mindegyike megjelent a reakcióelegyben. Így ez az enantioszelektív oxidáló rendszer nem alkalmas királis, nem racém 77 előállítására. E-76 1 7. oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében E-63a H 2 2, H - 1,4-dioxán T PTC-2-6 * * 76a H H 1 Hlg PTC 4 5 6 Me H Me 1 4-Br-Ph 1-naftil 1-naftil Hlg - 2 H 4-2 -Ph Br 3 H 4-Br-Ph Br PTC Kiválás Anyalúg Súlyozott Kitermelés (%) e.e.(%) Kitermelés (%) e.e.(%) e.e.(%) a 2 33 0,6 31 46 23 3 20 0,9 32 25 16 5 23 0 36 0 0 6 31 0,6 42 27 16 4 37 0,9 26 33 14 a (Y 1 X ee 1 + Y 2 X ee 2 )/ (Y 1 + Y 2 ) 8. ábra A rac-77a és E-76a királis kromatográfiás elválasztás során azt tapasztaltuk, hogy abban az esetben, ha az epoxid gyűrű a kromon egységen alakul ki (E- 76a), az állófázison kialakuló diasztereomer-komplex kevésbé stabil, mint a rac-77a enantiomer-pár esetében, az oszlopon való tartózkodási idő utóbbi esetben nagyobb. Az oszlop királis felismerése ugyanezt a tendenciát mutatja, ami magyarázható azzal, hogy a rac-77a enantiomerei sztérikusan kevésbé zsúfoltak a sztereogén centrumok környezetében. 3.4. Enolacetátok előállítása és oxidációs reakcióik Irodalmi módszerek alkalmazásával előállítottuk az indanon (81a) és a tetralon (81b), valamint az oxigéntartalmú analogonok közül a kromanon (81c) és flavanon (81d) enolacetátját, tanulmányoztuk azok oxidációját dimetildioxiránnal. Kimutattuk, hogy a képződő epoxidok egyetlen kivétellel instabilak és az epoxidálás körülményei között spontán a megfelelő α-hidroxi- (67) és α-acetoxi-ketonná (66) alakulnak. Br Cl Cl 8 oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében X 79 Ac 80 H + / 66,67 79,81,82 a b c d X kötés CH 2 H H H Ph 81 X Ac 13a aceton, T S,Svagy,-27 X * * H 67 Ac 82 X * * * X * * Ac 66 70 Ph 9. ábra A reakciókörülmények módosításával a 81b enolacetátból sikerült előállítani és tiszta formában elkülöníteni az 1-acetoxi-1,2-epoxitetralint (82b), melynek tanulmányoztuk kémiai sajátságait. Igazoltuk, hogy az epoxidból a gyűrűnyílás során keletkező 67b alkohol és 66b acetát független reakcióutakban képződik. Kimutattuk, hogy a flavanon (79d) esetén mind a 3-hidroxiflavanon (67d), mind pedig a 3-acetoxiflavanon (66d) teljes transz diasztereoszelektivitással képződik, a gyűrűfelnyílás során a C-3 konfigurációja változatlan marad. Mechanizmusjavaslatot tettünk a jelenség értelmezésére. észletesen megvizsgáltuk a modell enolacetátok DMD/Jacobsenkatalizátorral végzett enantioszelektív oxidációját. Megállapítottuk, hogy gyenge enantioszelektivitású epoxidálás különböző nitrogéntartalmú axiális ligandumok alkalmazásával jelentősen javítható és a módszer segítségével a megfelelő α-oxifunkcionalizált benzo(hetera)ciklanonok 50-60%-os enantiomerfelesleggel állíthatók elő. Meghatároztuk a képződő alkoholok és acetátok abszolút konfigurációját és kimutattuk, hogy,-(-)-jacobsenkatalizátor alkalmazásával mindkét termék S konfigurációjú, míg az enantiomer katalizátor jelenlétében az -alkohol és -acetát nyerhető. Ezen eredmények további bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy az epoxidgyűrű α-hidroxi- és α-acetoxi-ketonhoz vezető felnyílása során a C α - kötés nem hasad fel, ezen a ponton az eredeti konfiguráció megőrződik. 9. oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében Sztérikus közelítési kontroll alapján értelmeztük az enantioszelektív oxidáció során képződő epoxid abszolút konfigurációját és kimutattuk, hogy a Mn(V) oxo komplex támadása on-side módon, a Katsuki-trajektória mentén történik. Kimutattuk, hogy a reaktívabb oxidálószert eredményező DMD/Jacobsen-katalizátor rendszer a flavanon-enolacetát (81d) esetében preferáltan a kétszeresen aktivált C 2 -H kötést támadja és C-H beékelődési reakcióval, majd egy azt követő dehidratációval főtermékként flavont (70) ad a várt acetoxi-epoxid mellett. Emiatt az enantioszeletív α-oxifunkcionalizálás szintetikus értéke a flavanon sorban csekély. 3.5. itrogénen szubsztituált enolacetátok előállítása és oxidációs reakcióik Az oxigén heteroatomot acetilcsoporttal védett nitrogénre cserélve tanulmányoztuk különböző 2-aril/alkil szubsztituenst tartalmazó 90, 101 1- acetil-1,2-dihidrokinolinok, mint enolacetátok DMD-nal végzett oxidációját. Az oxidációs kísérletek során 90 szubsztrátot a 10. ábrán bemutatott úton, a megfelelő 87 2 -aminokalkonból kiindulva a 88 tetrahidrokinolin-4-on acetilezésével állítottuk elő. H 2 87 H 3 P 4 /AcH vagy MW 27-91% H 88 B Ac 2 /aac/ Ac 2 / 10-52% A Ac 90 Ac Ac 2 /aac 15-67% Ac 89 =H, 2-Me, 4-Me, 4-Me, 4-Me 2,4-C, 4-2, 4-Cl 10. ábra Megállapítottuk, hogy a megfelelő epoxidok kiváló hozammal nyerhetők és minden esetben stabilak (11. ábra). E módszerrel meghatároztuk az 10 oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében epoxidok 2,3-cisz relatív konfigurációját. Kimutattuk, hogy az epoxid intermedierekből savas hidrolízissel a megfelelő cisz-3-hidroxi- (92), míg termikus reakcióval cisz-3-acetoxi-1-acetil-2-szubsztituált-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onok (93) nyerhetők kiváló hozammal (12. ábra). Ac H 92 Ac 90 Ac (2 ekv.) aceton <1perc Ac Ac 91 90, 91 a b d f i H Me Cl 2 Br Kitermelés % 75 60 90 98 70 11. ábra Ac Ac H 2 /H + 1nap Ph 2 / 3 óra Ac 91 91, 92, 93 a b d f i H Me Cl 2 Br Kitermelés % (92) 83 93 92 97 93 Kitermelés % (93) 76 78 84 75 67 Ac 93 12. ábra A gyűrűnyílások ebben az esetben is teljes diasztereoszelektivitással mennek végbe. A flavanon sorban tapasztaltakkal ellentétes 2,3-cisz preferencia a 91 epoxid intermedier relatív konfigurációja és a C 3 - kötésnek a hasadásban való részt nem vétele alapján magyarázható. Az epoxid intermedier képződés eltérő diasztereomer preferenciájának valószínű oka az -acetil csoport sztérikus árnyékoló hatása. CSP-HPLC módszert dolgoztunk ki az 1-acetil-2- fenil-3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (92a) és acetátja enantiomereinek elválasztására és meghatároztuk az alkohol egyes csúcsaihoz tartozó komponensek abszolút konfigurációját. 11. oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 0,5 1 1,5 2 DMD ekv. epoxid konv (C) enolacetát e.e. epoxid e.e. S DMD (ekv.) 0,5 1 1,5 2 Epoxid konverzió (%) 13 36 46 57 Enolacetát e.e.% 9 18 26 35 Epoxid e.e.