A szelektív szerotonin felvétel gátló antidepresszánsok hatása egyes szerotonin receptor altípusok működésére patkányban Ph.D. értekezés tézisei Graf Márton Szentágothai János Idegtudományok Doktori Iskola, Semmelweis Egyetem Budapest, 2005 2
A szelektív szerotonin felvétel gátló antidepresszánsok hatása egyes szerotonin receptor altípusok működésére patkányban Ph.D. értekezés tézisei Graf Márton Semmelweis Egyetem Szentágothai János Idegtudományok Doktori Iskola Program: Klinikai idegtudományok Programvezető: Prof. Dr. Nagy Zoltán Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet Neurokémiai és Neuropszichofarmakológiai Laboratórium Budapest, 2005. 3 4
Bevezetés A szelektív szerotonin (5-hidroxi-triptamin, 5-HT) felvétel gátló antidepresszánsok (SSRI-k) hatásossága számos pszichiátriai és neurológiai kórképben igazolt. Ezek közé tartozik a depresszió, a disztímia, a pánikzavar, a kényszerbetegség, a szociális fóbia és a bulímia [16]. A szerotonerg neurotranszmisszióról szerzett ismereteink rohamosan bővülnek, a legutóbbi kutatások szerint legalább 14 különböző szerotonin receptor altípus és számos neuronális pálya közvetíti a szerotonin hatásait [12]. Annak ellenére, hogy a szerotonin felvétel gátlása röviddel az SSRI gyógyszerek bevételét követően megtörténik, a klinikai hatás késleltetett, és a kezelés kezdeti szakaszában legfeljebb csak a mellékhatások jelentkeznek [12, 16]. Az egyik vezető elmélet szerint az SSRI-k terápiás hatásában és a mellékhatások iránti tolerancia kialakulásában egyes szerotonin receptorok deszenzitizációja fontos szerepet játszik [12, 16]. patkányokon vizsgáltuk az SSRI-k szorongáskeltő hatását az ún. társas magatartás tesztben. 2. Melyik szerotonin receptor aktivációja váltja ki a sztereotip mosakodás (self-grooming) fokozódását? Az akut SSRI kezelés patkányokban általában sztereotip mosakodást (selfgrooming) indukál. A self-grooming a szorongással is összefüggő magatartás, és számos vizsgálat szerint ennek fokozott jelenléte a kényszerbetegségre jellemző viselkedés megfelelője rágcsálóknál [10, 13]. Az 5-HT 2C/2B receptor agonista m-cpp is intenzív sztereotip mosakodást vált ki patkányokban, és humán vizsgálatokban fokozza a pánikbetegség és a kényszerbetegség tüneteit [1, 8]. A második vizsgálatban (Vizsgálat II.) m-cpp valamint szelektív 5- HT 2C és 5-HT 2B antagonista vegyületek alkalmazásával tanulmányoztuk e receptorok sztereotip mosakodásban betöltött szerepét. Célkitűzések 1. Milyen szerotonin receptorok közvetítik az SSRI-k akut szorongáskeltő hatását? Az SSRI gyógyszerek egyik lehetséges és viszonylag gyakori kezdeti mellékhatása a szorongás. A szelektív szerotonin felvétel gátlók akut alkalmazás mellett állatkísérletekben is a szorongás tüneteit eredményezik [13]. Az SSRI-k okozta szorongás tanulmányozását korábban megnehezítette, hogy nem álltak rendelkezésünkre olyan vegyületek, melyek szelektíven kapcsolódnak egyes szerotonin receptor altípusokhoz. Első vizsgálatunkban (Vizsgálat I.) új, altípus-szelektív 5-HT receptor antagonisták segítségével, 5 3. Milyen hatása van a tartós SSRI kezelésnek az 5-HT 1A receptorok funkciójára? Az SSRI-k terápiás hatásának eléréséhez és a kezdeti mellékhatások megszűnéséhez általában heteknek kell eltelnie. Az SSRI-k késleltetett hatásának magyarázatát számos kutatás vizsgálta. Az egyik vezető elmélet alapján a központi szerotonerg idegsejteken található, a szerotonin felszabadulását gátló preszinaptikus 5-HT 1A autoreceptorok fokozatos deszenzitizációja a teljes hatás kialakulásának előfeltétele [12]. Az elmélet szerint az SSRI-k által kiváltott kezdeti szinaptikus 5-HT koncentráció emelkedés hatására a preszinaptikus 5-HT 1A autoreceptorok érzékenysége fokozatosan lecsökken. Ezáltal megszűnik a szerotonin felszabadulás negatív 6
feedback gátlása, és az agyi 5-HT koncentráció tovább emelkedhet, ezáltal elérve a terápiás hatáshoz szükséges szintet. A harmadik kísérletsorozatban (Vizsgálat III.) azt tanulmányoztuk, hogy milyen hatással van a tartós SSRI kezelés az 5-HT 1A receptorok funkciójára. Ehhez az 5-HT 1A agonista 8-OH-DPAT beadását követő fiziológiai és viselkedéses reakciókat vizsgáltuk patkányokban krónikus SSRI kezelés előtt és után. A kísérletben Sprague-Dawley és Fawn-Hooded patkányokat hasonlítottunk össze, mely utóbbi a depresszió és szorongás egyik ismert kísérletes genetikai állatmodellje [11]. 4. Milyen hatása van a tartós SSRI kezelésnek az 5-HT 2C receptorok működésére? Nagyszámú állatkísérletes és humán vizsgálat utal arra, hogy bizonyos posztszinaptikus receptorok, pl. az 5-HT 2C receptor deszenzitizációja is szerepet játszhat az SSRI-k hosszú távú hatásainak létrejöttében. Mind a paroxetin, mind a fluoxetin tartós alkalmazása szignifikánsan csökkentette az 5-HT 2C/2B receptor agonista m-cpp hatását patkányok lokomotoros aktivitására [5] és a krónikus fluvoxamin kezelésnek is hasonló eredménye volt [17]. A fluoxetin tartós alkalmazása ráadásul jelentősen mérsékelte az m-cpp és más szorongáskeltő vegyületek anxiogén hatását a patkány társas magatartás tesztben [2, 13, 14]. Emberekben a tartós paroxetin terápia csökkentette az m- CPP által kiváltott prolaktin szekréciót és testhőmérséklet-növekedést [9]. A hosszú távú SSRI kezelés fent leírt következményei mind az 5-HT 2C receptorok deszenzitizációjára utalnak [2, 5, 9, 17]. 5. Milyen hatással van az agyi szerotonin koncentráció nagymértékű csökkentése az 5-HT 2C receptor funkcióra? Az affektív zavarok monoamin elmélete szerint a depresszió kialakulásában az agyi 5-HT koncentráció lecsökkenése fontos szerepet játszik [16]. Depressziós betegekben egyes 5-HT receptorok fokozott szenzitivitását is megfigyelték, ami összefüggésbe hozható az alacsonyabb 5-HT koncentrációval [3]. Az ötödik vizsgálatban (Vizsgálat V.) az 5-HT 2C receptorok szenzitivitását vizsgáltuk Sprague-Dawley patkányokban, p-cpaval előidézett agyi szerotoninszint csökkentést követően. Az 5-HT 2C funkciót m-cpp-indukálta erekció és sztereotip mosakodás megfigyelésével mértük. 6. Hogyan befolyásolja a fluoxetin az epilepsziás rohamok előfordulását WAG/Rij patkányokban? A WAG/Rij patkánytörzsön végzett elektrofiziológiai és farmakológiai vizsgálatok alapján ezt a patkánytörzset a szakirodalomban a humán absence epilepszia genetikai állatmodelljének tekintik [15]. Korábbi vizsgálatok bebizonyították, hogy ezekben az állatokban a szerotonin fontos szerepet játszik az epileptikus aktivitás (tüske-hullám mintázat gyakoriság és időtartam) szabályozásában [15]. Egereken végzett kísérletekben az SSRI fluoxetin és legfontosabb metabolitja a norfluoxetin antikonvulzáns hatásúnak bizonyult [4]. Ezen irodalmi adatok alapján célkitűzésünk az volt, hogy a fluoxetin epileptikus tevékenységre kifejtett hatását tanulmányozzuk WAG/Rij patkányokban (Vizsgálat VI.). A negyedik vizsgálatban (Vizsgálat IV.) a krónikus SSRI terápia 5-HT 2C receptor szenzitivitásra kiváltott hatását tanulmányoztuk az m-cpp-re adott (és bizonyítottan 5-HT 2C receptorok által közvetített) viselkedéses válaszok változásának megfigyelésével. 7 8