% 50 71 60 57 s * 4,40 2,30 2,38 2,34 * s = ln(1-c)(1-ee)/ln(1-c)(1+ee), ahol c a konverzió, ee a reagálatlan kiindulási anyag enantiomerfeleslege 13. ábra észletesen tanulmányoztuk a 90a enolacetát DMD/Jacobsenkatalizátor/axiális ligandum rendszerrel végzett reakcióit és megállapítottuk az epoxidálás során a korábban tapasztalt teljes vagy közel teljes diasztereoszelektivitással összhangban kinetikus rezolválás történik. Meghatároztuk a rendszerre jellemző sztereoszelektivitási faktor értékeket (s) (13. ábra). Ezzel lehetőséget találtunk az enantiomerben feldúsult enolacetátok és epoxidjaik, illetve az utóbbiak révén enantiomertiszta/enantiomerben dúsult cisz-3-hidroxi- és acetoxi-2-alkil/aril-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onok előállítására. Kimutattuk, hogy jodozobenzol/jacobsen-katalizátor/axiális ligandum alkalmazása esetén hasonló, kinetikus rezolválással végbemenő epoxidálás játszódik le, de ennek szelektivitása kisebb, mint a DMD oxigénforrás esetében. 12 oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 4. Publikációk 4.1. Az értekezés alapjául szolgáló közlemények 1. Kiss-Szikszai, A.; Jekő, J.; Lévai, A.; Patonay, T.: Stereoselective α- xyfunctionalization of Benzo(hetera)cyclanones by Dimethyldioxirane. 3 rd Electronic Conference on Synthetic rganic Chemistry (ECSC-3), 1999. n-line: http://www.unibas.ch/mdpi/ecsoc-3 CD-M: ISB 3-90698-04-9 2. Patonay, T.; Jekő, J.; Kiss-Szikszai, A.; Lévai, A.: Synthesis of acemic and Enantiomerically Enriched α-xifunctionalized Benzocyclanones and Chromanones by Dimethyldioxirane and Dimethyldioxirane/Mn(III) salen System. Monatsh. Chem/Chem. Monthly 2004, 135, 743-756 3. Patonay, T.; Kiss-Szikszai, A.; Cavaleiro, J.A.S.; Silva, A.M.S.: Microwave-assisted Synthesis, and egio- and Stereoselective Epoxidation of 3-Styrylchromones. Eur. J. rg. Chem. közlésre benyújtva 4. Patonay, T.; agy, G.; Kiss-Szikszai, A.: Synthesis and Stereoselective Epoxidation of 2-Substituted 4-Acetoxy-1,2-dihidroquinolines: a ew Entry to the 3-xifunctionalized-2-substituted 1,2,3,4- tetrahidroquinolin-4-ones. J. rg. Chem. összeállítás alatt 4.2. Egyéb közlemények 1. Kiss-Szikszai, A.; Patonay, T.; Jekő, J.: Synthesis of 2-(Substitutedphenyl)-5-(aminomethyl)- and (thiomethyl)-1,3,4-oxadiazoles. xidation of Thiomethyloxadiazole Derivatives by Dimethyldioxirane. AKIVC 2001, 3, 40-50 13. oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 2. Micskei, K.; Gyarmati, J.; Kiss-Szikszai, A.; Hajdu, Cs.: Carbon-carbon Bond Formation in eutral Aqueous Medium: Modification of the ozaki-hiyama eaction. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7711-7713 3. Ferrari, J.; Terreaux, C.; Kurtán, T.; Kiss-Szikszai, A.; Antus, S.; Msonthi, J.D.; Hostettmann, K.: Isolation and n-line LC/CD Analysis of 3,8 -Linked Biflavonoids from Gnidia involucrata. Helv. Chim. Acta 2003, 86, 2768-2778 4. Hallgas, B.; Patonay, T.; Kiss-Szikszai, A.; Dobos, Zs.; Hollósy, F.; Erdős, D.; Őrfi, L.; Kéri, Gy.; Idei, M.: Comparison of Measured and Calculated Lipophilicity of Substituted Aurones and elated Compounds J. Chrom. B 2004, 801, 229-235 6. Micskei, K.; Hajdu, Cs.; Wessjohann, L.A.; Mercs, L.; Kiss-Szikszai, A.; Patonay, T.: Enantioselective eduction of Prochiral Ketones by Chromium(II) Amino Acid Complexes. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1735 6. Kónya, K.; Kiss-Szikszai, A.; Antus, S.: Enantiomeric Separation of acemic 8..4 -eolignans. J. Chrom. Sci. 2004, 42, 478-483 7. Kónya, K.; Kurtán, T.; Kiss-Szikszai, A.; Juhász, L.; Antus, S.: A General Method for the Configurational Assignment of erythro-8..4 - eolignans. AKIVC 2004, 13, 72-78 14 oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 4.3. Egyetemi jegyzetek 1. Dinya, Z.; Suszter, G.; Kiss-Szikszai, A.; Papp, G.; Bak, I.: Környezetszennyező szerves vegyületek analitikája. Kossuth Egyetemi Kiadó, 2002 4.4. Tudományos rendezvényeken bemutatott munkák 1. Patonay, T.; Jekő, J.; Kiss-Szikszai, A.; Lévai, A.: Gyűrűs α-hidroxiketonok sztereoszelektív szintézise. MTA Flavonoidkémiai és DAB Gyógyszerkémiai és Vegyipari Munkabizottság tudományos előadó ülésee, 1998. 11. 02-03, Debrecen 2. Kiss-Szikszai, A.: Gyűrűs α-hidroxi-ketonok enantioszelektív előállítása. XXIV. rszágos Tudományos Diákköri Konferencia, 1999. 04. 07-09, Veszprém 3. Kiss-Szikszai, A.; Patonay, T.; Lévai, A.: Benzo(hetera)ciklanonok enantioszelektív α-hidroxilezése. MTA Heterociklusos Munkabizottság tudományos előadó ülésee, 1999. 05. 27-28, Balatonszemes 4. Patonay, T.; Jekő, J.; Kiss-Szikszai, A.; Lévai, A.: Stereoselective α- Hydroxylation of Benzo(hetera)cyclanones by Dimethyldioxirane. 17 th International Congress of Heterocyclic Chemistry, August 1-6, 1999, Vienna, Austria 15. oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 5. Kiss-Szikszai, A.; Juhász-Tóth, É.; Patonay, T.; Dinya Z.: α-azidoketonok, 3-azido-kromanonok és flavanonok tömegspektroszkópiás vizsgálata. MTA Flavonoidkémiai Munkabizottság tudományos előadó ülése, 2000. 12. 11, Budakalász 6. Kiss-Szikszai, A.; Juhász-Tóth, É.; Dinya, Z.; Patonay, T.: Mass Spectrometric Studies of α-azido Ketones. 19 th Informal Meeting on Mass Spectrometry, April 29 -May 3, 2001, oszvaj, Hungary 7. Kövér, A.; Kiss-Szikszai, A.; Hajdu, Cs.; Micskei, K.: Természetes aminosavak, mint kiralitásforrások alkalmazása szén-szén kötés enantioszelektív kialakítására. MKE XXXVI. Komplexkémiai Kollokvium, 2001. 05. 23-25, Pécs 8. Patonay, T.; Adam, W.; Gyuricza, L.; Kiss-Szikszai, A.; Lévai, A.; agy, G.: Dioxirane xidation of Heterocycles Containing an Endocyclic α,β- Enone Unit. Stereoselective Transformations of Heterocyclic Compounds (CST D12 Symposium), ctober 9, 2001, Würzburg, Germany 9. Kónya, K.; Kiss-Szikszai, A.; Varga, Zs.; Antus, S.: Antioxidáns hatású 8..4 -típusú neolignánok rezolválása. MTA Flavonoidkémiai Munkabizottság tudományos előadó ülése, 2001. 12. 10, Budapest 10. Kiss-Szikszai, A.; Patonay, T.; Lévai, A.: Gyűrűs α,β-telítetlen ketonok epoxidálása és átalakításaik. MTA Heterociklusos Munkabizottság tudományos előadó ülése, 2002. 05. 23-24, Balatonszemes 16 oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 11. Patonay, T.; Adam, W.; Kiss-Szikszai, A.; Lévai, A.: Stereoselective xidations of Benzopyrans, Benzofurans and elated Compounds. Stereoselective Transformations of Heterocyclic Compounds (CST D12 Symposium), 2002. 05. 27, Debrecen 12. Kiss-Szikszai, A.; Patonay, T.; Lévai, A.: Stereoselective Synthesis and ing pening of Cyclic α,β-unsaturated Ketones. 