Módszerek 1. Kísérleti állatok Az összes kísérlet az NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals előírásainak megfelelően történt. A vizsgálati protokollokat az intézetünkben működő Etikai Bizottság jóváhagyta. Az egyéni és társas magatartás vizsgálatokban hím Sprague-Dawley (240-330g) és Fawn-Hooded patkányokat (260-330 g) alkalmaztunk. Laboratóriumunkban tenyésztett felnőtt hím WAG/Rij patkányokat (320-420 g) használtunk az epilepszia vizsgálatokhoz. A standard körülmények között tartott állatok a szabványos tápot és vizet szabadon fogyaszthatták. A helyiségek állandó hőmérséklete (21±1 o C) és 12 órás sötét/fény periodicitása biztosítva volt. 2. Vizsgálat I. Legalább két héttel a vizsgálatok megkezdése előtt az állatokat négyesével elkülönítettük. A kezelésekhez a patkányokat véletlenszerűen választottuk ki. A gyengén megvilágított (5 lux) aréna (60x60x40 cm) az aljára festett vonalak segítségével 10 x 10 cm 2 területekre volt felosztva. A vizsgálatokat megelőzően három alkalommal az állatokat fiziológiás sóoldattal kezeltük és az arénába helyeztük. A patkányok a társas magatartás tesztben egy számukra ismeretlen, idegen állattal kerültek össze, amelynek testsúlya legfeljebb 15 g- mal (<5%) tért el a vizsgált állatétól. A teszthelyzetben szereplő állat-pár azonos módon volt szoktatva és kezelve. A 7,5 perces vizsgálatokat véletlenszerű sorrendben, 9:00 és 13:00 óra között végeztük. Az állatok magatartását videoszalagra rögzítettük. Az így készült felvételeket egy számítógépes program segítségével, a kezeléseket nem ismerő, de a magatartási egységek felismerésében nagy tapasztalattal rendelkező személy értékelte. A következő magatartási egységeket soroltuk a társas magatartási formák közé: a társ szaglása, genitális részének szaglása, békés követése, tisztítása, agresszív tisztítása, üldözése, harapása, ütése, rúgása, meglökése, átbújás alatta, átmászás fölötte, domináns és szubmisszív testtartás és birkózás a társsal. Pontoztuk ezen kívül az ágaskodást, a vonalkeresztezést és a sztereotip mosakodást. 3. Vizsgálat II., IV. és V. Ezekben a kísérletekben az állatokat egyesével egy átlátszó megfigyelő ketrecbe helyeztük, közvetlenül az m-cpp vagy kontroll injekció beadását követően. A sztereotip mosakodást ezután 15 másodpercenként figyeltük és pontoztuk. A megfigyelés időtartama 30 másodpercig tartott, így a maximum elérhető pontszám 120 volt. Az erekciók számát szintén 30 percen keresztül figyeltük és számláltuk. 4. Vizsgálat III. A megfigyelések ideje alatt az állatokat átlátszó henger alakú ketrecekben rögzítettük. A patkányokat előzőleg a kísérleti körülményekhez hozzászoktattuk, így a vizsgálati helyzetben stressznek semmilyen jelét nem mutatták. Ugyanazon kísérlet alatt vizsgáltuk a testhőmérséklet változását (rektális szonda segítségével), és pontoztuk az 5-HT 1A receptor által közvetített viselkedéses válaszokat (lower lip retraction és masseter-eyeball syndrome). 9 10
5. Vizsgálat VI. Krónikusan beültetett, frontálisan és parieto-occipitálisan elhelyezett, epidurális EEG elektródák, valamint a hátsó nyaki izomba beültetett EMG izomelektródák segítségével poligráfiás felvételeket készítettünk az állatokról (EEG, EMG és motoros aktivitás). Az adatokat személyi számítógépen tároltuk, és jelenítettük meg. A tüske hullám mintázat összesített időtartamának és számának meghatározása az irodalomban leírt kritériumoknak megfelelően, egy számítógépes program segítségével, vizuális kiértékelés alapján történt. 6. Statisztikai elemzés A kapott adatokat egy- vagy többszempontos, valamint ismételt mintavételezéses varianciaanalízissel (ANOVA) és Kruskal-Wallis próbával dolgoztuk fel. A post-hoc összehasonlításhoz a Tukey-Kramer tesztet, a Mann- Whitney rank sum tesztet és a Newman-Keuls tesztet használtuk. Eredmények 1. Az SSRI-k akut szorongáskeltő hatását közvetítő szerotonin receptorok szemben a szelektív 5-HT 1A antagonista WAY-100635 nem mérsékelte a fluoxetin hatását. Ezek az eredmények azt a feltevést igazolják, hogy az SSRIk szorongáskeltő hatását az 5-HT 2C receptorok aktivációja közvetíti. 2. A sztereotip mosakodást szabályozó szerotonin receptorok Kísérleteinkben az 5-HT 2C/2B receptor agonista m-cpp dózisfüggően fokozta a sztereotip mosakodást patkányokban. A szelektív 5-HT 2C receptor antagonista SB-242084 előkezelés kivédte az m-cpp hatását. Ezzel szemben a szelektív 5-HT 2B antagonista SB-215505 nem befolyásolta az m-cpp által okozott sztereotip mosakodást. Eredményeink megerősítik azt a korábbi feltételezést, hogy az 5-HT 2C receptor aktivációja fokozott sztereotip mosakodást vált ki. 3. A tartós SSRI kezelés 5-HT 1A receptorok működésére kifejtett hatása Az 5-HT 1A receptor agonista 8-OH-DPAT által kiváltott testhőmérsékletcsökkenés a tartósan fluoxetinnel kezelt állatokban szignifikánsabban kisebb volt, mint a kontroll patkányokban. Ez az adat alátámasztja azt a feltevést, hogy a tartós SSRI kezelés hatására az 5-HT 1A receptorok deszenzitizálódnak. A depresszió és szorongás genetikai állatmodelljében, a Fawn-Hooded patkányokban a deszenzitizáció gyorsabb és kifejezettebb volt, mint a kontroll Sprague-Dawley patkánytörzsben. A fluoxetin dózisfüggően csökkentette a társas magatartás időtartamát és fokozta a sztereotip mosakodást, vagyis növelte a szorongást a kísérleti állatokban. A szelektív 5-HT 2C receptor antagonista SB-242084 alkalmazásával a fluoxetin szorongáskeltő hatása kivédhető volt. Ezzel 11 12
4. A tartós SSRI kezelés 5-HT 2C receptorok működésére kifejtett hatása Összefoglalás A 5-HT 2C receptorok által közvetített válaszok -az m-cpp indukálta sztereotip mosakodás és erekció- szignifikánsan mérséklődtek a krónikus fluoxetin kezelés hatására. Ez az eredmény arra enged következtetni, hogy a tartós SSRI kezelés az 5-HT 2C receptorok deszenzitizációját idézte elő. 5. Az agyi szerotonin koncentráció tartós és nagymértékű csökkenésének hatása az 5-HT 2C receptor funkciójára Az irreverzibilis triptofán-hidroxiláz gátló p-cpa az agy szerotonin koncentrációjának tartós és nagymértékű csökkenését okozza. A p-cpa-val kezelt patkányokban az m-cpp 5-HT 2C receptor által közvetített hatásai -az erekció és a sztereotip mosakodás- fokozódtak. Ez arra utal, hogy a csökkent központi szerotonin szint hatására megnövekedik az 5-HT 2C receptorok érzékenysége. Mivel számos tanulmány szerint a depresszió és bizonyos szorongásos zavarok létrejöttében az alacsony agyi szerotonin koncentráció igen jelentős tényező, ezért feltételezhetjük, hogy a kísérletünkben kimutatott jelenség szerepet játszhat a fenti betegségek és azok tüneteinek kialakulásában. 