9 th Blue Danube Symosium on Heterocyclic Chemistry, June 16-20, 2002, Tatranská Lomnica, Slovak epublic 13. Kiss-Szikszai, A.: Chemo- and stereoselective eductions by Chromium (II) Complexes: Transformations and Characterisations. XXII Corso Avanzato in Chimica Farmaceutica e Seminario azionale per Dottorandi E. Duranti, July 1 5, 2002, Urbino, Italy 14. Dinya, Z.; Kovács, Zs.; Kiss-Szikszai, A.; Szabó, L.; Antus, S.: A FLAVI 7, gyümölcs eredetű magyar készítmény, analitikai jellemzése. 10. Magyar Gyógynövény Konferencia, 2002. 11. 13-15, Kecskemét 15. Kónya, K.; Antus, S.; Varga, Zs.; Kiss-Szikszai, A.: 8..4 -eolignánok szintézise, HPLC-s tulajdonságaik és antioxidáns hatásuk vizsgálata. 10. Magyar Gyógynövény Konferencia, 2002. 11. 13-15, Kecskemét 16. Kiss-Szikszai, A.; agy, G.; Patonay, T.: Gyűrűs 2-szubsztituált 2,3- dihidro-4-kinolonok α-oxifunkcionálása MTA Heterociklusos Munkabizottság tudományos előadó ülése, 2003. 05. 29-30, Balatonszemes 17. Kurtán, T.; Kiss, L.; Kiss-Szikszai, A.; Antus, S.: Benzene Chromophores in -Heterocycles. 9 th International Conference on Circular Dichroism in Chemistry and Life Sciences, August 31 September 4, 2003, Budapest 17. oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 18. Kónya, K.; Kiss-Szikszai, A.; Kurtán, T.; Antus, S.: Enzyme-Catalyzed Kinetic esolution of Hydroxymethyl-1,4-Benzodioxane Derivatives. 9 th International Conference on Circular Dichroism in Chemistry and Life Sciences, August 31 September 4, 2003, Budapest 19. Patonay, T.; Kiss-Szikszai, A.; agy, G.: Enantioselective α- xyfunctionalization of Benzoheteracyclanones. 10 th Blue Danube Symosium on Heterocyclic Chemistry, September 3-6, 2003, Vienna, Austria 20. Kiss-Szikszai, A.; agy, G.; Patonay, T.: Stereoselective Synthesis of α- xyfunctionalized 2,3-Dihydro-4-Quinolones. 13 th European Symposium on rganic Chemistry, September 10-15, 2003, Cavtat-Dubrovnik, Croatia 21. Kiss-Szikszai, A.; agy, G.; Patonay, T.: 3-Szubsztituált 2-fenil-2,3- dihidro-4-kinolonok sztereoszelektív szintézise MTA Flavonoidkémiai Munkabizottság tudományos előadó ülése, 2003. 12. 03, Budapest 22. Kónya, K.; Kiss-Szikszai, A.; Kurtán, T.; Antus, S.: -heterociklusos vegyületek kinetikus rezolválása MTA Flavonoidkémiai Munkabizottság tudományos előadó ülése, 2003. 12. 03, Budapest 23. Kiss-Szikszai, A.; Silva, A.M.S.; Cavaleiro, J.A.S.; Patonay, T.: 3-Stiril kromonok szintézise, regio- és sztereoszelektív epoxidálása MTA Heterociklusos Munkabizottság tudományos előadó ülése, 2004. 05. 20-21, Balatonszemes 18 oldal
Sztereoszelektív epoxidálási módszerek - és -heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 24. Kiss-Szikszai, A.; agy, G.; Patonay, T.: Stereoselective α- xyfunctionalization of 2,3-Dihydro-4-Quinolinones. 1 st German-Hungarian Workshop, Chemical Diversity of atural Products Synthesis, Characterization and Applications, July 5-6, 2004, Hannover, Germany 25. Kiss-Szikszai, A.; Patonay, T.; Silva, V.L.M.; Pinto, D.C.G.A.; Cavaleiro, J.A.S.; Silva, A.M.S.: Chemo- and Stereoselective Epoxidation of 3-Styrylchromones. XXI st European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, September 12-15, 2004, Sopron, Hungary 26. Patonay, T.; Vasas, A.; Kiss-Szikszai, A.; Juhász-Tóth, É.: Alkenilcsoporttal szubsztituált kromonok szintézise MTA Heterociklusos Munkabizottság tudományos előadó ülése, 2005. 05. 25-27, Balatonszemes 19. oldal