6. A fluoxetin hatása az epileptikus aktivitásra WAG/Rij patkányokban: a 5-HT 1A és 5-HT 2C receptorok szerepe A fluoxetin összességében az epileptikus aktivitás növekedését okozta a WAG/Rij patkányokban. A szelektív antagonistákkal végzett további kísérletek kimutatták, hogy ez legalább két különböző 5-HT receptoron keresztül megvalósuló, összetett hatás. A szerotonin koncentráció növekedése az 5-HT 2C receptorokon keresztül csökkenti, a 5-HT 1A receptorok aktivációján keresztül fokozza a tüske-hullám kisülések gyakoriságát és időtartamát. 13 Dolgozatomban elsősorban a szelektív szerotonin felvétel gátló antidepresszánsok hatásmechanizmusát vizsgáltam. Fluoxetinnel és szelektív antagonistákkal kezelt patkányok társas magatartásának vizsgálata segítségével kimutattam, hogy az SSRI-k akut szorongáskeltő hatását az 5-HT 2C receptorok közvetítik. Ez az eredmény segít megmagyarázni az SSRI antidepresszánsok egyik leggyakoribb mellékhatását, a szorongást, ami általában a kezelés kezdeti szakaszában jelentkezik [16]. További kísérletekkel sikerült igazolni, hogy az 5-HT 2C receptorok aktivációja fokozza patkányokban a sztereotip mosakodást. Ez az adat az irodalomból már ismert korábbi állatkísérletekkel és humán vizsgálatokkal együtt alátámasztja azt a feltevést, hogy az 5-HT 2C receptornak valószínűleg jelentős szerepe van a kényszerbetegség tüneteinek befolyásolásában és gyógyszeres kezelésében [8]. Sikerült bizonyítani továbbá, hogy a tartós SSRI kezelés az 5-HT 1A és 5- HT 2C receptorok deszenzitizációját idézi elő. Ez az eredmény segít megérteni az SSRI-k késleltetett terápiás hatását és a késői mellékhatások kialakulását [12]. Kísérleti patkányok agyi szerotonin szintézisének blokkolásával tartósan és nagymértékben csökkentettük az 5-HT koncentrációját a központi idegrendszerben. Ennek hatására az 5-HT 2C receptorok által közvetített viselkedéses válaszok felerősödtek, ami arra utal, hogy a receptorok szenzitizálódtak, tehát érzékenységük fokozódott. Depressziós betegekben végzett korábbi vizsgálatok és fenti eredményeink is alátámasztják azt a feltevést, mely szerint a depresszióban megfigyelhető agyi szerotonin szint csökkenés következtében egyes 5-HT receptorok érzékenyebbé válnak [6, 7]. A WAG/Rij patkányokon végzett vizsgálatok jól használható eszközt nyújtanak az absence típusú epilepszia tanulmányozásához [15]. Fluoxetinnel végzett kísérleteink bizonyítékokkal szolgáltak arra, hogy a szerotonin mind az 14
5-HT 1A, mind az 5-HT 2C receptoron keresztül, számottevően, de ellentétes módon befolyásolja az epileptikus aktivitást absence epilepsziában. Kutatásunk jelentőségét alátámasztja, hogy a klinikumban egyre több, 5-HT receptorokra ható gyógyszer kerül alkalmazásra, valamint az a tény, hogy mind az absence rohamok, mind a központi szerotonerg neurotranszmisszió mértéke szoros összefüggést mutat a vigilancia napszaki változásával. Reményeim szerint a dolgozatomban ismertetett vizsgálatok és azok eredményei hozzájárulnak nemcsak az SSRI gyógyszerek hatásmechanizmusának tisztázásához, hanem a szorongásos és hangulatzavarok, valamint az absence epilepszia hátterében húzódó szerotonerg mechanizmusok megértéséhez, így alapot nyújthatnak új terápiás eszközök kifejlesztéséhez. Köszönetnyilvánítás Ezúton szeretném kifejezni köszönetemet mindazoknak, akik támogattak az értekezés megírásában. Elsősorban témavezetőmnek Dr. Bagdy Györgynek, aki hatékony szakmai irányításával és kutatási tapasztalatainak átadásával nélkülözhetetlen segítséget nyújtott munkám elvégzésében. Munkatársaim közül külön köszönet illeti Dr. Kántor Sándort, aki értékes gyakorlati tanácsaival és aktív részvételével járult hozzá kutatásaimhoz. Szeretném megköszönni Dr. Anheuer Egonné Zsuzsának, Dr. Módosné Ányok Editnek és Nagy Rezsőné Nórának pótolhatatlan asszisztensi munkájukat, állandó segítőkészségüket és kedvességüket. Köszönettel tartozom kutatótársaimnak Dr. Jakus Ritának, Balogh Brigittának, Benkő Anitának, Gonda Xéniának, Dr. Juhász Gabriellának, Ádori Csabának és Andó Rómeónak, akik segítségére mindig számíthattam. Végül, de nem utolsó sorban köszönöm családom és párom megértő türelmét, szeretetét és áldozatos támogatását. Irodalomjegyzék 1 Bagdy, G., Kalogeras, K.T. and Szemeredi, K., Effect of 5-HT1C and 5- HT2 receptor stimulation on excessive grooming, penile erection and plasma oxytocin concentrations, Eur J Pharmacol, 229 (1992) 9-14. 2 Bristow, L.J., O'Connor, D., Watts, R., Duxon, M.S. and Hutson, P.H., Evidence for accelerated desensitisation of 5-HT(2C) receptors following combined treatment with fluoxetine and the 5-HT(1A) receptor antagonist, WAY 100,635, in the rat, Neuropharmacology, 39 (2000) 1222-36. 3 Gurevich, I., Englander, M.T., Adlersberg, M., Siegal, N.B. and Schmauss, C., Modulation of serotonin 2C receptor editing by sustained changes in serotonergic neurotransmission, J Neurosci, 22 (2002) 10529-32. 4 Kecskemeti, V., Rusznak, Z., Riba, P., Pal, B., Wagner, R., Harasztosi, C., Nanasi, P.P. and Szucs, G., Norfluoxetine and fluoxetine have similar anticonvulsant and Ca(2+) channel blocking potencies, Brain Res Bull, 67 (2005) 126-32. 5 Kennett, G.A., Lightowler, S., de Biasi, V., Stevens, N.C., Wood, M.D., Tulloch, I.F. and Blackburn, T.P., Effect of chronic administration of selective 5-hydroxytryptamine and noradrenaline uptake inhibitors on a putative index of 5-HT2C/2B receptor function, Neuropharmacology, 33 (1994) 1581-8. 6 Middlemiss, D.N., Price, G.W. and Watson, J.M., Serotonergic targets in depression, Curr Opin Pharmacol, 2 (2002) 18-22. 15 16
7 Mikuni, M., Kagaya, A., Takahashi, K. and Meltzer, H.Y., Serotonin but not norepinephrine-induced calcium mobilization of platelets is enhanced in affective disorders, Psychopharmacology (Berl), 106 (1992) 311-4. 14 To, C.T. and Bagdy, G., Anxiogenic effect of central CCK administration is attenuated by chronic fluoxetine or ipsapirone treatment, Neuropharmacology, 38 (1999) 279-82. 8 Pigott, T.A., Zohar, J., Hill, J.L., Bernstein, S.E., Grover, G.N., Zohar- Kadouch, R.C. and Murphy, D.L., Metergoline blocks the behavioral and neuroendocrine effects of orally administered m-chlorophenylpiperazine in patients with obsessive-compulsive disorder, Biol Psychiatry, 29 (1991) 418-26. 9 Quested, D.J., Sargent, P.A. and Cowen, P.J., SSRI treatment decreases prolactin and hyperthermic responses to mcpp, Psychopharmacology (Berl), 133 (1997) 305-8. 10 Rapoport, J.L., Recent advances in obsessive-compulsive disorder, Neuropsychopharmacology, 5 (1991) 1-10. 11 Rezvani, A.H., Parsian, A. and Overstreet, D.H., The Fawn-Hooded (FH/Wjd) rat: a genetic animal model of comorbid depression and alcoholism, Psychiatr Genet, 12 (2002) 1-16. 12 Stahl, S.M., Mechanism of action of serotonin selective reuptake inhibitors. Serotonin receptors and pathways mediate therapeutic effects and side effects, J Affect Disord, 51 (1998) 215-35. 13 To, C.T., Anheuer, Z.E. and Bagdy, G., Effects of acute and chronic fluoxetine treatment of CRH-induced anxiety, Neuroreport, 10 (1999) 553-5. 15 van Luijtelaar, E.L., Drinkenburg, W.H., van Rijn, C.M. and Coenen, A.M., Rat models of genetic absence epilepsy: what do EEG spike-wave discharges tell us about drug effects?, Methods Find Exp Clin Pharmacol, 24 Suppl D (2002) 65-70. 16 Vaswani, M., Linda, F.K. and Ramesh, S., Role of selective serotonin reuptake inhibitors in psychiatric disorders: a comprehensive review, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 27 (2003) 85-102. 17 Yamauchi, M., Tatebayashi, T., Nagase, K., Kojima, M. and Imanishi, T., Chronic treatment with fluvoxamine desensitizes 5-HT2C receptormediated hypolocomotion in rats, Pharmacol Biochem Behav, 78 (2004) 683-9. Az értekezés alapját képező publikációk 1 Bagdy, G., Graf, M., Anheuer, Z.E., Modos, E.A. and Kantor, S., Anxiety-like effects induced by acute fluoxetine, sertraline or m-cpp treatment are reversed by pretreatment with the 5-HT 2C receptor antagonist SB-242084 but not the 5-HT 1A receptor antagonist WAY- 100635, Int J Neuropsychopharmacol, 4 (2001) 399-408. (Impact factor: 2.779, Idézettség: 39) 17 18
2 Graf, M., Kantor, S., Anheuer, Z.E., Modos, E.A. and Bagdy, G., m-cppinduced self-grooming is mediated by 5-HT 2C receptors, Behav Brain Res, 142 (2003) 175-9. (Impact factor: 2.817, Idézettség: 7) 3 Jakus, R., Graf, M., Juhasz, G., Gerber, K., Levay, G., Halasz, P. and Bagdy, G., 5-HT 2C receptors inhibit and 5-HT 1A receptors activate the generation of spike-wave discharges in a genetic rat model of absence epilepsy, Exp Neurol, 184 (2003) 964-72. (Impact factor: 3.676, Idézettség: 8) spike-wave discharges in a genetic rat model of absence epilepsy, Brain Res, 1008 (2004) 236-44. (Impact factor: 2.389, Idézettség: 1) Az értekezéshez kapcsolódó előadások és poszterek 1 Bagdy, G., Graf, M., To, C.T., Kantor, S. A szerotonin-2c (5-HT2C) receptorok szerepe a szorongásban és a szorongás gyógyszeres kezelésében. CINP Hungarian Regional Congress, Budapest, Neuropsychopharmacol. Hun. 3S3: S18-5A, 5B; 2001. 4 Kantor, S., Graf, M., Anheuer, Z.E. and Bagdy, G., Rapid desensitization of 5-HT 1A receptors in Fawn-Hooded rats after chronic fluoxetine treatment, Eur Neuropsychopharmacol, 11 (2001) 15-24. (Impact factor: 2.437, Idézettség: 14) 5 Graf, M., Benko, A., Adori, C., Ando, R.D. and Bagdy, G., Effects of chronic changes in serotonergic neurotransmission on 5-HT2C receptor function in the rat, (submitted for publication) Egyéb, a témához kapcsolódó közlemények 1 Graf, M., Jakus, R., Kantor, S., Levay, G. and Bagdy, G., Selective 5- HT1A and 5-HT7 antagonists decrease epileptic activity in the WAG/Rij rat model of absence epilepsy, Neurosci Lett, 359 (2004) 45-8. (Impact factor: 2.019, Idézettség: 8) 2 Bagdy, G., Graf, M., To, C.T., and Kantor, S.: The role of 5-HT2C receptors in anxiety and anxiolytic pharmacotherapy. Neuropsychopharmacologia Hungarica III. Suppl. 3. : 74-75, 2001. 3 Bagdy, G., Graf, M., Kantor, S. Fokozódhat-e a szorongás és agresszió az SSRI antidepresszánsok mellékhatásaként? Klinikai adatok és következtetések a legújabb kísérletes hatásmechanizmus-vizsgálatok tükrében. Előadás. Magyar Pszichiátriai Társaság, V. Nemzeti Kongresszus, Budapest, Magyarország. Absztrakt kötet: 12; 2002. 4 Kantor, S., Jakus, R., Juhasz, G., Graf, M., Halasz, P., Bagdy, G. Effects of the 5-HT2 receptor antagonist ritanserin on EEGQ, motor activity, and sleep: changes at the light-dark phase shift. 4th Internetional Congress of Pathophysiology, Budapest, Hungary, June 29-July 5. Acta Physiol. Hun. 89.P:276; 2002. 2 Jakus, R., Graf, M., Ando, R.D., Balogh, B., Gacsalyi, I., Levay, G., Kantor, S. and Bagdy, G., Effect of two noncompetitive AMPA receptor antagonists GYKI 52466 and GYKI 53405 on vigilance, behaviour and 5 Kantor, S., Graf, M., Bagdy, G. A szerotonin szerepe a szorongás és az alvás szabályozásában. Előadás. V. Neuropszichofarmakológiai Kongresszus, Neuropsychopharmacol. Hun. IV.1S:23; 2002 19 20
6 Bagdy, G., Graf, M., Kantor, S. Szerotonin, stressz, szorongás. Előadás. V. Neuropszichofarmakológiai Kongresszus, Neuropsychopharmacol. Hun. IV.1S:29; 2002. 7 Bagdy, G., Graf, M., Kantor, S. A szelektív szorongásoldás kutatásának irányai. Előadás. V. Neuropszichofarmakológiai Kongresszus Neuropsychopharmacol. Hun. IV.1S:43; 2002. 8 Bagdy, G., Graf, M., Kantor, S. Acute anxiety induced by SSRI antidepressants or m-cpp are prevented by 5-HT2C but not 5-HT1A receptor antagonists. Joint meeting of Pharmacological Societies of France, Brazil and Portugal; Rennes, France. Book of Abstracts: p.6. O25; 2002. 9 Graf, M., Kántor S., Gonda X., Bagdy Gy. Szerotonin receptorok és szorongás. Kísérletes eredmények és klinikai adatok összehasonlítása. Előadás. Magyar Pszichiátriai Társaság X. Vándorgyűlése, Sopron, Magyarország. Absztrakt kötet: 65; 2003. 10 Graf, M., Kántor S, Gonda X. Szerotonin 1a és szerotonin 2c receptorok szerepe a szorongásban. Állatkísérletes eredmények és humán vizsgálatok összehasonlítása p 51.Semmelweis Egyetem Doktori Iskola PhD Tudományos napok 2003, Budapest, április 10-11. 12 Balogh, B., Jakus, R., Kantor, S., Graf, M., Benko, A., Bagdy, G.: Effects of 3,4-Methylenedioxymethamphetamine on motor activity, sleep and circadian patterns in drug-naive rats and rats previously exposed to MDMA. EPHAR 2004, Porto, 2004. 07. 14-17 ; Fundamental and Clinical Pharmacology 18, suppl.1. pp. 104, 2004. 13 Jakus, R., Graf, M., Ando, R.D., Balogh, B., Gacsalyi, I., Levay, G., Kantor, S., and Bagdy, G.: Effects of AMPA receptor antagonists GYKI 52466 and GYKI 53405 on spike-wave discharges, vigilance and behaviour in a genetic rat epilepsy model. EPHAR 2004, Porto, 2004. 07. 14-17; Fundamental and Clinical Pharmacology 18, suppl.1. pp. 48, 2004. 14 Jakus, R., Graf, M., Juhasz, G., Balogh, B., Levay, G., Gerber, K., and Bagdy, G.: Activation of 5-HT2C receptors inhibit, and 5-HT1A and 5-HT7 receptors activate the generation of spike-wave discharges in a genetic rat epilepsy model. EPHAR 2004, Porto, 2004. 07. 14-17 ; Fundamental and Clinical Pharmacology 18, suppl.1. pp. 41, 2004. 15 Graf, M., Jakus, R., Kantor, S. and Bagdy, G.: The role of 5-HT2C receptors in psychiatric pharmacotherapy. (Poster) VIII. Magyar Neuropszichofarmakológiai Kongresszus, Tihany, 2005. október 6-8 11 Graf, M., Kántor S, Gonda X, Bagdy G.: Szerotonin receptor altípusok lehetséges szerepe egyes szorongásos zavarokban. IV. Magyar Viselkedésélettani Konferencia 2003 október 30, Budapest. 21 22